吡唑衍生物及其制法和药用组合物的制作方法

专利名称:吡唑衍生物及其制法和药用组合物的制作方法
本发明涉及新的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及具有消炎、止痛和抗血栓形成活性的新的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐；涉及它们的制造方法；涉及含有所述的吡唑衍生物的药用组合物以及使用这种药用组合物治疗和/或预防人类或动物的各种炎症、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病、各种免疫性疾病和血栓形成的方法，更具体地说，本发明涉及用来治疗和/或预防以下病症的方法关节和肌肉发炎和疼痛(例如，类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎等)，皮肤炎症(例如晒斑、湿疹等)，眼部炎症(例如结膜炎等)，发炎的肺部病症(例如，气喘病、支气管炎、鸽癖病、农民肺等)，与发炎有关的胃肠道症状(例如。口疮性溃疡、Chrohn氏病、萎缩性胃炎、变异型胃炎(gastritis varialoforme)、自发性溃疡性结肠炎，腹腔疾病，局限性回肠炎，过敏性肠道综合症等)，龈炎、手术或受伤后的发炎、疼痛和肿大，与炎症有关的发烧、疼痛及其它病症，特别是脂氧合酶和环氧合酶在其中起作用的病症，全身性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎，结节性动脉周炎，风湿热，肖格伦综合症，贝切特氏病，甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合症，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼色素层炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，肉样瘤病，何杰金氏病等。另外，本发明的目标化合物预期可以作为心血管病和脑血管病以及高血糖和高血脂引起的疾病的治疗和/或预防药物。
本发明的目的之一是提供具有消炎、止痛和抗血栓形成活性的新的适用的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述吡唑衍生物及其盐的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种药用组合物，其中含有上述的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐作为活性组分。
本发明的又一目的是提供一种使用上述吡唑衍生物及其药学上可接受的盐的治疗方法，用于治疗和/或预防上述的发炎症状、各类疼痛及其它疾病。
一些具有消炎和止痛活性的吡唑衍生物是已知的，例如在加拿大专利1130808和欧洲专利272704、293220和418845中曾有介绍。
本发明的目标化合物吡唑衍生物及其药学上可接受的盐是能用以下通式[I]表示的新化合物，
其中R1是芳基，它被选自低级烷硫基、环(低级)烷基、羟基、羟基(低级)烷基、氰基、低级亚烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基和可用酰基或低级烷氧基取代的低级烷氧基中的取代基取代；R2是卤素、卤代(低级)烷基、氰基或酰基；和R3是用硝基、羟基、作级烷氢基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级磺酰基取代的芳基；条件是，当R3是用硝基、羟基或低级烷氧基取代的芳基时，R1是用低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基。
目标化合物[I]或其盐可以通过以下方法制备方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
方法6
方法7
方法8
方法9
方法10
方法11
方法12
方法13
方法14
方法15
方法16
其中R1、R2和R3各自定义如上，R2a是卤代(低级)烷基、氰基或酰基，R3a是用低级烷硫基取代的芳基，R3b是用低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基，R2b是卤素，R1a是用羧基取代的芳基，R1b是用氨基甲酰基或含N的杂环羰基取代的芳基，氨基甲酰基可以用选自低级烷基、芳基、环(低级)烷基和羟基的取代基取代，R2c是氨基甲酰基或含N的杂环羰基，该氨基甲酰基可以用选自低级烷基、芳基、低级环烷基和羟基的取代基取代，R1c是用氨基甲酰基取代的芳基，R1d是用氰基取代的芳基，R1e是用乙酰基取代的芳基，R4是低级烷基，R1f是用酯化的羧基取代的芳基，
R1g是用羧基或酯化的羧基取代的芳基，R1h是用羟甲基取代的芳基，R1i是用羟基取代的芳基，R1j是用低级烷氧基取代的芳基，该低级烷氧基可任选地用酰基或低级烷氧基取代，R1k是用酰氧基取代的芳基，R1l是用低级烷氧基取代的芳基，该低级烷氧基被酯化的羧基取代，R1m是用低级烷氧基取代的芳基，该低级烷氧基被羧基取代，R2d是酯化的羧基，R1n是用低级烷硫基取代的芳基，和R1o是用低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基。
在本说明书的以上和随后的叙述中，包括在本发明范围内的各种定义的合适实例详细解释如下“低级”一词，除非另外说明，是指有1到6个碳原子的基团。
在“低级烷硫基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基亚磺酰基”、“羟基(低级)烷基”和“卤代(低级)烷基”这些名词中的合适的“低级烷基”和低级烷基部分，可以是直链或支链的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中以甲基为佳。
合适的“低级环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其中以环己基为佳。
合适的“低级烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，其中以甲氧基、乙氧基或异丙氧基为佳。
“芳氧基”一词中的合适的“芳基”和芳基部分可以是苯基、萘基等，其中以苯基为佳。
合适的“卤素”可以是氟、氯、溴和碘，其中以溴为佳。
合适的“卤代(低级)烷基”可以是氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基等，其中以二氟甲基或三氟甲基为佳。
合适的“低级亚烷二氧基”可以是直链或支链的基团，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基、二甲基亚甲基二氧基、亚丙基二氧基等。
“酰氧基”一词中的合适的“酰基”或酰基部分可以是羧基，酯化的羧基，任选地用选自低级烷基、低级环烷基、芳基和羟基的基团取代的氨基甲酰基，低级烷酰基，芳酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，含氮的杂环羰基等。
酯化的羧基可以是取代或未取代的低级烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、2-碘代乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等)，取代或未取代的芳氧羰基(例如，苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基等)，取代或未取代的芳(低级)烷氧羰基(例如苄氧羰基、苯乙氧基羰基、二苯基甲氧羰基、4-硝基苄基氧羰基等)及类似基团。
低级烷酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。
芳酰基可以是苯甲酰基、萘甲酰基、用低级烷基取代的苯甲酰基(例如甲基苯甲酰、二甲基苯甲酰等)及类似基团。
含氮的杂环羰基可以是饱和的含N-、或含N-和S-、或含N-和O-的5元或六元杂环羰基，例如吡咯烷基羰基、咪唑烷基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、N-(低级)烷基哌嗪基羰基(例如N-甲基哌嗪基羰基、N-乙基哌嗪基羰基等)、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基等。
合适的“低级烷硫基”可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基等，其中以甲硫基为佳。
合适的“低级烷基磺酰基”可以是甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等，其中以甲磺酰基为佳。
合适的“低级烷基亚磺酰基”可以是甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基等，其中以甲亚磺酰基为佳。
优选的化合物[I]是下述化合物，其中R1是用氰基、低级烷酰基或低级烷氧基取代的芳基(最好是苯基)R1是卤素或卤代(低级)烷基和R3是用低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基(最好是苯基)。
更优选的化合物[I]是其中R1是用甲氧基或氰基取代的芳基(最好是苯基)，R2是溴、二氟甲基或三氟甲基和R3是用甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的芳基(最好是苯基)；或者是，R1是用甲氧基取代的芳基(最好是苯基)，R2是溴或二氟甲基和R3是用甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的芳基(最好是苯基)。
最优选的化合物[I]是其中R1是4-甲氧基苯基，R2是溴或二氟甲基；或者，R1是4-氰基苯基，R2是三氟甲基和R3是4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亚磺酰基)苯基或4-(甲基磺酰基)苯基。
目标化合物[I]的合适的药学上可接受的盐是常见的无毒盐，它们包括金属盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)等。
下面详细解释制造目标化合物[I]的方法方法1化合物[Ia]或它的盐可以通过化合物[II]或它的盐与化合物[III]或其盐反应来制备。
化合物[Ia]和[II]的合适的盐可以与对化合物[I]所列举的那些盐相同。
化合物[III]的合适的盐可以与对化合物[I]列举的那些盐和酸加成盐相同，酸加成盐的实例有无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、有机酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)或类似物质。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如醇(如甲醇、乙醇等)，二噁烷，四氢呋喃，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺，它们的混合物或是对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。
反应温度并不严格，通常反应在加热下进行。方法2化合物[Ic]或其盐可以通过化合物[Ib]或其盐与一种氧化剂反应制得。
