本发明属于医药化工领域，具体涉及一种糖尿病用药西他列汀中间体的制备方法。
背景技术：
西他列汀(sitagliptin)是一种重要的糖尿病用药，具有明确显著的临床效果和用药安全性，是目前及未来治疗糖尿病的重磅药物之一，对于这一重要药物的合成，目前主要有以下四条路线。
路线一：
该路线是默克公司最早研发的制备路线，由于该路线中所用到不少昂贵的试剂，反应条件比较苛刻，且中间体分离困难，因此，该路线并不适用于大规模生产。
路线二：
相比较于路线一，该路线的原料成本有了较大幅度的下降，可操作性也获得了较大的提升，但在关键的不对称催化步骤，所用到的配体和贵金属还是对成本产生了较大的影响。并且在本路线第一步反应中，还需使用无水无氧环境及加压氢气气氛，亦使成本增加，并大大降低了规模产业化的可操作性(org.proc.res.dev,20059(5)634-639.)。
路线三：
该路线是默克公司所开发，其明显的缺陷是不对称催化的催化剂以及双键加氢用到氧化铂作催化剂都很昂贵，且中间体的稳定性差，质量稳定差，从而导致操作空间变小。
路线四
该路线是2005年默克公司公开的新路线，特点是采用二茂铁配体的手性铑为催化剂，该催化剂高效且价格不高，但由于配体具有较高的不稳定性，反应必需在无氧无水的体系中进行，这使得在大规模使用时产生了较大的难度。
在西他列汀的制备中，(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基-丁酸(vi)是一种非常重要的中间体。但如前文路线二所示，现有的(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基-丁酸制备方法存在多种缺陷，大大制约了其规模化生产。
技术实现要素：
针对现有技术中已存在的上述问题，本发明公开了一种新的西他列汀中间体vi的制备方法，通过以下技术方案实施：
提供了一种西他列汀中间体vi的制备方法，包括的步骤为：
1)将2,4,5-三氟苯乙醛ii和丙酮溶解于溶剂中，在l-脯氨酸的诱导催化下发生不对称aldol反应，生成手性中间体iii；
2)将手性中间体iii和羟基保护剂以及任选的碱性助剂在非质子性溶剂中反应，保护羟基生成中间体iv；
3)使中间体iv在过氧化物体系中发生baeyer-villiger氧化反应，生成中间体v；
4)脱除羟基保护基同时水解，而后中和从而生成中间体vi。
优选地，步骤1)中所述2,4,5-三氟苯乙醛与丙酮、溶剂、l-脯氨酸的摩尔比1:(4～6):(17～23):(1～1.5)。
优选地，步骤1)中所述溶剂是短链醇类化合物，优选乙醇；所述不对称aldol反应在-40～-50℃的温度下进行，反应时间为6～10h，优选8h。
优选地，步骤3)中所述baeyer-villiger氧化反应在40～60℃的温度，优选50℃的温度下进行；反应时间为2～3小时，优选2小时。
优选地，步骤3)中所述过氧化物体系为过氧化氢水溶液、乙酸体系，其中所述过氧化氢水溶液中h2o2的质量浓度为20～50wt％，优选30wt％；所述2,4,5-三氟苯乙醛、过氧化氢水溶液、乙酸的摩尔比为1:(2.5～5.5):(8～12)。
优选地，步骤2)中所述2,4,5-三氟苯乙醛与羟基保护剂的摩尔比为1:(1～1.3)；所述2,4,5-三氟苯乙醛与任选的碱性助剂的摩尔比为1:(1～1.3)；优选所述碱性助剂为吡啶。
优选地，步骤2)中所述羟基保护基为叔丁基二甲基氯硅烷；优选所述非质子性溶剂为乙酸乙酯、甲苯、氯苯和氯仿，更优选为乙酸乙酯。
优选地，步骤4)中脱除羟基保护基的步骤在酸性条件下于溶剂中进行；优选通过加入酸产生所述酸性条件；优选所述酸为盐酸、乙酸、硫酸、氯磺酸，更优选盐酸，最优选浓盐酸；所述酸的加入量按摩尔计为2,4,5-三氟苯乙醛的1.5-3倍。
优选地，步骤4)中所述溶剂为丙酮，所述丙酮与2,4,5-三氟苯乙醛的摩尔比为2.5-3.5。
本发明所称“任选的”指包含或者不包含的情况，例如“任选的碱性助剂”指包含碱性助剂的技术方案，或者不包含碱性助剂的技术方案。
本发明所称的短链醇类化合物指具有1～7个碳原子的醇类化合物。
本发明所述的浓盐酸是质量分数为36～40％的盐酸水溶液。
本发明所述的羟基保护及脱保护反应可使用本领域的常规技术方法进行，优选羟基保护反应的反应温度为-5～5℃，反应时间1.5-3h。
本发明所述的水解、中和反应可使用本领域的常规技术方法进行，优选地，步骤4)中所述中和步骤通过加入本领域常规使用的碱进行，优选所述碱为氢氧化钠。
本发明的有益效果在于：
1)温和的反应条件
本发明的方法不涉及无水无氧反应条件及加压操作(即各步骤均在常压下操作)，反应条件更为温和，易于实施。
2)高效、低成本的反应方法
传统方法中，从三氟苯乙醛出发制备目标中间体产品往往需要五步以上的反应过程；本发明的方法路线简单，从三氟苯乙醛出发，只需四步反应即可得到目标产品，提高了生产效率，减少原料损失。且本发明关键反应步骤中使用的原料l-脯氨酸为手性诱导试剂，价格低廉，相对于路线2所用催化剂的配体和贵金属，在成本上有极其显著的降低。
3)环境友好
本发明方法中反应步数减少，所用试剂量亦随之减少，降低了由试剂引发污染的可能性，且反应中不涉及气体的使用，减少了三废排放。
4)更高的产品纯度
