本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氨基聚乙二醇羟基的制备方法。
背景技术：
聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。聚乙二醇(polyethyleneglycol,peg)近年来已广泛用于修饰生物大分子及小分子药物的结构。peg修饰生物大分子或小分子药物后，能显著改善其水溶性和稳定性，减少肾脏滤过效应，从而延长药物在生物体内的循环时间。
单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物制剂领域，聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性，免疫原性以及药代动力学性质产生显著的影响。
单分散聚乙二醇是有精确，非连续分子量的聚乙二醇(即分子量为固定值，而不是一个范围)，是有确切的分子构型的纯化合物,可以采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(即maldi-tof-ms)的方法精密测定相关衍生产品的分子量。高纯度单分散长链聚乙二醇的制备工艺更加具有挑战性。这类产品的价格会随着链长增长而急剧增加。故而开发系列简便的聚乙二醇药用材料的合成工艺，并将其实现产业化，可以降低国内从事相关的医药和材料研发与生产的企业和研究机构的研发与生产成本，对于国内生物医药、材料研发等领域的发展具有积极的促进作用。
聚乙二醇含两个活性端基，用于化学修饰时容易引起不期望的交联，因而如何高效合成单分散的小分子peg仍是当下一个难以攻克的难题。目前市面上的合成路线中普遍存在以下几个难点：
1)原料用量大，合成步骤多，产率低；
2)生产成本高，难以实现放大及产业化；
3)后处理困难，产品纯化难。
cubberley；iverson等人公开了一种氨基-peg-羟基的制备方法(journaloftheamericanchemicalsociety，2001，vol.123，p.7560–7563)，该方法以四甘醇为原料，经过对甲基苯基磺酰化，叠氮化，还原等步骤得到产品，该方法提纯困难，产率较低，并且用到了危险的化学品叠氮化钠，不利于生产，其反应路线如下：
zhang，hesheng；huo，aihong；li，zhenzhong等人公开了一种氨基-peg4-羟基的制备方法(patent:us2015/166595a1，2015)，该方法以四甘醇为原料，经过三甲基氯甲烷单边保护后，运用盖布瑞尔法来氨基化，最后用盐酸脱保护得到产品，该方法步骤繁琐，产率较低，且不易纯化。反应路线如下：
技术实现要素：
本发明提供了一种氨基聚乙二醇羟基的制备方法，该制备方法优化了小分子peg的合成路线，减少了合成步骤，使得产品的提纯变得更为简单，降低了成本，提高了小分子peg的收率和纯度。
一种氨基聚乙二醇羟基的制备方法，包括以下步骤：1)将单分散的小分子peg和碱溶于第一有机溶剂中，然后滴加rcl的溶液，反应得到中间体a:
进一步地，所述步骤1)中的第一有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环中的一种。
进一步地，所述步骤1)中的第一有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述步骤1)中的碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种。
进一步地，所述步骤1)中的碱为三乙胺。
进一步地，所述步骤1)中peg、rcl和碱的摩尔比为1:0.7-1.3:1.3-1.5。
进一步地，所述步骤1)中由于磺酰化反应放热，为保持适当的反应温度，滴加rcl的溶液时采用反应体系在冰水浴下滴加。
进一步地，所述步骤1)中是于温度为0℃-20℃，反应的时间为10-12h的条件下进行的。
进一步地，所述步骤2)中的第二有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇中的一种。
进一步地，所述步骤2)中由a制得b的过程是在温度为20℃-50℃，反应的时间为12-24h的条件下进行反应的。
该制备方法的路线如下：
其中n为1-24的整数。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现为：
1、制备过程中，纯化简单，大大降低了纯化难度，提升了效率；
2、制备过程中，绿色环保，不涉及剧毒试剂，对环境无污染；
3、设备要求低，操作简单，步骤短，降低了成本，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
实施例1
(1)将100g三甘醇，101g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取102g对甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，室温反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到约170g粗品，然后经过柱层析分离纯化得到110g中间体a，oh-peg-otos，产率：90％；
(2)将步骤(1)得到的110g中间体a加入到200ml二氯甲烷中，再加入100g氢氧化铵，10g四丁基溴化铵，升温到50℃，搅拌24h。反应结束，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph＝11，然后旋干溶剂，并用二氯甲烷溶解，抽滤后，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗产品。粗产品经过减压蒸馏纯化，最终得到48g纯产品，产率：96％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.698(t，j＝4.0hz，2h)；3.640～3.570(m，6h)；3.524(t，j＝4.8hz，2h)；2.855(t，j＝4.8hz，2h)；2.834(s，2h)。
实施例2
(1)将100g三甘醇，35g氢氧化钠溶液加入到500ml四氢呋喃中，搅拌，称取102g甲基磺酰氯溶于150ml四氢呋喃，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，室温反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到约140g粗品，然后经过柱层析分离纯化得到80g中间体a，oh-peg-otos，产率：90％；