合适的化合物[Ib]和[Ic]的盐可以与对化合物[I]所列举的盐相同。
合适的氧化剂可以是过氧化氢、过氧化枯烯、过氧化叔丁烷、琼斯试剂，过酸(例如，过乙酸、过苯甲酸、间-氯代过苯甲酸等)、铬酸、高锰酸钾、过碘酸碱金属盐(例如过碘酸钠等)等。
此反应经常在对反应无不利影响的溶剂中进行，例如乙酸、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯防、水、醇(如甲醇、乙醇等)、它们的混合物或类似物质。
反应温度不严格，通常是在冷却到温热下进行反应。
在此反应中，如果起始化合物采用R1是低级烷硫基取代的芳基的化合物[Ib]，则根据反应条件，可以得到其中的R1是用低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基的化合物[Ic]。这种情形属于本反应的范围之内。方法3化合物[Id]或其盐可以通过以下方法制备。
即，1)先使化合物(IV)或其盐与亚硝酸盐化合物反应，2)然后使生成的产物与卤化亚铜反应。
合适的化合物[Id]的盐可以与对化合物[I]列举的盐相同。
合适的化合物[IV]的盐可以与在方法1中对化合物[III]所列举的盐相同。
合适的亚硝酸盐化合物可以是碱金属亚硝酸盐(例如亚硝酸钠、亚硝酸钾等)、亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸叔丁酯等)及类似物质。
合适的卤化亚铜可以是氯化亚铜、溴化亚铜等。
在第一步中，反应最好是在酸(例如硫酸等)存在下进行。
反应通常是在溶剂中进行，例如水、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或是它们的混合物。
反应温度并不严格，反应可以在从冷却到温热下进行。
在第二步中，反应最好是在碱金属卤化物(例如溴化钠等)和无机酸(例如氢溴酸等)存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如水、四氢呋喃、二噁烷或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。
反应温度并不严格，反应可以在温热到加热的条件下进行。方法4化合物[If]或其盐可以通过化合物[Ie]或其羧基的活性衍生物或其盐与胺或甲酰胺及碱金属醇盐反应制得。
化合物[If]和[Ie]及其在羧基上的活性衍生物的合适的盐，可以和对化合物[I]所列举的盐相同。
合适的“胺”可以是氨、低级烷基胺、芳胺、低级环烷基胺、低级烷基羟基胺、含氮的杂环化合物等。
低级烷基胺可以是一或二(低级)烷基胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、戊胺、己胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二异丙胺、二戊按、二己胺等。
芳胺可以是苯胺、萘胺等。低级环烷基胺可以是环丙胺、环丁胺、环戊胺、环己胺等。
低级烷基羟胺可以是甲胲、乙胲、丙胲、丁胲、异丙胲等。
含N的杂环化合物可以是饱和的含N-、或含N-和S-、或含N-和O-的5或6元杂环化合物，例如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、N-(低级)烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪等)、吗啉、硫代吗啉等。
合适的“碱金属醇盐”可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
化合物[Ie]在羧基上的合适的活性衍生物可以包括酯、酰基卤、酸酐等。活性衍生物的合适实例可以是酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)；对称的酸酐；与1，1′-羰基二咪唑或诸如脂肪酸(如乙酸、新戊酸等)、取代的磷酸(如二烷基磷酸、二苯基磷酸等)等一种酸形成的混合酸酐酯，例如低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、己酯等)、取代或未取代的芳基(低级)烷基酯(如苄酯、二苯甲基酯、对氯代苄酯等)、取代或未取代的芳基酯(如苯酯、甲苯酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、萘酯等)，或是与N，N-二甲基羟胺、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑形成的一种酯，或类似物质。
反应通常在一种常规溶剂中进行，例如水丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对反应无不良影响的任何其它有机溶剂。在这些溶剂之中，亲水性溶剂可以以与水混合的形式使用。
当化合物[Ie]是以游离酸的形式用于反应中时，反应最好是在一种常规的缩合剂存在下进行，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺、亚硫酰二氯、草酰氯、低级烷氧基甲酰卤(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)、1-(对氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑等。反应最好也是在一种常规碱的存在下进行，例如三乙胺、吡啶、氢氧化钠等。
反应温度并不严格，反应可以在从冷却到加热下进行。方法5化合物[Ih]或其盐可以通过化合物[Ig]或其羧基上的活性衍生物或其盐与一种胺或甲酰胺及碱金属醇盐反应来制得。
化合物[Ih]和[Ig]的合适的盐及其在羧基上的活性衍生物可以与对化合物[I]列举的相同。
此反应可以按照与方法4基本相同的方式进行，因此，此反应的反应模式和反应条件(如，溶剂，反应温度等)可参考方法4中的说明。方法6化合物[Ij]或其盐可以通过化合物[Ii]或其盐与一种脱水剂反应制得。
合适的化合物[Ii]和[Ij]的盐可以与对化合物[I]所列举的盐相同。
合适的脱水剂可以是磷化合物(例如，五氧化二磷、五氯化磷、磷酰氯等)、亚硫酰二氯、酸酐(例如乙酸酐等)、光气、芳基磺酰氯(例如苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等)、甲磺酰氯、氨基磺酸、氨基磺酸铵、N，N′-二环己基碳化二亚胺、低级烷氧基甲酰卤(例如，氯甲酸乙酯等)及类似物质。
反应经常在常规溶剂中进行，例如乙腈、二氯甲烷、氯乙烯、苯、N，N′-二甲基甲酰胺、吡啶或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。
另外，假如上述的脱水剂的液体，则它们也可以作为溶剂使用。
反应温度不严格，反应最好是在温热或加热下进行。方法7化合物[Il]或其盐可以通过化合物[Ik]或其盐与脱水剂反应制得。
合适的化合物[Ik]和[Il]的盐可以与对化合物[I]所列举的相同。
本反应可以按照与方法6基本相同的方式进行，因此，反应模式和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可参考方法6中的说明。方法8化合物[Im]可以用以下方法制备。
即，1)化合物[Ie]或它的在羧基上的衍生物或其盐，先与化合物[V]反应2)然后，使形成的产物进行水解反应。
化合物[Ie]和它的在羧基上的活性衍生物的合适的盐可以与对化合物[I]列举的盐相同。
化合物[Ie]在羧基上的合适的活性衍生物可以是酰基卤(例如酰基氯、酰基溴等)和类似物质。
在第一步中，反应最好是在碱存在下进行，例如碱金属(如，锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、镁等)、碱金属氢化物(例如氢化钠等)、碱土金属氢化物(例如氢化钙)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等)、碱土金属醇盐(例如甲醇镁、乙醇镁等)以及类似物质。
反应经常在对反应无不利影响的溶剂中进行，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。
反应温度并不严格，反应可以在冷却到加热下进行。
在此反应中，可以得到式[Iy]化合物
其中，R2和R3各自的定义如上，Rp1是用二(低级烷氧羰基)乙酰基取代的芳基。
合适的式[Iy]化合物的盐可以与对化合物[I]所列举的盐相同。
化合物[Iy]或其盐进一步进行水解，以得到化合物[Im]。
水解最好是在酸存在下进行。
合适的酸可以是有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等)、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等)和路易斯酸(例如三溴化硼等)。
反应通常在溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或是对反应无不利影响的任何其它溶剂。也可以使用液态碱或酸作为溶剂。反应温度不严格，反应经常在冷却到加热下进行。方法9化合物[In]或其盐可以通过化合物[Ie]或其羧基活性衍生物或其盐与羟基化合物反应制得。
化合物[In]和[Ie]及在[Ie]羧基活性衍生物的合适的盐可以与对化合物[I]所列举的盐相同。
合适的化合物[Ie]的羧基活性衍生物可以是酰卤(例如，酰氯、酰溴等)等。
合适的羟基化合物可以是醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇等)、苯酚、萘酚等。
反应通常在常规溶剂中进行，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或者对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。
另外，如果上述的羟基化合物是液体，则也可以用它作为溶剂。
反应温度不严格，反应通常是在冷却到加热下进行。
当化合物[Ic]是以游离酸的形式用于反应时，反应最好是在酸存在下进行。
合适的酸可以是上述方法8中列举的无机酸。方法10化合物[Ip]或其盐可以通过化合物[Io]或其盐与还原剂反应制得。
合适的化合物[Io]和[Ip]的盐可以与对化合物[I]列举的盐相同。
合适的还原剂可以是乙硼烷、氢化铝锂等。
反应通常在常规溶剂中进行，例如乙醚、四氢呋喃或者对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。
反应温度不严格，反应可以在冷却到加热下进行。方法11化合物[Ir]或其盐可以通过化合物[Ip]或其盐与烷基化试剂反应制得。
合适的化合物[Iq]和[Ir]的盐可以与对化合物[I]所列举的盐相同。
合适的烷基化试剂可以是低级烷基卤化物，其中的烷基可以用低级烷氧基或酰基取代(例如甲基碘乙基溴、氯甲基甲醚、溴乙酸乙酯等)。
反应最好是在碱存在下进行，例如碱金属(如钠、钾等)，碱土金属(如镁、钙等)，及它们的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
反应通常在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，例如水、二噁烷、醇(如甲醇、乙醇等)、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。另外，如果上述的烷基化试剂是液体，也可以用它们作为溶剂。
反应温度不严格，反应可以在冷却到加热下进行。
