一种多奈哌齐的纯化方法与流程

本发明涉及一种多奈哌齐（donepezil）的纯化方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术：

盐酸多奈哌齐是第二代特异可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（ache）抑制剂，本品通过可逆性的抑制ache活性，使突触间隙乙酰胆碱（ach）的分解减慢，从而提高受体部位ach的含量，改善阿尔茨海默病（ad）患者的认知功能。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点，适用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。多奈哌齐是盐酸多奈哌齐最重要的中间体，多奈哌齐与盐酸成盐反应即可生成盐酸多奈哌齐。

多奈哌齐化学名称2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮。其化学结构如下式ii所示：

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目前，多奈哌齐的合成路线有多种，工业生产中常采用的主要有以下两条路线：

路线一：

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路线一是由原研公司日本卫材在专利us4895841a中公开。通过5,6-二甲氧基-1-茚酮和1-苄基-4-哌啶甲醛经aldol缩合、催化加氢得到多奈哌齐。

路线二：

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路线二是由天津药物研究院在专利cn1524851a中公开。将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基）亚甲基-1-茚酮进行氢化，再与氯化苄发生反应得到多奈哌齐。

我们研究过程中发现，以上工艺所得终产品中都会存在一个0.5%-1%的杂质，经研究确定此杂质为式i所述美国药典中的季铵盐杂质（i），在美国药典中该杂质限度要求为小于0.15%。

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我们发现，路线一中用到的1-苄基-4-哌啶甲醛中有对应的二苄基化杂质，该杂质参与后续缩合、加氢反应后产生季铵盐杂质；路线二在最后一步反应过程中，生成的产物多奈哌齐进一步与氯化苄反应生成季铵盐杂质。而且放大效应明显，批量越大，该杂质含量越高。后续成盐步骤通常用有机溶剂（醇类、乙酸乙酯、二氯甲烷等）将多奈哌齐溶解，加入盐酸或盐酸与有机溶剂的混合物成盐，降温或浓缩或加入醚类溶剂析晶。后续精制方法通常为醇类溶剂重结晶或使用良性溶剂（醇类、二氯甲烷等）溶解，加入不良溶剂（醚类、正己烷等）析晶。但由于季铵盐杂质（i）与盐酸多奈哌齐结构相似，后续成盐及精制或多次精制都无法有效去除。只能在多奈哌齐成盐前控制该杂质在相关限度以下。否则难以满足药典要求，导致终产品不合格。

另外，其他路线只要存在哌啶环与卤化苄的缩合反应，都均有产生季铵盐杂质的风险，因此，急需找到一种操作简单，条件温和，能够有效去除季铵盐杂质的纯化方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐含有如式i所示的多奈哌齐季铵盐杂质：

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根据常识，盐类物质可以容易的被水溶解，式i化合物作为一种季铵盐在水中也应该具有一定的溶解性，于是申请人尝试用水洗涤来去除式ii中的杂质式i，但结果是令人沮丧的，无论是增加水的用量，或是增加洗涤次数，或是提高洗涤的温度，或是延长洗涤的时间，检测发现杂质式i丝毫没有被除掉，反而少量的多奈哌齐可以被水洗涤带走。申请人推测式i虽然是季铵盐，但整体的结构的疏水性是很强的，甚至强于多奈哌齐，所以不会被水洗涤去除。后期的某一次意外实验中，检测发现洗涤水相中只有杂质式i化合物，并没有多奈哌齐。经过多方面的研究确认，申请人意外的发现，通过调整多奈哌齐溶液的ph达到9.3以上，可以将杂质式i有效去除，多奈哌齐反而不会被洗涤带走。如果ph低于9.0，几乎没有去除效果。

通过碱水洗涤分离有机相，然后减压浓缩出部分有机相，再加入脂肪族烃类有机溶剂析晶，过滤，不但能有效的去除季铵盐杂质，还能得到高纯度的多奈哌齐，直接成盐即可得到高纯度盐酸多奈哌齐，不需要再加额外的精制。

本发明的具体方案如下：

一种式ii所示多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，包括以下步骤：

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第一步向多奈哌齐或其药学上可接受的盐中加入疏水性有机溶剂和水，得到混合液；

所述的疏水性有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，或它们的混合物。

混合液中，水与疏水性有机溶剂的用量没有特别的限制，只要能够溶解多奈哌齐或其药学上可接受的盐即可，优选的，水与疏水性有机溶剂的总量相对于多奈哌齐或其药学上可接受的盐为14~30ml/g。