根据本发明方法制备的西他列汀中间体具有更高的ee值(95％及以上)。
具体实施方式
本发明所用试剂均为市售，规格为化学纯，其中主要原料的来源为：
l-脯氨酸，分析纯，500g，上海司信生物科技有限公司；
2,4,5-三氟苯乙醛，分析纯，150g，杭州尚杰化工有限公司；
过氧化氢水溶液，30wt％，杭州精欣化工有限公司。
本发明实施例所使用的仪器为：
1hnmr波谱仪，varian400mr；
质谱仪，agilent5975e；
显微熔点仪rt3-03c；sgw-2自动旋光仪，上海精密仪器仪表有限公司；
气相色谱(gc)仪：agilent7890a。
实施例1
步骤1.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基-戊酮(化合物iii)的制备：
将298g丙酮、800g乙醇、115gl-脯氨酸加入反应瓶中，搅拌溶解后，缓慢降温至-40～-50℃，滴加174.1g2,4,5-三氟苯乙醛，约两小时滴完，继续反应约8小时，气相色谱gc监测至2,4,5-三氟苯乙醛体系含量小于1％，体系升温至-5℃，加入600ml水和700ml乙酸乙酯，分出有机层，加入硫酸镁干燥，过滤，所得滤液扣除溶剂乙酸乙酯后化合物iii的gc检测纯度为94％，直接用于下一步反应。
步骤2.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁基二甲基硅氧基-丁酮(化合物iv)的制备：
将步骤1所得乙酸乙酯溶液降温至0℃，加入吡啶79.0g，搅拌下滴加叔丁基二甲基氯硅烷151.0g，保持体系温度不超过5℃，继续反应2小时，过滤去除生成的吡啶盐酸盐，不高于35℃减压蒸出溶剂，所剩淡黄色油状化合物iv经gc检测纯度为95％，直接用于下步反应。
步骤3.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-叔丁基二甲基硅氧基-丁酸甲酯(化合物v)的制备：
将步骤2中所得的油状物加入到600ml乙酸中，搅拌下升温至50℃，缓慢滴加30％的过氧化氢水溶液350ml，反应两小时后，不超过50℃减压蒸除乙酸，剩余油状物不纯化直接用于下步反应。
步骤4.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基-丁酸(化合物vi)的制备：
将步骤3所得油状物加入500ml15％的盐酸和200ml丙酮中，55℃左右搅拌24小时，tlc监测至原料点消失，即反应完毕后，加入40％氢氧化钠水溶液调节ph至中性。减压蒸馏溶剂至内温40～45℃，再加400ml水、500ml甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，减压蒸出甲基叔丁基醚，体系加入230ml甲苯，0℃下析晶8小时，过滤、烘干，得类白色结晶113g，以2,4,5-三氟苯乙醛计收率48％，熔点：82-83℃，ee值为95％，[α]d＝6.94°(c＝1.0，chcl3)，1hnmr(400mz,cdcl3):7.1(m1h),6.16(m,1h),4.28(m1h),2.82(d2h),2.60(dd1h),2.55(dd1h)。
实施例2
步骤1.(s)-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基-戊酮(化合物iii)的制备：
将298g丙酮、1000g乙醇、170gl-脯氨酸加入反应瓶中，搅拌溶解后，缓慢降温至-40－-50℃，滴加174.1g2,4,5-三氟苯乙醛，约两小时滴完，继续反应约10小时，gc监测至2,4,5-三氟苯乙醛体系含量小于1％，体系升温至-5℃，加入600ml水和700ml乙酸乙酯，分出有机层，加入硫酸镁干燥，过滤，所得滤液扣除溶剂乙酸乙酯后化合物iii的gc检测纯度95％，直接用于下一步反应。
步骤2～4.
除将起始反应物替换为本实施例步骤1的产物外，其余步骤均按实施例1的步骤2～4进行。
最终得类白色结晶105g，以2,4,5-三氟苯乙醛计收率45％，熔点：82-83℃，ee值为95％，[α]d＝6.94°(c＝1.0，chcl3)，1hnmr(400mz,cdcl3):7.1(m1h),6.16(m,1h),4.28(m1h),2.82(d2h),2.60(dd1h),2.55(dd1h)。
实施例3
将240g丙酮、700g甲醇、140gl-脯氨酸加入反应瓶中，搅拌溶解后，缓慢降温至-45－-50℃，滴加174.1g2,4,5-三氟苯乙醛，约两小时滴完，继续反应约10小时，gc监测至2,4,5-三氟苯乙醛体系含量小于1％，体系升温至-5℃，加入500ml水和700ml乙酸乙酯，分出有机层，加入硫酸镁干燥，过滤，所得滤液扣除溶剂乙酸乙酯后化合物iii的gc检测纯度94％，直接用于下一步反应。
步骤2～4.
除将起始反应物替换为本实施例步骤1的产物外，其余步骤均按实施例1的步骤2～4进行。
最终得类白色结晶110g，以2,4,5-三氟苯乙醛计收率47％，熔点：82-83℃，ee值为95％，[α]d＝6.93°(c＝1.0，chcl3)，1hnmr(400mz,cdcl3):7.1(m1h),6.16(m,1h),4.28(m1h),2.82(d2h),2.60(dd1h),2.55(dd1h)。