在此反应中，如果使用R3是羟基取代的芳基的化合物[Iq]作为起始化合物，则根据反应条件可以得到R3是用低级烷氧基取代的芳基的化合物[Ir]。这一情形也属于本发明的范围之内。方法12化合物[Is]或其盐可以通过化合物[Iq]或其盐与酰化剂反应制得。
合适的化合物[Iq]和[Is]的盐可以与对化合物[I]列举的盐相同。
酰化剂可以包括化学式R5-OH代表的有机酸，式中R5是上面说明的酰基，或是它的活性衍生物。
有机酸的合适的活性衍生物可以是常规的衍生物，例如酰卤(如酰氯、酰溴等)、酰基叠氮、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。
当液用游离酸作为酰化剂，最好是在常用的缩合剂存在下(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺等)进行酰化反应。
反应经常在常规溶剂中进行，例如水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、氯乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N′-二甲基甲酰胺、吡啶或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或是它们的混合物。
反应温度不严格，反应可以在冷却到加热下进行。方法13化合物[Iu]或其盐可以通过化合物[It]或其盐进行脱酯化反应制得。
合适的化合物[It]和[Iu]的盐可以和对化合物[I]所列举的盐相同。
反应按照常规方法进行，例如水解、还原等。
水解最好是在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。合适的碱可以包括无机碱和有机碱，例如碱金属(如，钠、钾等)，碱土金属(如，镁、钙等)，它们的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，三乙胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯等。合适的酸可以包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)，无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等)和路易斯酸(例如三溴化硼等)。
反应通常是在溶剂中进行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或者任何对反应无不良影响的其它溶剂。也可以用液态的碱或酸作为溶剂。反应温度不严格，反应通常在冷却到温热下进行。
可以优先选用还原反应消除酯基部分，例如4-硝基苄基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等。能用于消除反应的还原方法包括化学还原和催化还原。
用于化学还原中的合适的还原剂是金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)和有机酸或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合物。
用于催化还原中的合适的催化剂是常规催化剂，例如铂催化剂(如铂片，铂绒、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(如钯绒、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶体钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(例如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(例如还原铜、阮内铜、Ullman铜等)或类似物质。
还原通常在对反应无不利影响的常见溶剂中进行，例如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。另外，如果在化学反应中使用的上述酸是液体，它们也可以作为溶剂使用。再者，在催化还原中使用的合适溶剂可以是上述溶剂和其它的常规溶剂，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等，或是它们的混合物。
此反应的反应温度不严格，反应通常在冷却到温热下进行。方法14化合物[Ig]或其盐可以通过化合物[Iv]或其盐进行脱酯化反应来制备。
合适的化合物[Ig]和[Iv]的盐可以与对化合物[I]列举的相同。
此反应可以按照与方法13基本相同的方法进行，困此，此反应的反应模式和反应条件(例如溶剂、反应温度)可参考在方法13中的说明。方法15化合物[Iq]或其盐可以通过化合物[Ir]或其盐进行脱烷基化反应来制备。
合适的化合物[Ig]和[Ir]的盐可以和对化合物[I]列举的相同。
反应根据常规方法进行，例如水解及类似反应。
水解最好是在包括路易斯酸在内的酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三溴化硼、三氯化硼等)或三(低级烷基)甲硅烷基碘化物例如三甲硅烷碘化物等)。
反应通常在溶剂中进行，例如水、乙酸、二氯乙烷、四氢呋喃、它们的混合物或者任何对反应无不利影响的其它溶剂。
反应温度不严格，反应通常在冷却到加热下进行。
在此反应中，如果使用其中的R3是用低级烷氧基取代的芳基的化合物[Ir]作为起始化合物，则根据反应条件可以得到其中的R3是用羟基取代的芳基的化合物[Ig]。这种情形包括在此反应的范围之内。方法16化合物[Ix]或其盐可以通过化合物[Iw]或其盐与氧化剂反应制得。
合适的化合物[Iw]和[Ix]的盐可以与对化合物[I]所列举的相同。
此反应可以按照与方法2基本相同的方式进行，因此，此反应的反应模式和反应条件(例如溶剂，反应温度等)可参考在方法2中的说明。
在此反应中，如果用来作为起始化合物的[Iw]的R3是用低级烷硫基取代的芳基时，则根据反应条件可以得到化合物[Ix]，其中R3是低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的芳基。这种情形包括在此反应的范围之内。
用以上方法得到的化合物可以用常规方法分离和纯化，例如粉碎、重结晶、柱色谱、再沉淀等。
应该指出，化合物[I]和其它化合物可以包括因不对称碳原子形成的一种或多种立体异构物，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
本发明目标化合物[I]或它的药学上可接受的盐具有很强的消炎、止痛和抗血栓形成活性，可以用来治疗和/或预防人类或动物的发炎症状、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病、各种免疫性疾病和血栓形成，更具体地说，本发明涉及治疗和/或预防以下病症的方法关节和肌肉发炎和疼痛(例如。类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎等)，皮肤炎症(例如晒斑、湿疹等)，眼部炎症(例如结膜炎等)，涉及发炎的肺部疾病(例如，气喘病、支气管炎、鸽癖病、农民肺等)，与发炎有关的胃肠道症状(例如。口疮性溃疡、Chrohn氏病、萎缩性胃炎、变异型胃炎(gastritisvarialoforme)、自发性溃疡性结肠炎，腹腔疾病，局限性回肠炎，过敏性肠道综合症等)，龈炎、手术或受防后的炎症、疼痛和肿大，与炎症有关的发烧、疼痛及其它病状，特别是脂氧合酶和环氧合酶在其中起作用的病症，全身性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎，结节性动脉周炎，风湿热，肖格伦综合症，贝切特氏病，甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合症，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼色素层炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，肉样瘤病，何杰金氏病等。另外，目标化合物预期可用来作为心血管病和脑血管病以及高血糖和高血脂引起的疾病的治疗和/或预防药物。
为了说明目标化合物[I]的用途，下面列出了化合物[I]的药学试验数据。[A]消炎活性对大鼠辅关节炎的作用(1)试验方法每组用10只雌性Sprague-Dawley大鼠。在右后爪中皮下注射悬浮在0.05毫升液体石蜡中的0.5毫克剂量的结核杆菌(菌株Aoyama B)。结核杆菌佐剂的注射产生局部的发炎损伤(初期损伤)，约10天后，在注射和未注射的爪中都造成二级损伤。两只爪子在佐剂注射前后的体积差异是关节炎的量度。每天口服一次药物，从第1天起连续眼用23天。
(2)试验结果
止痛活性啤酒酵母诱发的大鼠发炎性痛觉过敏(1)试验方法每组用10只雄性Sprague Dawley大鼠。将0.1毫升悬浮在0.5％甲基纤维素中的5％啤酒酵母注射到右后爪中。在注射酵母的3小时后，在足部施加压力，读取小鼠抽回爪子时的压力，由此确定疼痛阈值。
在注射酵母后2小时口服给药。将所治疗的动物的疼痛阈值与对照动物相比较。
(2)试验结果
抗风湿活性对胶原诱发的小鼠关节炎的作用(1)试验方法每组使用8只雄性DBA/L鼠。将II型牛胶原溶在0.1M乙酸中并且在完全的弗氏佐剂(CFA)里乳化。在鼠尾根部皮内注射0.2毫克在CFA中的II型胶原。在21天后用同样的步骤再刺激小鼠。由刺激后第10天起，每日口服一次药物，共三周，逐周检查小鼠，观察可见的关节炎迹象。采用关节炎指数将肢体分成0-3级，关节肿胀和红斑(第1级)、可见的关节导常(第2级)和可检验出的关节炎僵硬(第3级)。
(2)试验结果
对于治疗来说，本发明的化合物[I]及其药学上可按受的盐可以以药物制剂形式使用，制剂中含有所述化合物中的一种作为活性组分，并且与药学上可接受的载体相混合，例如适合口服、非肠道给药或外用(局部服用)的有机或无机固体或液体赋形剂。药物制剂可以是胶囊、片剂、糖衣药丸、粒剂、吸入剂、栓剂、溶液、洗剂、悬浮液、乳化液、油膏、凝胶等。如果需要，在这些制剂中可以含有辅助物质、稳定剂、润滑剂或乳化剂、缓冲剂或其它常用的添加剂。
虽然化合物[I]的剂量将随患者的年龄和病情而变，但是平均单剂量约为0.1、1、10、50、100、250、500和1000毫克的化合物[I]对治疗上述疾病是有效的。一般来说，每人每天的服药量可以在0.1毫克到约1000毫克之间。
给出以下的制备和实施例以说明本发明。制备1将1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(10.2克)和氢氧化钾(3.7克)在甲醇(60毫升)中的混合物回流30分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于水中，用甲苯洗。将水层酸化，收集沉淀，用乙酸乙酯洗，得到晶体1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基)吡唑-3-甲酸(8.8克)。
熔点238-239℃(分解)IR(液体石蜡)2750、2600、1700、1600、1510cm-1质谱(质荷比)340(M+)制备2将1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑-3-甲酸(3.4克)和五氯化磷(2.3克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸出，得到相应的油状酰氯。
