Dna-pk抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可用作DNA依赖蛋白激酶（DNA-PK)的抑制剂的化合物。本发明还提 供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法。
【背景技术】
[0002] 电离辐射（IR)诱导多种DNA损伤，其中双链断裂（DSB)是最具细胞毒性的。如果 未快速和完全修复，这些DSB可经由凋亡和/或有丝分裂灾难而导致细胞死亡。除了IR以 外，某些化学治疗剂（包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和阿霉素）也会引起DSB。这 些DNA损害通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号，这些信号发挥作用而修复受损 的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中，DSB的主要修复途径是非同 源末端连接途径（NHEJ)。无论处于细胞周期的哪个期该途径均发挥作用，并且不需要模板 来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心NHEJ机 制由Ku70/80异二聚体和DNA依赖蛋白激酶的催化亚基（DNA-PKc)组成，这二者一起构成 活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关 激酶（PIKK)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶（ATM)、共济失调 毛细血管扩张和Rad3相关激酶（ATR)、mTOR和四种PI3K同种型。然而，虽然DNA-PKc属于 与ATM和ATR相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组（HR)途径发挥作用来修复 DNA损伤并且局限于细胞周期的S期和62期。虽然ATM也被募集到DSB的位点，但ATR被 募集到单链DNA断裂的位点。
[0003]NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB;进行DNA加工以移除端点处的 不可连接末端或其他损伤形式；以及最后连接DNA末端。识别DSB通过这样来进行：Ku异 二聚体结合至不完全的（ragged)DNA末端，然后募集两分子的DNA-PKc至DSB的相邻侧；这 用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。最近的数据支持这样的假说：DNA-PKc使加工 酶Artemis以及其自身磷酸化以使DNA末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接 步骤之前可能需要DNA聚合酶来合成新的末端。DNA-PKc的自磷酸化作用据信可诱导构象 改变，该构象改变使中心的DNA结合空穴打开，从DNA释放DNA-PKc，并帮助DNA末端的最终 重新连接。
[0004] 一段时间以来已经知道，DNA-PK+/_小鼠对IR的效应高度敏感并且DNA-PKc的一些 非选择性小分子抑制剂可使广泛的一组遗传背景的多种肿瘤细胞类型放射致敏。虽然预计 抑制DNA-PK将会使正常细胞在一定程度上放射致敏，但已经观察到这种致敏的程度比对 肿瘤细胞的致敏程度低，可能是由于这样的事实：肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制 压力和DNA损伤（癌基因诱导的复制压力）并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低。最 重要的是，DNA-PK抑制剂与精确递送聚焦IR方面的最新进展（包括图像引导的RT(IGRT) 和强度调节RT(MRT))相组合将会改善治疗窗，更好地免除对正常组织的影响。
[0005] DNA-PK活性的抑制在周期和非周期细胞二者中引起效应。这是极其重要的，因为 在任何给定的时刻实体瘤中的大部分细胞是不活跃复制的，这限制了许多靶向细胞周期的 药剂的效力。同样令人感兴趣的是最近的报道，该报道表明NHEJ途径的抑制与杀死传统上 抗放射性的癌症干细胞（CSC)的能力之间存在强的联系。已在一些肿瘤细胞中显示，休眠 CSC中的DSB主要通过NHEJ途径激活DNA修复；据信CSC通常处于细胞周期的静止期。这 可解释为什么尽管进行了治疗但一半的癌症患者可能会经历局部或远处的肿瘤复发，因为 目前的策略不能够有效地靶向CSC。DNA-PK抑制剂可具有增加这些潜在的转移性祖细胞对 IR效应的敏感性以及选择DSB诱导性化学治疗剂的能力。
[0006] 鉴于DNA-PK涉及DNA修复过程，特异性的DNA-PK抑制性药物的应用将会充当可 增强癌症化学疗法和放射疗法二者的效力的药剂。因此，将期望开发可用作DNA-PK的抑制 剂的化合物。
【发明内容】
[0007] 已经发现的是，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为DNA-PK 的抑制剂。因此，本发明的特征在于具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008]