混合液中，水与疏水性有机溶剂的体积比没有特别的限制，只要所述混合液能够形成水相和有机相的两相体系即可，优选的，水与疏水性有机溶剂的体积比为0.5~1:1。

第二步将第一步所得混合液用碱调节水相ph至不小于9.3；

本步骤所述的碱可为有机碱或无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、三乙胺等。所述碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠可以是固体形式，也可以是合适浓度的溶液。

本步骤所述的ph值优选为9.8~13.5。

第三步分离第二步所得有机相和水相，保留有机相；

第四步将第三步所得有机相减压浓缩至原来的二分之一，加入脂肪族烃类有机溶剂，冷却到0-10℃并维持，搅拌析晶1小时，过滤，干燥，可得到高纯度的多奈哌齐。

优选的，本步骤所述的脂肪族烃类有机溶剂选自正己烷，正庚烷，环己烷或它们的混合物。

优选的，本步骤所述的脂肪族烃类有机溶剂用量相对于多奈哌齐或其药学上可接受的盐为5~10ml/g。

优选的，本步骤所述搅拌析晶温度为4-7℃。

本发明提供了一种高纯度多奈哌齐的制备方法，有效去除了式i所示的多奈哌齐季铵盐杂质。由于式i所述多奈哌齐季铵盐杂质与盐酸多奈哌齐结构相似，很难通过重结晶的方法有效去除该杂质，本发明技术方案通过调整多奈哌齐溶液的ph达到9.3以上，然后分离有机相，再减压浓缩出部分有机相，加入脂肪族烃类有机溶剂析晶，过滤得到产品，操作简单易行，收率高，非常适合工业化生产。可使多奈哌齐中季铵盐杂质含量可达到0.1%以下，多奈哌齐纯度达到99.8%以上，直接成盐即可得到高纯度盐酸多奈哌齐，不需要再加额外的精制。

附图说明

附图1对比例1多奈哌齐产品的高效液相色谱图；

附图2对比例1盐酸多奈哌齐精品的高效液相色谱图；

附图3对比例2盐酸多奈哌齐精品的高效液相色谱图；

附图4对比例3盐酸多奈哌齐精品的高效液相色谱图；

附图5实施例5产品的高效液相色谱图。

具体实施例

下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

对比例1

申请人参照专利cn1524851a放大制备了盐酸了多奈哌齐：

向50l玻璃反应釜中加入5,6-二甲氧基-2-（4-哌啶甲基）-茚满-1-酮醋酸盐1000g，氯化苄467g，无水乙醇20l，碳酸钠1194g，搅拌加热到79℃，反应4h，减压浓缩得到固体，加入水24l，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯24l萃取，浓缩得到978.8g固体为多奈哌齐。其中，杂质i的含量为0.71%，纯度98.64%其高效液相图谱见附图1，全分析结果见表1。

表1

取多奈哌齐180g，加入500ml乙酸乙酯，加入360ml盐酸乙酸乙酯成盐，浓缩干得到盐酸多奈哌齐粗品200.5g。加入3000ml乙醇，6g活性炭，加热回流，过滤，搅拌析晶，得到盐酸多奈哌齐精品141.7g。其中，杂质i的含量为0.45%，纯度99.14%，其高效液相图谱见附图2，全分析结果见表2。

表2

对比例1试验表明，多奈哌齐中杂质i含量较大，经过精制并没有得到有效去除，产品纯度不是很高。

对比例2

申请人参照专利us4895841a制备了盐酸了多奈哌齐：

取对比例1制备的多奈哌齐100g，加入500ml二氯甲烷，加入360ml盐酸乙酸乙酯成盐，浓缩干得到盐酸多奈哌齐粗品111.5g。加入1000ml甲醇，加热溶清，再加入2000ml异丙醚，室温搅拌析晶过滤，得到盐酸多奈哌齐精品89.2g。其中，杂质i的含量为0.50%，纯度99.37%，其高效液相图谱见附图3，全分析结果见表3.