将所得到的油在丙酮(10毫升)中的溶液逐滴加到叠氮化钠(0.65克)、水(10毫升)和丙酮(10毫升)的冰冷却的混合物中。在加入上述溶液期间，通过加入碳酸氢钠水溶液将反应混合物保持在pH为8到9。在室温下搅拌混合物30分钟，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗，干燥，浓缩，得到相应的酰基叠氮油。
将上述的油溶解在甲苯(50毫升)中。将溶液在100℃下加热1小时，浓缩，得到相应的异氰酸酯固体。
将以上固体和浓盐酸(10毫升)在乙酸(10毫升)中的混合物回流5小时，然后浓缩。向残余物中加入氢氧化钠溶液，用氯防萃取此混合物。用水洗萃取物，干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱纯化，用氯仿洗脱，纯化过的产物在乙醇中重结晶，得到1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺晶体(0.8克)。
mp120-129℃IR(液体石蜡)3450，3300，3200，1630，1610，1565，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.46(3H，s)，3.32(2H，broad s)，3.80(3H，s)，5.87(1H，s)，6.7-7.2(8H，m)质谱(质荷比)(m/z)311(M+)实施例1将4，4二氟-1-[4-(甲硫基)苯基]-J-1，3-二酮(2，4克)和4-甲氧苯基盐酸肼(1.9克)在乙酸(10毫升)中的混合物在100℃搅拌1小时。将溶剂蒸发，残余物在硅胶(30克)上用柱色谱法纯化，用甲苯洗脱。纯化过的油状产物自乙醇中重结晶，得到3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑晶体(2.5克)。
mp100-101℃IR(液体石蜡)1610，1520，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，3.82(3H，s)，6.5-7.3(10H，m)质谱(质荷比)(m/z)346(M+)实施例2将3-(二氟甲基)-1-(4-甲氢苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1克)和间-氯代过苯甲酸(0.56克)要二氯甲烷(23毫升)中的混合物在室温下搅拌1小时。混合物用碳酸氢钠水溶液洗，用在硫酸镁干燥，浓缩。油状残余物自乙醇中结晶，得到3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰)苯基]吡唑晶体(0.82克)。
mp123-124℃IR(液体石蜡)1615，1590，1520 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)实施例3将3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2克)、30％的过氧化氢(2毫升)和硫酸(2滴)在乙酸(5毫升)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将溶剂蒸发，残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲基磺酰)苯基]吡唑晶体(0.86克)。
mp135℃IR(液体石蜡)1605，1520 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，3.84(3H，s)，6.1-8.0(10H，m)质谱(m/z)378(M+)，346实施例4将亚硝酸钠(492毫克)的水(0.6毫升)溶液在5℃下逐滴加到1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(2克)和硫酸(1.2毫升)在水(3毫升)和乙腈(6毫升)中的混合物里，在同一温度下将混合物搅拌1小时。将混合物在70到80℃下于15分钟内分批加到溴化亚铜(1.25克)、溴化钠(1.2克)和氢溴酸(3.3毫升)在水(6毫升)中的混合物中，所形成的混合物在80℃搅拌30分钟。倾倒掉水层，用甲苯萃取油状残余物。萃取物用水洗，干燥，减压浓缩。残余物(1.1克)在硅胶(20克)上用柱色谱法纯化，用氯仿和正己烷的2∶1混合物洗脱，得到3-溴-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑晶体(0.62克)。
mp144-145℃IR(液体石蜡)1605，1510 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，3.81(3H，s)，6.47(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)质谱(m/2)376(M+)实施例5将1-[4-(甲硫基)苯基]-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(1.8克)和盐酸4-氰苯基肼(1.2克)在乙酸(30毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的混合物于110℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗萃取物，在无水硫酸镁上干燥，蒸发后得到褐色粉末状的1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.5克)mp145-147℃IR(液体石蜡)2230，1610，1595，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.75(1H，s)，7.0-7.8(8H，m)质谱(m/z)359(M+)实施例6按照与实施例5相似的方式得到了以下化合物。
1)3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(薄膜)1605，1520，1485 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，5.99(2H，s)，6.6-7.3(9H，m)质谱(m/z)360(M+)2)1-(4-羧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp195-200℃(分解)IR(液体石蜡)2650，2520，1700，1640，1610，1515 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，6.9-8.1(10H，m)质谱(m/z)360(M+)3)1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp148-151℃IR(液体石蜡)2650，1700，1610，1500 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.51(3H，s)，7.2-8.2(9H，m)，13.2(1H，s)质谱(质荷比)(m/z)378(M+)4)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-[4-苯氧基苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(薄膜)1590cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.72(1H，s)，6.9-7.5(13H，m)质谱(质荷比)(m/z)426(M+)5)1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(薄膜)1590，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.02(2H，s)，6.6-7.3(8H，m)质谱(质荷比)(m/z)378(M+)6)1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酸乙酯mp145-146℃IR(液体石蜡)1720，1695，1610，1515 cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7Hz)，7.03(1H，s)，7.1-7.3(4H，m)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，8.10(2H，d，J＝8Hz)质谱(质荷比)(m/z)382(M+)7)1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，6.02(2H，s)，6.7-7.4(8H，m)质谱(质荷比)(m/z)382(M+)实施例7将1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.5克)和间-氯过苯甲酸(3.2克)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液洗混合物，干燥，浓缩。油状残余物(3克)在硅胶上用柱色谱法纯化，用氯仿和甲醇(40∶1)的混合物洗脱。纯化过的产物(2.1克)用异丙醇和乙醇的混合物重结晶，得到黄色结晶状的1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲基磺酰)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.3克)。
mp140-142℃IR(液体石蜡)2230，1610，1515，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，6.89(1H，s)，7.4-8.0(8H，m)质谱(质荷比)(m/z)391(M+)实施例8按照与实施例7相似的方法得到了以下化合物。
1)3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp120-121℃
IR(液体石蜡)1600，1505，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，6.05(2H，s)，6.5-7.1(5H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)质谱(质荷比)(m/z)392(M+)2)1-(4-氨基甲酰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp245-246℃IR(液体石蜡)3430，3370，3250，1650，1615，1575，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.1-8.1(12H，m)质谱(m/z)391(M+)，3753)1-(4-氰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp140-141℃IR(液体石蜡)2230，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，6.5-7.5(6H，m)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)373(M+)4)1-(4-乙酰基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp121-122℃
