专利名称:用作Hsp90抑制剂的嘌呤衍生物的制作方法
用作Hsp90抑制剂的嘌呤衍生物
相关案件的陈述
本申请涉及美国专利申请12/307，063 (2008年12月30日申请)和美国专利申请11/814，506(2007年7月23日申请)，本文以引证的方式结合其全部内容用于所有目的。
本发明的背景
本申请涉及能够抑制热休克蛋白90(Hsp90)的化合物。
在哺乳动物细胞中，蛋白的Hsp90家族具有四种已经辨别的成员Hsp90 α和β、Grp94和Trap-1。Hsp90 α和β存在于与许多其它蛋白相联系的细胞液和核中。在各种形式中，Hsp90是最丰富的细胞伴侣蛋白，并且已经在实验系统中显示其是变性或“未折叠”蛋白的ATP-依赖性再折叠所需要的蛋白。因此提出了其作为细胞保护的一部分起到抵御应力的作用。当细胞接触热或其它环境应力时，通过能够催化未折叠蛋白的再折叠或降解的途径来防止未折叠蛋白的聚集。这种过程取决于未折叠蛋白以顺序方式与许多伴侣蛋白(Hsp 60、90和70和p23)的结合,形成“再折叠体(refoldosome) ”,最终伴侣蛋白从再折叠蛋白中以ATP依赖性方式释放。
Hsp90也可以在保持突变蛋白的稳定性与功能方面起一定作用。似乎突变P53和v-src的表达对其的需要程度更大得多(与它们的野生型对应部分相比)。已经说明，这会以Hsp90介导的、导致蛋白未折叠的抑制突变表型的结果形式出现。
Hsp90也是一些关键蛋白的结构成熟所必需的，这些关键蛋白涉及细胞对胞外因素的生长反应。这些包括留体受体以及某些横跨膜激酶(即，Raf丝氨酸激酶、v-src和Her2)。还没有完全了解Hsp90影响这些蛋白的机理，但似乎与其在蛋白再折叠中的作用相似。在孕酮受体的情况下，已经表明，Hsp90与该受体的结合与从其中释放以循环方式出现，这与其它伴侣蛋白和亲免素的释放一致，并且是留体与受体的高亲合性结合所需要的。由此，Hsp90可以起到信号途径的生理调节剂的作用，甚至在没有应力的情况下。
已经证明，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，并且与致癌性转化有关。它在保持转化中是否起到必需的作用还是未知的，但它在这方面可能具有至少三种功能。癌细胞生长在缺氧、低pH值和低营养浓度的环境中。它们也快速地适应于或被选择，从而变成对辐射和细胞毒素化学治疗剂有抗力。由此，Hsp90在应力状态下保持蛋白稳定性的一般作用可能是细胞在此条件下保持活力所必需的。其次，癌细胞为突变的致癌蛋白提供栖息地。这些中的一些达到转化表型所必需的功能突变。保持这些蛋白的折叠的、功能上激活态构型可能需要Hsp90。第三，许多肿瘤的生长和存活需要留体受体(Raf及其它Hsp90靶向)介导的信号途径的活化，由此可能还需要功能性的Hsp90。已经公认Hsp90可作为治疗剂的可行性靶向。Hsp90家族成员在它们的N端域具有独特的袋，其在细菌至哺乳动物的所有Hsp90s之中是特异性的和保守的，但在其它分子伴侣中不存在。还不了解这种袋的内源性配体，但它低亲合性地结合ATP和ADP，并且具有弱的ATP酶活性。已经显示，安莎类抗生素格尔德霉素(GM)和杀草霉素(HA)可以与这种保守的袋结合，并且已经对Hsp90家族的所有成员显示了这种结合亲合性。国际专利公开W098/51702公开了使用安莎类抗生素与靶向部分结合从而提供安莎类的靶向递送、导致靶细胞中的蛋白降解和靶细胞死亡。国际专利公开W000/61578涉及具有两个部分的双官能分子，其与伴侣蛋白Hsp90相互作用，尤其包括安莎类抗生素的同型和杂二聚体。这些双官能分子起到促进HER-家族酪氨酸激酶的降解和/或抑制作用，并且有效用于治疗超表达Her-激酶的癌症。
与Hsp90的结合袋区域(与ATP相同)结合的示范性小分子治疗剂和安莎类抗生素公开在下列中PCT 公开号 W002/36075，W02006/084030, W009/042646 和 W009/065035，和美国专利公开号 2005/0113339，2005/0004026，2005/0049263，2005/0256183，2005/0119292,2005/0113340,2005/0107343,2008/0096903,2008/0234297,2008/0234314和2008/0253965，本文以弓I证的方式将所有这些结合到本文中。
这些化合物中的许多化合物基于Chiosis等人在PCT公开号W002/36075中公开的骨架类型，只是取代基有变化。在某些情况下，可以用下列两个通式之一来描述组成
权利要求
1.下式的化合物
2.权利要求
I的化合物，其中X2不是卤素。
3.权利要求
2的化合物，其中X2是炔基。
4.权利要求
3的化合物，其中该化合物选自8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6_氨基-8-(6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；1-(3-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H_嘌呤_9_基)丙基)卩比咯烧_1_基)乙酮；8_((6_乙块基-2，3- 二氢-IH-却-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基-8- (6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I-(4- (3- (6-氨基-8- (6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8- (6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-乙酰基-3- (3- (6-氨基-8- (6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)咪唑烷-2-酮；8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6_乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3- (2- (6-氨基-8- ((6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；.6-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；4- (6-氨基-8- ((6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚_5_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁烷-I-磺酰胺；8- ((6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚_5_基)甲基)-2-氟-9- (3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((6-乙炔基-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9!1-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((6-乙炔基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
5.权利要求
2的化合物，其中X2是杂芳基。
6.权利要求
5的化合物，其中该化合物选自8-((6-(呋喃-2-基)-2，3-二 氢-IH-却-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H_嘌呤-6-胺；9_(3_(异丙基氨基)丙基)-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；.1-(3- (2- (6-氨基-8- (6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；3-(2-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-IH-茚-5-基硫基)-6_氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；N-(2-((2-(6-氨基-8-((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；.3- (2- (6-氨基-8- (6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羟基丙酰胺；9_ (3-(异丙基氨基)丙基)-8- ((6- (5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5_甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-(4-甲基噻唑-2-基)-2，3-二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5_甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1_(6_氨基-8- ((6- (5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚_5_基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)_3_ (异丙基氨基)丙-2-醇；1-(2-(4-(6_氨基-8-(6-(5-甲基呋喃_2_基)_2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；1-(3-(2-(6_氨基-8- (6- (5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤_9_基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；6_ (6-氨基-8- (6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(6_氨基-8-(6-(4-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；2-氟-9-(3-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3- (2- (6-氨基-2-氟-8- ((6- (4-甲基噻唑 _2_ 基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2_氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)_9H_嘌呤-6-胺；8-((6-(1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)_9_(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-2-氟-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷_3_酮；5-(6-氨基-2-氟-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶_3_基)乙基)-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
7.权利要求
I的化合物，其中X2是碘。
8.权利要求