表3

对比例2试验表明，变换精制方法杂质i也并没有得到有效去除。

对比例3

申请人参照专利cn1524851a进一步放大批量制备了盐酸多奈哌齐并进行了2次精制：

向200l搪瓷反应釜中加入5,6-二甲氧基-2-（4-哌啶甲基）-茚满-1-酮醋酸盐4.0kg，氯化苄1.8kg，无水乙醇80l，碳酸钠4.8kg，搅拌加热到79℃，反应4h，减压浓缩得到固体，加入水100l，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯100l萃取，浓缩剩余少量乙酸乙酯，加入10l盐酸乙酸乙酯成盐，浓缩干得到盐酸多奈哌齐粗品。加入60l乙醇，100g活性炭，加热回流，过滤，搅拌析晶，离心得到固体。再加入60l乙醇，加热回流，搅拌析晶，离心得到2.2kg盐酸多奈哌齐精品。其中，杂质i的含量为1.34%，纯度98.48%其高效液相图谱见附图4，全分析结果见表4。

表4

对比例3试验表明，随着批量的放大，产品中杂质i的含量也随之增大，经过2次精制的产品，杂质i的含量高达1.34%，严重影响产品质量，也限制了工业化生产。

实施例1

向500ml四口瓶中加入20g对比例1制备的多奈哌齐，加入180ml乙酸乙酯搅拌溶清，加入120ml水，搅拌下缓慢加入碳酸钾固体调节ph至11.4，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入100ml正己烷，冷却到10℃搅拌1小时，过滤，干燥，得19.3g多奈哌齐白色固体，收率96.5%，hplc纯度99.93%，季铵盐杂质0.03%。

实施例2

向500ml四口瓶中加入15g对比例1制备的多奈哌齐，加入180ml乙酸乙酯搅拌溶清，加入120ml水，搅拌下缓慢加入氢氧化钠固体调节ph至13.5，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入150ml正己烷，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，干燥，得14.3g纯化的多奈哌齐白色固体，收率95.3%，hplc纯度99.98%，季铵盐杂质0.02%。

实施例3

向500ml四口瓶中加入10g对比例1制备的多奈哌齐，加入180ml乙酸乙酯搅拌溶清，加入90ml水，搅拌下加入氨水调节ph至12.6，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入100ml环己烷，冷却到10℃搅拌1小时，过滤，干燥，得9.5g纯化的多奈哌齐白色固体，收率95.0%，hplc纯度99.94%，季铵盐杂质0.02%。

实施例4

向500ml四口瓶中加入20g对比例1制备的多奈哌齐，加入180ml二氯甲烷搅拌溶清，加入120ml水，搅拌下缓慢加入碳酸钾固体调节ph至9.3，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入150ml正庚烷，冷却到0℃搅拌1小时，过滤，干燥，得19.3g纯化的多奈哌齐白色固体，收率96.5%，hplc纯度99.91%，季铵盐杂质0.04%。

实施例5

向5000ml四口瓶中加入200g对比例1制备的多奈哌齐，加入1800ml乙酸乙酯和1000ml水，搅拌下缓慢加入碳酸钾固体调节ph至12.2，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入1500ml正己烷，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，干燥，得192.4g纯化的多奈哌齐白色固体，收率96.2%，hplc纯度99.95%，季铵盐杂质0.01%。其高效液相色谱图谱见附图5，全分析结果见表5。

表5

实施例6

向500ml四口瓶中加入20g对比例1制备的盐酸多奈哌齐，加入180ml乙酸乙酯和180ml水，搅拌下缓慢加入氢氧化钠固体调节ph至11.7，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入100ml正庚烷，冷却到7℃搅拌1小时，过滤，干燥，得19.5g纯化的多奈哌齐白色固体，收率97.5%，hplc纯度99.96%，季铵盐杂质0.01%。

实施例7

向500ml四口瓶中加入10g对比例2制备的盐酸多奈哌齐，加入180ml甲苯和120ml水，搅拌下缓慢加入碳酸钾固体调节ph至10.6，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入100ml环己烷，冷却到4℃搅拌1小时，过滤，干燥，得9.4g纯化的多奈哌齐白色固体，收率94.0%，hplc纯度99.94%，季铵盐杂质0.02%。

实施例8

向5000ml四口瓶中加入150g对比例3制备的盐酸多奈哌齐，加入1800ml乙酸乙酯和900ml水，搅拌下加入三乙胺调节ph至13.1，搅拌30分钟，分层，分离有机相和水相，有机相减压浓缩至二分之一，加入750ml正己烷，冷却到5℃搅拌1小时，过滤，干燥，得143.4g纯化的多奈哌齐白色固体，收率95.6%，hplc纯度99.99%，季铵盐杂质0.02%。