(2)将步骤(1)得到的110g中间体a加入到200ml四氢呋喃中，再加入100g氢氧化铵，10g四丁基溴化铵，升温到20℃，搅拌18h。反应结束，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph＝11，然后旋干溶剂，并用四氢呋喃溶解，抽滤后，无水硫酸钠干燥四氢呋喃相，旋干后得到粗产品。粗产品经过减压蒸馏纯化，最终得到40g纯产品，产率：97％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.698(t，j＝4.0hz，2h)；3.640～3.570(m，6h)；3.524(t，j＝4.8hz，2h)；2.855(t，j＝4.8hz，2h)；2.834(s，2h)。
实施例3
(1)将100g三甘醇，68g吡啶加入到500ml二氧六环中，搅拌，称取102g对硝基苯磺酰氯溶于150ml二氧六环，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，室温反应12h。tlc显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到约170g粗品，然后经过柱层析分离纯化得到77g中间体a，oh-peg-otos，产率：92％；
(2)将步骤(1)得到的110g中间体a加入到200ml二氯甲烷中，再加入100g氢氧化铵，10g四丁基溴化铵，升温到35℃，搅拌20h。反应结束，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph＝11，然后旋干溶剂，并用二氯甲烷溶解，抽滤后，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗产品。粗产品经过减压蒸馏纯化，最终得到38g纯产品，产率：94％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.698(t，j＝4.0hz，2h)；3.640～3.570(m，6h)；3.524(t，j＝4.8hz，2h)；2.855(t，j＝4.8hz，2h)；2.834(s，2h)。
实施例4
(1)将50g六甘醇，26g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取27g对甲苯磺酰氯溶于100ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，室温反应12h。tlc显示反应结束，加200ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到约75g粗产物，然后经过柱层析分离纯化得到45g中间体a，产率：93％；(2)将步骤(1)得到的45g中间体a加入到200ml甲醇中，再加入50g氢氧化铵，5g四丁基溴化铵，升温到50℃，搅拌12h。反应结束，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph＝11，然后旋干溶剂，并用甲醇溶解，抽滤后，无水硫酸钠干燥甲醇相，旋干后得到粗产品。粗产品经过减压蒸馏纯化，最终得到30g纯产品，产率：98％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.670～3.553(m，20h)；3.491(t，j＝5.2hz，2h)；2.811(t，j＝4.8hz，2h)；2.214(s，2h)。
实施例5
(1)将20g十二甘醇，5.7g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，搅拌，称取7.3g对甲苯磺酰氯溶于30ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，室温反应12h。tlc显示反应结束，加100ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到约25g粗产物，然后经过柱层析分离纯化得到20g中间体a，产率：94％；(2)将步骤(1)得到的20g中间体a加入到200ml二氯甲烷中，再加入50g氢氧化铵，3g四丁基溴化铵，升温到50℃，搅拌12h。反应结束，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph＝11，然后旋干溶剂，并用二氯甲烷溶解，抽滤后，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗产品。粗产品经过重结晶，最终得到17g纯产品，产率：95％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.668～3.559(m，44h)；3.490(t，j＝5.2hz，2h)；2.821(t，j＝4.8hz，2h)；2.056(s，2h)。
实施例6
(1)将10g二十甘醇，1.7g三乙胺加入到100ml二氯甲烷中，搅拌，称取2.1g对甲苯磺酰氯溶于30ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，室温反应12h。tlc显示反应结束，加100ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到约12g粗产物，然后经过柱层析分离纯化得到10g中间体a，产率：90％；(2)将步骤(1)得到的10g磺酰化的产物加入到100ml二氯甲烷中，再加入20g氢氧化铵，2g四丁基溴化铵，升温到50℃，搅拌12h。反应结束，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调ph＝11，然后旋干溶剂，并用二氯甲烷溶解，抽滤后，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗产品。粗产品经过重结晶，最终得到8.5g纯产品，产率：98％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.670～3.553(m，86h)；3.491(t，j＝5.2hz，2h)；2.811(t，j＝4.8hz，2h)；2.102(s，2h)。