7的化合物，其中该化合物选自1-(6-氨基-8-(6-碘代-2，3-二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1_(3-(6_氨基-8- (6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；I-(3- (3- (6-氨基-8- (6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-I-基)乙酮；8_ ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9- (2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚_5_基)硫基)-9- (3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚_5_基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9- (2-氨基乙基)-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚_5_基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基-8- (6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戌烷-I-磺酰胺；5-(6_氨基-8-(6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；1-(3-(6_氨基-8-(6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-醇；6-(6_氨基-8-(6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8_ ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3- (2- (6-氨基-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚 _5_ 基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；2_氟-8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2_氟-8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)_9H_嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；I-(3- (3- (6-氨基-2-氟-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚 _5_ 基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基_2_氟-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戌烷-I-磺酰胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘代-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；2-氟-8-((6-碘代-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2_氟-8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3- (2- (6-氨基-2-氟-8- ((6-碘代-2，3- 二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；和9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘代-2，3-二氢-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
9.下式的化合物
10.权利要求
9的化合物，其中X2是炔基。
11.权利要求
10的化合物，其中该化合物选自8-(6-乙炔基苯并[d][I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H_嘌呤-6-胺；8_(6_乙炔基苯并[d] [I, 3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3- (2- (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3-(2_(6_氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧杂环戍烯-5-基硫基)-9H_嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羟基丙酰胺；8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_(2_氨基乙基)-8_ (6-乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧杂环戍烯-5-基硫基)-9H_嘌呤-6-胺；9_(3_(叔丁基氨基)丙基)_8_(6_乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧杂环戍烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)卩比咯烧-3-酮；3_ (2- (6-氨基-8- ((6-乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；6_ (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；I- (2- ((2- (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)甲基)卩比咯烧_1_基)乙酮；5_ (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧杂环戍烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；8_ (6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ (6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(4-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；5_ (6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2_氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；3_(2-(6-氨基-2-氯-8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-8- ((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1_ (3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2_氟-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；8-((6_乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9- (3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)甲基)-2_氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((6_乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷_3_酮；8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(2-((2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)甲基)吡咯烷-I-基)乙酮；和8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
12.权利要求
9的化合物，其中X2是杂芳基。
13.权利要求
12的化合物，其中X2是呋喃。
14.权利要求
13的化合物，其中该化合物选自8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)硫基)-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；5-(6-((6-氨基-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-8-基)硫基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)呋喃-2-甲醛；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-( (6-(5-(氨甲基)呋喃_2_基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)硫基)-9- (3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(￠-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基)硫基)-9- (2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((6- (5-(氨甲基)呋喃_2_基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)硫基)-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；、1-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][1，3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(6-氨基-8-((6-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；N-(2-((2-(6-氨基-8-U6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃_2_基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羟基 丙酰胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯 _5_基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；2_ (3- (6-氨基-8- (6- (5-甲 基呋喃_2_基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氮丙啶-I-甲醛；5_ (6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；4_ (2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；I-(4-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-2-氯-8-((6-(5-甲基呋喃_2_基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-8-((6-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；2-氟-8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9!1-嘌呤-6-胺；5-(6-((6-氨基-2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)呋喃-2-甲醛；2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-8- ((6- (5-甲基呋喃_2_基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6_氨基-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6_ (6-氨基-2-氟-8- ((6- (5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8- ((6- (5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-(￠-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