【主权项】
1. 一种化合物，所述化合物具有如下化学式：
Q是N或CH ; R1是氢、CH 3、CH2CH3，或者R1和其所键合的碳形成C = CH 2基团； 环A是选自如下的环系：
Rai是氢、卤素 、C i_4烷基、C μ烷基-C 3_6环烷基、C μ烷基-OR Ala、Cch4烷基-SR Ala、(^烷 基-C (0) N (RAla) 2、CQ_4烷基-CN、C。_4烷基-S (0) -C 卜4烷基、C。_4烷基-S (0) 2-Ch烷基、C。_4烷 基-C (0) 0RAlb、CQ_4烷基-C (0) C 烷基、C。_4烷基-N (R Alb) C (0) RAla、CQ_4烷基-N (R Alb) S (0) 2RAla、 CQ_4烷基 _N(RAla)2、Cch4烷基-N(RAlb) (3-6 元环烷基）、Cch4烷基-N(RAlb) (4-6 元杂环基）、 CV4烷基-(4-6 元杂环基）、N(R Alb) C2_4烷基-N(R Alb) C (0) RAla、CQ_4烷基-N(R Alb) C (0) C1^烷 基^^烷基…汊心…⑴…^完基^^烷基-丨苯基彡^^烷基-^-⑴元杂环基）^^ 烷基-C (0) - (4-6兀杂环基）、CQ_4烷基-〇_C。_4烷基-(4-6兀杂环基）、C。_ 4烷基-(5-6兀 杂芳基）、Cch4烷基-C (0) - (5-6元杂芳基）、C μ烷基-O-C μ烷基-(5-6元杂芳基）、C。_4烷 基-N(RAla) (4-6元杂环基）或Cch4烷基-N(RAlb) (5-6元杂芳基），其中所述Rai杂环基中的 每一者是选自氮丙啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊 基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、 四氢噻吩二氧化物基、1，1-二氧代硫杂环丁基、2-氧杂-6-氮杂螺[3. 4]辛基或异吲哚啉 酮基的环系，其中所述Rai杂芳基中的每一者是选自呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、苯并咪唑 基、11恶唑基、^恶二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑 基的环系，并且其中所述Rai烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三 个F原子、最多两个Cp 2烷基、一个C 3_6环烷基、一个苯基、一个苄基、一个烯基-Cμ烷基、一 个炔基-Cch2烷基、最多两个C μ烷基-OR Alb基团、一个C μ烷基-N(Riub)2基团、一个SC i_4烷 基、一个 S (0) 2Ch烷基、一个 C (0) R Alb基团、一个 C (0) OR Alb基团、一个 C (0) N (R Alb) 2基团、一 个-CN基团或一个选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基的C4_6杂环 环系取代； 每个fa独立地是氢、c 14烷基、c 36环烷基、选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃 基、吡咯烷基或哌啶基的C4_6杂环基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、 吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C 5_6杂芳基，或者两个R ^和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、 氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6 元杂环，其中所述R Ala烷基、环烷基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、 最多两个Q_2烷基、一个C 3_6环烷基、最多两个C ^烷基-OR Alb基团、一个C ^烷基-N(Riub)2 基团、一个SCV4烷基、一个C (0) R Alb基团、一个C (0) OR Alb基团、一个C (0) N(R Alb) 2基团或一 个-CN基团取代； 每个RAlb独立地是氢、C K烷基或C 3_4环烷基； Ra2是氢、C η烷基、C ^烷基-C 3_6环烷基、C ^烷基-(4-6元）杂环基、C 2_4烷基-OR A2a、CQ_2 烷基-C (0) N (RA2a) 2、CQ_2烷基-S (0) 2-Ch烷基、C。_2烷基-C (0) OC 卜4烷基、C。_2烷基-C (0) - (4-6 元）杂环基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧 杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶 基、哌嗪基、哌嗪酮基或1，1_二氧代硫杂环丁基，并且所述R a2基团除了氢以外的每