IR(液体石蜡)1685，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.63(3H，s)，3.10(3H，s)，6.5-7.5(6H，m)，7.9-8.1(4H，m)质谱(m/z)390(M+)，3755)[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp132-133℃IR(液体石蜡)1590，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，6.85(1H，s)，6.9-8.0(13H，m)质谱(m/z)458(M+)6)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp120-122℃IR(液体石蜡)1690，1605，1500cm-1(CDCl3，δ)2.63(3H，s)，3.10(3H，s)，6.64(1H，s)，7.1-8.0(8H，m)质谱(m/z)408(M+)7)1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp110-111℃IR(液体石蜡)1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.06(2H，s)，6.6-6.9(4H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)
质谱(m/z)410(M+)8)N-甲基-1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]吡唑-3-甲酰胺mp228-230℃NMR(CDCl3，δ)3.04(3H，d，J＝5Hz)，3.10(3H，s)，6.9-8.0(10H，m)质谱(m/z)380(M+)9)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]吡唑-3-甲酸乙酯IR(液体石蜡)1720，1685，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.63(3H，s)，3.09(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7Hz)，7.15(1H，s)，7.3-7.5(4H，m)，7.8-8.0(4H，m)质谱(m/z)421(M+)10)1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯mp188-190℃(分解)IR(液体石蜡)1715，1605，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.08(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，6.05(2H，s)，6.7-8.0(8H，m)质谱(m/z)414(M+)11)1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp155-156℃IR(液体石蜡)1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，3.80(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.93(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)396(M+)12)3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲基磺酰基)苯基]吡唑mp115-116℃IR(液体石蜡)1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，3.83(3H，s)，4.70(2H，s)，6.68(1H，s)，6.8-7.9(8H，m)质谱(m/z)376(M+)13)3-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp152-153℃IR(液体石蜡)1600，1510，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.04(3H，s)，3.46(3H，s)，6.5-7.5(8H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)378(M+)14)1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp128-129℃IR(液体石蜡)1615，1590，1520，1495cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.87(3H，s)，3.75(3H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.2-8.2(6H，m)质谱(m/z)396(M+)15)3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp124-125℃IR(液体石蜡)1615，1595，1520，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)2.90(3H，s)，3.75(3H，s)，6.5-7.4(7H，m)，7.5-8.2(3H，m)质谱(m/z)378(M+)16)1-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-3-(三氟甲基)吡唑mp180-181℃IR(液体石蜡)1610，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-2.2(10H，m)，3.14(3H，s)，3.9-4.2(1H，m)，6.55(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)372(M+)，291实施例9将3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2.7克)和间氯过苯甲酸(1.8克)在二氯甲烷(80毫升)中的混合物在5℃下搅拌4小时。用碳酸氢钠水溶液洗混合物，干燥，浓缩。残余物(2.9克)在硅胶上用柱色谱法纯化，用氯防和甲醇(25∶1)的混合物洗脱。纯化过的产物(1.3克)从异丙醇中重结晶，得到0.85克3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑mp104-105℃IR(液体石蜡)1610，1510，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.77(3H，s)，6.12(2H，s)，6.7-7.8(9H，m)质谱(m/z)376(M+)，359实施例10将1-(4-羧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(3.6克)在亚硫酰二氯(40毫升)中的悬浮液回流4小时，然后减压浓缩。将残余物在四氢呋喃(30毫升)中的溶液在5℃和搅拌下加到氢氧化铵(28％，50毫升)和四氢呋喃(50毫升)的混合物中，在同一温度下将形成的混合物搅拌1.5小时。用盐酸将混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗，干燥，蒸发，得到1-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(3.6克)mp198-201℃(dec.)IR(液体石蜡)3450，3360，1650，1610，1575cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，6.8-8.1(12H，m)质谱(m/z)359(M+)实施例11按照与实施例10相似的方式，得到了以下化合物。
1)1-(4-氨基甲酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酸乙酯mp172-174℃
IR(液体石蜡)3450，3200，1715，1660，1615cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，6.0(2H，宽峰)，7.0-7.9(9H，m)质谱(m/z)381(M+)2)1-(4-氨基甲酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp210-215℃(分解)IR(液体石措)3430，3300，3190，1660，1620，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.3-8.2(11H，m)质谱(m/z)409(M+)，3933)N-甲基-1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酰胺mp210-220℃(分解)NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，3.02(3H，d，J＝4Hz)，6.9-7.7(9H，m)质谱(m/z)348(M+)4)1-(4-氨基甲酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡唑-3-腈mp222-224℃IR(液体石蜡)3470，3350，2250，1660，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-7.6(6H，m)，7.9-8.2(5H，m)质谱(m/z)366(M+)，350实施例12将磷酰氯(1.7克)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液在5℃下搅拌30分钟。向此溶液中加入1-(4-氨基甲酰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑(2克)。将形成的混合物在5℃下搅拌2小时，倒入冰水中，用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取。萃取物用水洗，干燥，蒸发，得到油状1-(4-氰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑(2.0克)IR(液体石蜡)2240，1610，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)质谱(m/z)341(M+)实施例13根据与实施例12相似的方法，制得以下化合物。
1)1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酸乙酯mp143-145℃(分解)IR(液体石蜡)2250，1725，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.50(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.7(9H，m)质谱(m/z)363(M+)2)1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡唑-3-甲腈mp185-190℃(分解)IR(液体石蜡)2250，1720，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-8.1(9H，m)质谱(m/z)367(M+)