15.权利要求
12的化合物，其中X2是噁唑。
16.权利要求
15的化合物，其中该化合物选自8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9!1-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；9_ (3-(异丙基氨基)丙基)-8- ((6-(噁唑-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I17.权利要求
12的化合物，其中X2是吡唑。
18.权利要求
17的化合物，其中该化合物选自8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1.3]二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基)硫基)-9-(2-(新 戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((6-(1Η-卩比唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)硫基)-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(846-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；4- (2- (8- ((6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；Ν-(2-((2-(8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；N- (2- ((2- (8- ((6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3-((2-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)-N-羟基丙酰胺；8- ((6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-9-(3-氨基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6_(1Η-卩比唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5-基)硫基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；5_ (8- (6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯_5_基硫基)-6_氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-8- ((6- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1，3] 二氧杂环戊烯_5_基)甲基)_6_氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；4-(2-(8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d][1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)_9_(2_氨基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；5_ (8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6-(8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯_5_基)甲基)-6_氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺jP8-((6-(lH-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
19.下式的化合物
20.权利要求
19的化合物，其中X2是卤素。
21.权利要求
20的化合物，其中X2是碘。
22.权利要求
21的化合物，其中该化合物选自8-((7-碘代-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基(dioxin-6-yl))硫基)_9_ (3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘代-2，3-二氢苯并[b][l，4]二卩惡英-6-基(dioxin-6-yl))硫基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-碘代-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(1Η-咪唑-I-基)丙基)_8_((7_碘代-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二 B,惡英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-((7-碘代-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_(2_氨基乙基)-8-((7-碘代-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-碘代-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二B,惡英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(6_氨基-8-((7-碘代-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；5-(6_氨基-8-(7-碘代-2，3- 二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-8- (7-碘代-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6_ (6-氨基-8- (7-碘代-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(4-(6-氨基-8-(7-碘代-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；和8-(7-碘代-2，3- 二氢苯并[b][I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9-(3-(异丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺。
23.权利要求
19的化合物，其中X2是杂芳基。
24.权利要求
23的化合物，其中X2是吡唑。
25.权利要求
24的化合物，其中该化合物选自8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英 _6_ 基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(4- (2- (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氢苯并[b][I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-(7-(1!1-吡唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(I-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- ((2- (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺;8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)硫基)-9- (3-氨基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氢苯并[b][1.4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_(3_(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)_6_ 氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；5- (8- (7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)戊烷_1_磺酰胺；6-(8- (7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二 氢苯并[b] [ I，4] 二卩惡英-6-基)甲基)-2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英 _6_ 基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I- (3- (2- (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英 _6_ 基)甲基)_6_ 氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二 B,惡英-6-基)甲基)-9- (3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5_ (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6-(8-((7-(1!1-吡唑-3-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-6_氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；和8-((7-(1Η-吡唑-3-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-氨基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
26.权利要求
23的化合物，其中X2是呋喃。
27.权利要求