3)1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡唑-3-甲腈mp159-160℃IR(液体石蜡)2250，2240，1610，1550，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，7.01(1H，s)，7.4-8.0(8H，m)质谱(m/z)348(M+)4)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡唑-3-甲腈mp155-156℃IR(液体石蜡)2250，1695，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.64(3H，s)，3.10(3H，s)，6.99(1H，s)，7.1-8.1(8H，m)质谱(m/z)365(M+)，3505)1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]吡唑-3-甲腈mp182-183℃IR(液体石蜡)2250，1605，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.07(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，6.94(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)367(M+)实施例14将1-(4-羧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2克)和亚硫酰二氯(20毫升)的混合物回流3小时，减压浓缩，得到1-[4-(氯甲酰基)苯基]-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑。将丙二酸二乙酯(1.4克)和乙醇(0.3毫升)在乙醚(15毫升)中的溶液在搅拌下逐滴加入到镁(0.16克)、乙醇(0.2毫升)的四氯化碳(0.36毫升)在乙醚(5毫升)中的混合物里。将形成的混合物回流1小时。将上述的酰氯在四氢呋喃(15毫升)中的溶液逐滴加到此混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，回流1小时。将反应混合物倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗，干燥，浓缩。将残余物(4克)和乙酸(40毫升)及20％硫酸(20毫升)的混合物回流3.5小时，然后浓缩。将残余物溶在乙酸乙酯中，溶液用水洗，干燥，浓缩。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用甲苯的乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱，得到1-(4-乙酰基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑的晶体(0.4克)。
mp143-145℃IR(液体石蜡)1680，1600 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，2.61(3H，s)，6.5-7.5(8H，m)，7.95(2H，d，J＝7Hz)质谱(m/z)358(M+)实施例15按照与实施例14相似的方式，制得以下化合物。
1)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基)-3-(三氟甲基)吡唑
IR(薄膜)1690，1610，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，2.61(3H，s)，6.75(1H，s)，7.1-8.2(8H，m)质谱(m/z)376(M+)2)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯IR(薄膜)1725，1690，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，s)，7.1-7.2(4H，m)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)380(M+)实施例16将1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(3.55克)和30％过氧化氢(5.5毫升)在乙酸(25毫升)中的混合物在45℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，收集沉淀物，用水洗，自乙醇中重结晶，得到1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(3.2克)。
mp250-252℃IR(液体石蜡)3450，2650，1700，1615，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-8.3(9H，m)质谱(m/z)410(M+)实施例17按照与实施例16相似的方法，制得以下化合物。
1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]吡唑-3-甲酸乙酯mp267-268℃IR(液体石蜡)1720，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，7.34(1H，s)，7.4-7.6(4H，m)，7.9-8.1(4H，m)，13.2(1H，s)质谱(m/z)414(M+)。实施例18将1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.2克)和氯化氢在乙醇(50毫升)中的混合物回流6小时。蒸走溶剂，残余物自乙醇中重结晶，得到1-[4-(乙氧羰基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑晶体(2.3克)。
mp159-161℃IR(液体石蜡)1730，1610，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7Hz)，3.27(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，7.5-8.3(9H，m)质谱(m/z)438(M+)，406实施例19将1-[4-(乙氧羰基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.4克)和氢化铝锂(0.25克)在四氢呋喃(20毫升)中的混合物在55℃下搅拌2小时。用甲醇和水使反应骤停，将混合物过滤。将滤液浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中。用水洗溶液，干燥，蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，得到白色粉末状的1-[4-(羟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.3克)。
mp129-133℃IR(液体石蜡)3450，1610，1520，1500 cm-1(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，4.7-4.9(2H，m)，6.8-8.1(9H，m)质谱(m/z)396(M+)，364实施例20将0.17克氢化钠在5℃下加到1-(4-羟基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.5克)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液里。将混合物在室温下搅拌30分钟。在5℃下向混合物中加入氯甲基甲基醚(0.4克)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液。所得到的混合物在5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时，倒入冰和稀盐酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取。用水洗萃取物，干燥，蒸发。残余物(1.3克)自异丙醇中重结晶，得到1.3克1-[4-(甲氧甲氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑晶体。
mp96-97℃IR(液体石蜡)1610，1520，1500 cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，3.49(3H，s)，5.20(2H，s)，6.84(1H，s)，7.0-8.0(8H，m)质谱(m/z)426(M+)实施例21按照与实施例20相似的方式，得到了以下化合物。
1)4-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1-吡唑基}苯氧基乙酸乙酯mp87-89℃IR(液体石蜡)1755，1610，1520，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.08(3H，s)，4.28(2H.t.J＝7Hz)，4.65(2H.s)，6.84(1H，s)，6.8-8.0(8H，m)质谱(m/z)468(M+)2)3-(二氟甲基)-1-[4-(甲氧甲氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp95-96℃IR(液体石蜡)1610，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，3.49(3H，s)，5.19(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)4083)1-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp140℃IR(液体石蜡)1610，1600，1520，1500 cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，6.8-7.5(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)410(M+)4)1-(4-异丙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp99-100℃IR(液体石蜡)1610，1525，1510 cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝6Hz)，3.07(3H，s)，4.4-4.7(1H，m)，6.8-7.5(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)424(M+)5)3-(二氟甲基)-1-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp105-107℃IR(液体石蜡)1605，1520，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，6.5-7.5(8H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)6)3-(二氟甲基)-1-(4-异丙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp90℃IR(液体石蜡)1605，1515，1500 cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝6Hz)，3.07(3H，s)，4.4-4.7(1H，m)，6.5-7.5(8H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)406(M+)实施例2将乙酰氯(0.31克)逐滴加到1-(4-羟基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1克)在吡啶(10毫升)中的冰冷的溶液里。将混合物在5℃搅拌3小时，倒入水中，用盐酸酸化。将沉淀物过滤，在硅胶上用柱色谱法纯化，用氯防和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，得到黄色粉末状的1-(4-乙酰氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.9克)。
mp142-145℃IR(液体石蜡)1760，1605，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，3.08(3H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.5(6H，m)，7.93(2H，d，J＝8Hz)质谱(m/z)424(M+)，382实施例23将4-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1-吡唑基}苯氧基乙酸乙酯(1.7克)、10％的氢氧化钠(10毫升)在四氢呋喃(10毫升)和乙醇(40毫升)中的混合物回流3小时。蒸走溶剂，残余物溶在水中，用盐酸酸化。将沉淀物过滤，在四氢呋喃、乙醇的异丙醚的混合物中重结晶，得到4-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1-吡唑基}苯氧基乙酸(1.1克)。
mp245-250℃(分解)IR(液体石蜡)1720，1610，1520，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，4.43(2H，s)，6.9-8.0(9H，m)质谱(m/z)440(M+)实施例24将1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(2.8克)和1N氢氧化钠(10毫升)在乙醇(50毫升)和四氢呋喃(20毫升)中的混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸走，残余物溶于水中，用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水洗萃取物，干燥，蒸发，得到1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸(2.5克)。
mp168-173℃(分解)IR(液体石蜡)2240，1710，1605，1510 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，7.0-7.7(9H，m)质谱(m/z)335(M+)实施例25将1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(3.9克)和甲醇钠(3克)在甲酰胺(40毫升)中的混合物在45℃下搅拌3小时。将混合物例入冰水和盐酸的混合物中。收集沉淀物，用水洗，干燥，得到1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰胺晶体(3.2克)。
mp292-293℃IR(液体石蜡)3430，3350，3200，1715，1695，1650，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.19(1H，s)，7.4-8.1(10H，m)，13.2(1H，s)质谱(m/z)385(M+)实施例26按照与实施例25相似的方法，制得以下化合物。
1)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡唑-3-甲酰胺mp242-245℃(分解)IR(液体石蜡)3480，3200，1685，1605 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，s)，3.26(3H，s)，7.18(1H，s)，7.4-8.1(10H，m)质谱(m/z)383(M+)，3682)1-[3，4-(亚甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酰胺mp283-285℃IR(液体石蜡)3500，3300，1670，1585，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.13(2H，s)，6.7-8.0(10H，m)质谱(m/z)385(M+)实施例27按照与实施例1相似的方法，制得以下化合物。
1)1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp98-100℃IR(液体石蜡)1605，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，3.82(3H，s)，6.71(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)质谱(m/z)364(M+)2)3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(薄膜)1600，1510 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，3.82(3H，s)，4.70(2H，s)，6.5-7.7(9H，m)质谱(m/z)344(M+)3)3-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp98-100℃IR(液体石蜡)1605，1515，1500cm-1(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，3.50(3H，s)，6.4-7.5(10H，m)质谱(m/z)346(M+)4)1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp78-80℃IR(液体石蜡)1610，1590，1520，1490cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.34(3H，s)，3.77(3H，s)，6.6-7.4(9H，m)质谱(m/z)364(M+)5)3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲硫基)苯基]吡唑mp79-81℃IR(液体石蜡)1615，1590，1520，1490 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，s)，3.76(3H，s)，6.5-7.4(10H，m)质谱(m/z)346(M+)6)3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp90-92℃IR(液体石蜡)1610，1545，1495 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，3.81(3H，s)，6.4-7.3(10H，m)质谱(m/z)347((M＋1)+)7)1-环己基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(液体石蜡)1605，1595，1545 cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-2.1(10H，m)，2.53(3H，s)，4.0-4.2(1H，m)，6.45(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)质谱(m/z)340(M+)8)1-[4-(甲硫基)苯基]-5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp156-157℃IR(液体石蜡)1600，1520，1490 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.87(1H，s)，7.1-7.5(6H，m)，8.15-8.3(2H，m)质谱(m/z)380((M＋1)+)实施例28按照与实施例2相似的方式，制得以下化合物。
1)3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑mp140-142℃IR(液体石蜡)1610，1685，1515 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75(3H，s)，3.83(3H，s)，6.60(1H，s)，6.85-7.63(8H，m)质谱2)1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp121-122℃IR(液体石蜡)1605，1510，1495 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.78(3H，s)，6.85(1H，s)，7.3-7.8(8H，m)质谱(m/z)375(M+)3)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp145-146℃IR(液体石蜡)1690，1600，1500 cm-1NMR(CDCl3，6)2.62(3H，s)，2.76(3H，s)，6.84(1H，s)，7.3-8.0(8H，m)质谱(m/z)393((M＋1)+)4)3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑mp123-124℃IR(液体石蜡)1610，1550，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.4-7.7(10H，m)质谱(m/z)363((M＋1)+)实施例29按照与实施例3相似的方式，制得以下化合物。
1)3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]吡唑mp177-178℃IR(液体石蜡)1610，1515 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.13(3H，s)，3.79(3H，s)，6.97-7.93(9H，m)质谱(m/z)408，4062)3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp118-120℃
IR(液体石蜡)1615，1595，1500 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，3.84(3H，s)，6.4-8.0(10H，m)质谱(m/z)379((M＋1)+)3)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp201-203℃IR(液体石蜡)1595，1515 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.92(1H，s)，7.4-7.6(4H，m)，7.9-8.3(4H，m)质谱(m/z)412((M＋1)+)实施例30将三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，11毫升)加到1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.4克)在二氯甲烷(30毫升)中的冰冷溶液里。将混合物在5℃下搅拌2小时，减压浓缩。残余物在稀盐酸中研制。所得的粉末从乙醇中重结晶，得到1-(4-羟基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑的无色结晶(0.91克)。
mp243-244℃IR(液体石蜡)3370，1605，1525，1505 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，7.1-7.6(5H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，10.0(1H，s)质谱(m/z)382(M+)实施例31按照与实施例30相似的方式，提到以下化合物。
1-(4-羟基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(二氟甲基)吡唑mp170-180℃IR(液体石蜡)1595，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.7-7.6(8H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，9.29(1H，s)质谱(m/z)364(M+)实施例32在氮气氛下向L-(+)-酒石酸二乙酯(3.71克)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入异丙醇钛(IV)(2.7毫升)。搅拌5分钟后，向混合物中加162微升水。激烈搅拌25分钟后，向混合物中加入6.24克3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑，将溶液冷却到-30℃，在-30℃到-20℃下搅拌40分钟。向此混合物中逐滴加入氢过氧化枯烯(3.00毫升)。再过10分钟后，将反应混合物密封，在-23℃下放置过夜。向混合物中加3.03毫升水，在室温下将混合物搅拌90分钟。将反应混合物过滤，向滤液中加入2N氢氧化钠(48毫升)和盐水(24毫升)。在室温下搅拌1小时后，分离出有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶(450克)上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合物洗脱。所得的产物自乙醇和异丙醚(1∶4)的混合物中重结晶8次，得到R-(+)-3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑(0.71克)。
mp113-114℃[α]D20＝+69.4°(c＝1.00，CHCl3)IR(液体石蜡)1615，1590，1520 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)质谱(m/z)363((M＋1)+)实施例33按照与实施例32相似的方式，但是改用D-(-)-酒石酸二乙酯，制得以下化合物。
S-(-)-3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑mp112-114℃[α]D20＝-70.9°(c＝1.02，CHCl3)IR(液体石蜡)1610，1590，1515 cm-1NMR(CDCl3，δ)2.75(3H，s)，3.83(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)质谱(m/z)363((M＋1)+)
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐
式中，R1是用选自以下基团的取代基取代的苯基环低级烷基、羟基低级烷基、氰基、低级亚烷二氧基、羧基、酯化的羧基、可用低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、苯氧基和低级烷氧基；R2是卤素、卤代低级烷基、氰基、羧基、酯化的羧基、可用低级烷基取代的氨基甲酰基；和R3是用低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基；条件是，当R1是用低级烷氧基取代的苯基时，R2是卤素或卤代低级烷基。
2.根据权利要求
1的化合物，其中R1是用选自下列取代基取代的苯基羟基低级烷基、氰基、低级亚烷二氧基、羧基、酯化的羧基、可用低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、苯氧基和低级烷氧基；R3是用低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基。
3.根据权利要求
2的化合物，其中R1是用氰基、低级烷酰基或低级烷氧基取代的苯基，R2是卤素或卤代低级烷基。
4.根据权利要求
3的化合物，其中R1是用氰基或甲氧基取代的苯基，R2是溴、二氟甲基或三氟甲基，R3是用甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的苯基。
5.根据权利要求
4的化合物，其中R1是用甲氧基取代的苯基，R2是溴或二氟甲基。
6.根据权利要求
5的化合物，它是3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑。
7.根据权利要求
5的化合物，它是3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑。
8.制备化学式如下的化合物或其药学上可接受的盐的方法
式中，R1是用选自以下的基团的取代基取代的苯基环低级烷基、羟基低级烷基、氰基、低级亚烷二氧基、羧基、酯化的羧基、可用低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、苯氧基和低级烷氧基；R2是卤素、卤低低级烷基、氰基、羧基、酯化的羧基、可用低级烷基取代的氨基甲酰基；和R3是用低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基；条件是，当R1是用低级烷氧基取代的苯基时，R2是卤素或卤代低级烷基；所述的方法包括a)使式[II]的化合物或其盐与式[III]的化合物或其盐反应，形成式[Ia]的化合物或其盐，
R1-NH-NH2[III]
在以上化学式中，R1和R3各自定义如上，R2a是卤代烷级烷基、氰基、羧基、酯化的羧基、可用低级烷基取代的氨基甲酰基；或b)将式[Ib]的化合物或其盐与氧化剂反应，形成式[Ic]的化合物或其盐，
在以上化学式中，R1和R2的定义如上，Ra3是用低级烷硫基取代的苯基，Rb3是用低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基取代的苯基；或c)将式[IV]的化合物或其盐与亚硝酸盐化合物反应，然后使所得的产物与卤化亚铜反应，得到式[Id]化合物或其盐，
在以上化学式中，R1和R3各自的定义如上，Rb2是卤素；或d)将式[Ie]的化合物或其羧基上的活性衍生物或其盐，与胺或酰胺和碱金属醇盐反应，得到式[If]化合物或其盐，
在以上化学式中，Ra1是用羧基取代的苯基；Rb1是用氨基甲酰基取代的苯基，该氨基甲酰基可以用低级烷基取代；R2和R3各自定义如上；或e)将式[Ig]的化合物或它的在羧基上的活性衍生物或其盐与胺或甲酰胺和碱金属醇盐反应，得到式[Ih]化合物或其盐，
在以上化学式中，R1和R3各自定义如上，Rc2是可以用低级烷基取代的氨基甲酰基；或f)将式[Ii]的化合物或其盐与脱水剂反应，制得化学式[Ij]的化合物或其盐，
在以上化学式中，Rc1是用氨基甲酰基取代的苯基，Rd1是用氰基取代的苯基，R2的R3各自的定义如上；或g)将式[Ik]的化合物或其盐与脱水剂反应，得到式[Il]的化合物或其盐，
在以上化学式中，R1和R3各自的定义如上；或h)将式[Ie]的化合物或它的在羧基上的活性衍生物或其盐与式[V]化合物反应，然后将所得产物水解，形成式[Im]的化合物，
CH2(COOR4)2[V]
在以上化学式中，Ra1、R2和R3各自的定义如上，Re1是用乙酰基取代的苯基，R4是低级烷基；或i)将式[Ie]的化合物或它的在羧基上的活性衍生物或其盐与羟基化合物反应，形成式[In]的化合物或其盐，
在以上化学式中，Ra1、R2的R3各自定义如上，Rf1是用酯化的羧基取代的苯基；或j)将式[Io]的化合物或其盐与一种还原剂反应，形成式[Ip]化合物或其盐，
在以上化学式中，Rg1是用羧基或酯化的羧基取代的苯基，Rh1是用羟甲基取代的苯基，R2和R3各自的定义如上；或k)将式[Iq]的化合物或其盐与烷基化试剂反应，形成式[Ir]化合物或其盐，
在以上化学式中，Ri1是用羟基取代的苯基，Rj1是用低级烷氧基取代的苯基，R2和R3各自定义如上；或l)将式[Iq]的化合物或其盐与酰化剂反应，形成式[Is]化合物或其盐，
在以上化学式中，Ri1、R2和R3各自定义如上，Rk1是用低级烷酰氧基取代的苯基；或n)将式[Iv]的化合物或其盐进行脱酯化反应，形成式[Ig]化合物或其盐，
在以上化学式中，R1和R2各自定义如上，Rd2是酯化的羧基；或o)将式[Ir]的化合物或其盐进行脱烷基化反应，形成式[Iq]化合物或其盐，
在以上化学式中，Ri1、Rj1、R2和R3各自定义如上。
9.一种药用组合物，其中含有权利要求
1的一种化合物作为活性组分，还含有药学上可接受的、无毒的载体或赋形剂。
10.权利要求
1的化合物用作治疗和/或预防人和动物的各种炎症、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病或各种锡疫性疾病的药物。
专利摘要
本发明涉及新的吡唑衍生物和其药学上可接受的盐、它们的制备方法及含有它们的药用组合物；所述化合物和组合物用于防治人和动物的各种炎症、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病或各种免疫性疾病。
文档编号C07D231/12GKCN1045767SQ93101069
公开日1999年10月20日 申请日期1993年2月4日
发明者松尾昌昭, 辻喜良, 荻野隆, 小西信清 申请人:藤泽药品工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan专利引用 (1),