26的化合物，其中该化合物选自8-((7-(呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5_甲基呋喃-2-基)_2，3-二氢苯并[b][1.4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)-2，3_ 二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)_9!1-嘌呤-6-胺；8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [I, 4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；1-(3-(2-(6_氨基-8-(7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)_2，3-二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；5_(6_氨基-8- (7- (5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I- (3- (6-氨基-8- (7- (5-甲基呋喃-2-基)-2，3- 二氢苯并[b][1.4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；I-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)_3_ (异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3_氨基丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二 噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3_ ((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)-N-羟基丙酰胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英_6_基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b][1.4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(3-(2-(6-氨基-8-((7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)_2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；2-氟-8-((7-(呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)-2，3_ 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；2-氯-8-((7-(5-甲基呋喃_2_基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-2-氟-8- ((7- (5-甲基呋喃_2_基)-2，3- 二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；和6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺。
28.权利要求
23的化合物，其中X2是噁唑。
29.权利要求
28的化合物，其中该化合物选自1-(3-(6-氨基-8-(7-(噁唑-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤_9_基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((7-(5_甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5_(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英_6_基硫基)_9H_嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；N-(3-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)甲磺酰胺；I-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英_6_基硫基)_9H_嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；I-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8- ((7-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8- ((7-(噁唑-2-基)-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-(呋喃-2-基)-2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二 嚼英_6_基)硫基)-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)_9H_嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)_9H_嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-2-氟-8- ((7- (5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；5_ (6-氨基-2-氟-8- ((7- (5-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤_9_基)丙基)吡咯烷-3-酮；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氢苯并[b][1.4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；和9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
30.权利要求
19的化合物，其中X2是炔基。
31.权利要求
30的化合物，其中该化合物选自8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b][1.4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(3-(6_氨基-8-(7-乙炔基-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-I-甲醛；8-((7_乙炔基-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)_9_(2_(新戍基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (2-氨基乙基)-8- ((7-乙炔基_2，3- 二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-(7-乙炔基_2，3-二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8_(7_乙炔基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-乙炔基 _2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H_嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-8-(7_乙炔基-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；5_(6_氨基-8-(7-乙炔基_2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烧-I-磺酰胺；1-(6_氨基-8-((7-乙炔基-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二B,惡英_6_基)硫 基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(异丙基氨基)丙-2-醇；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8- (7-乙块基-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二卩惡英-6-基硫基)-9H_嘌呤-6-胺；8_(7_乙块基-2，3- 二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶_3_基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；9_(2_氨基乙基)-8-(7-乙炔基-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二Il惡英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-乙炔基-2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9- (2-(异丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-乙炔基_2，3- 二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶_3_基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基 _2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英 _6_ 基)甲基)-2_氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；I-(3-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6_ (6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1_ (6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5-(6-氨基-8-((7-乙炔基_2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戍烧-I-磺酰胺；8_((7_乙炔基-2，3-二氢苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9- (3-(异丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-乙炔基_2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二卩惡英-6-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基_2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((7_乙炔基_2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-3-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺。
32.下式的化合物
33.下式的化合物
34.下式的化合物
35.下式的化合物
36.下式的化合物
37.下式的化合物
38.下式的化合物
39.下式的化合物
40.下式的化合物
41.下式的化合物
42.权利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、32-38、40 和 41的任一项的化合物，其中Zp Z2和Z3全都是氮。
43.权利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、32-38、40 和 41的任一项的化合物，其中Z2或Z3是碳。
44.权利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、30-38、40 和 41的任一项的化合物，其中Z1和Z3是氮，Z2是碳。
45.权利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、32-38、40 和 41的任一项的化合物，其中Z3是碳。
46.按照任何前述权利要求
的化合物在配制用于抑制hsp90的药物组合物中的用途。
47.按照任何前述权利要求
的化合物在配制用于治疗癌症或神经变性疾病的药物组合物中的用途。
48.治疗神经变性疾病的癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的按照任何前述权利要求
的化合物。
49.如本文任一表中所示的化合物。
专利摘要
本申请提供了取代的嘌呤衍生物和相关的化学式表明的化合物。这些化合物用作Hsp90的抑制剂，由此用于治疗相关疾病。(式)Z1-Z3、Xa-Xc、X2、X4、Y和R如说明书所定义。
文档编号A61K31/538GKCN102639534SQ201080055473
公开日2012年8月15日 申请日期2010年10月7日
发明者G.焦西斯, T.泰尔唐, 孙伟林 申请人:斯隆-凯特林癌症研究院导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan