基的3-6元 杂环； 每个RA2%立地是H或C η烷基；并且 η是0〇
40. 根据权利要求36所述的化合物，其中环A选自
41. 根据权利要求40所述的化合物，其中 Ra2是氢、C η烷基、C ^烷基-C 3_6环烷基、C ^烷基-(4-6元）杂环基、C 2_4烷基-OR A2a、 CQ_2烷基-C (0) N (R A2a) 2、(^_2烷基-S (0) 2-(^_4烷基或C ^烷基-C (0) OC i_4烷基，其中所述杂环 基中的每一者选自氧杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-2-基、哌啶-4-基或1，1-二氧代硫杂 环丁烷-2-基，并且所述R a2基团中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C i_2烷基、最 多两个0RA2b基团、一个C。_2烷基-N (R A2b) 2基团、一个C (0) R A2b基团、一个C (0) OR A2b基团、一 个C (O)N (RA2b)2基团或一个-CN基团取代； 每个#3独立地是H、C η烷基，或者两个R A2a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂 环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元 杂环； 每个Ra21^J立地是H或C η烷基；并且 η是0〇
42. 根据权利要求36所述的化合物，其中环A是
43. 根据权利要求42所述的化合物，其中 Rai是C η烷基、C ^烷基-C 3_6环烷基、C ^烷基-OR Ala、Cch4烷基-C 3_6环烷基、C。_4烷 基-N (RAla) 2、N (RAla) C2_4烷基-N (R Ala) 2，其中所述Rai烷基或环烷基中的每一者任选被最多三 个F原子、最多三个 2H原子或最多两个Cch2烷基-OR Alb基团取代； 每个RAla独立地是氢、C η烷基、C (0) R Alb基团，或者两个R Ala和居间的氮原子形成选自 氣丙陡基、氣杂环丁基、啦略烷基、啦略烧酬基、喊陡基、喊陡酬基、四氣啦陡基、喊嘆基或吗 啉基的3-6元杂环，其中妙3的所述烷基或杂环基任选被最多三个F原子、最多两个C i_2烷 基、最多两个〇RAlb基团或一个-CN基团取代； 每个RAlb独立地是氢或C i_2烷基； 每个Rm独立地是卤素、2H、Cp4烷基、N(Rla) 2或OC η烷基，其中每个Rm烷基任选被最 多3个F原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OCV2烷基取代；并且 η 是 0_3 〇
44. 根据权利要求36所述的化合物，其中环A选自
每个Rm独立地是卤素 、C η烷基或OC η烷基，其中每个Rm烷基任选被最多3个F原 子、最多两个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代，并且其中η是0-2。
45. 根据权利要求35所述的化合物，其中环B包含杂环基环或杂芳基环。
46. 根据权利要求45所述的化合物，其中环B选自
47. 根据权利要求46所述的化合物，其中环B选自
Rb3和R M中的每一者独立地是氢、卤素或C η烷基，其中所述RΒ3或R M烷基中的每一者 任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC^2烷基取代； Rb5是氢、C 卜4烷基、C (0) C 卜4烷基、C (0) OC 卜4烷基、C (0) NH 2、C (0) NHC^4烷基或 C (0) N (C 卜4 烷基）2，其中所述Rb5烷基任选被最多3个F原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC i_2 烷基取代；并且 Rb6是F或C i_2烷基，或者两个Rb6和居间的碳原子形成螺环丙基环或螺环丁基环。
48. 根据权利要求46所述的化合物，其中环B选自
Rb3是C(O)NHC η烷基，其中所述烷基任选被最多三个F原子、最多两个非偕OH基团或 最多两个OCp2烷基取代；并且 每个Rb4独立地是氢、氘、??素 、C H烷基或OC H烷基，其中每个Rm烷基任选被最多3个 F原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代。
49. 根据权利要求48所述的化合物，其中环A是
Rai是F、C η烷基、OC η烷基、OC ^烷基-C 3_5环烷基、NH 2、NHCp4烷基、NHC ^烷基-C 3_5 环烷基或Cch4烷基-杂环基，其中所述杂环环系选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基 或吗啉基，并且所述烷基、环烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个 2H 原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代； 每个Rm独立地是F、2H、OCV4烷基或NH 2;并且 η 是 0_2 〇
50. -种化合物，所述化合物具有如下化学式：
X 是 N、CRa5; Rai是F、C η烷基、C 3_5环烷基、OC η烷基、OC η烷基-C 3_5环烷基、NH 2、順(^_4烷基、NHC η 烷基-C3_5环烷基或C μ烷基-杂环基，其中所述杂环环系选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四 氣啦喃基或吗琳基，并且所述烷基、环烷基或杂环基中的每一者任选被最多二个F原子、最 多三个 2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代； 每个Rm独立地是H或2H ; Ra5是氢、F、C η烷基或OC η烷基，其中所述烷基中的每一者任选被最多三个F原子或 最多三个2H原子取代； Rb3是C (0) NHC η烷基，其中所述烷基任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两 个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代；并且 每个Rb4独立地是氢、氣、F或C H烷基。
51. -种化合物，所述化合物具有如下化学式：
X 是 N、CRa5; Rai是F、C η烷基、C 3_5环烷基、OC η烷基、OC η烷基-C 3_5环烷基、NH 2、順(^_4烷基、NHC Q_4 烷基-C3_5环烷基或C μ烷基-杂环基，其中所述杂环环系选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四 氣啦喃基或吗琳基，并且所述烷基、环烷基或杂环基中的每一者任选被最多二个F原子、最 多三个 2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代； 每个Rm独立地是H或2H ; Ra5是氢、F、C η烷基或OC η烷基，其中所述烷基中的每一者任选被最多三个F原子或 最多三个2H原子取代； Rb3是C (0) NHC η烷基，其中所述烷基任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两 个非偕OH基团或最多两个OCp2烷基取代；并且 每个Rb4独立地是氢、氣、F或C H烷基。
52. -种化合物，所述化合物选自表1中的化合物列表。
53. -种化合物，所述化合物选自表2中的化合物列表。
54. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-53中任一项所述的化合物 和药学上可接受的赋形剂。
55. -种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括将根据权利要求1至53中任一项所 述的化合物或包含所述化合物的药物组合物以药学上可接受的量施用给所述患者。
56. -种增加细胞对诱导DNA损伤的药剂的敏感性的方法，所述方法包括使所述细胞 与根据权利要求1-53中任一项所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物接触的步 骤。
57. -种增强用于治疗患者中的癌症的治疗方案的方法，所述方法包括给所述患者施 用治疗有效量的根据权利要求1-53中任一项所述的化合物或包含所述化合物的药物组合 物的步骤。
【专利摘要】本发明涉及可用作DNA-PK的抑制剂的如下化学式的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在多种疾病、病症或障碍如癌症的治疗中使用所述组合物的方法。
【IPC分类】C07D413-14, C07D413-10, C07D405-14, C07D417-14, C07D401-04, C07D239-42, C07D413-04, C07D403-04, C07D409-04, C07D409-14, C07D417-04, C07D401-14, C07D491-048, C07D471-04, C07D403-10
【公开号】CN104640852
【申请号】CN201380033173
【发明人】P·S·查里夫森, K·M·科特雷尔, 邓红波, J·P·达菲, 高淮, S·吉鲁, J·格林, K·L·杰克逊, J·P·马克斯韦尔, M·A·莫里斯, A·C·皮尔斯, N·D·瓦尔, J·M·肯尼迪, D·J·劳弗, M·W·莱德波尔, 李磐, 徐金旺
【申请人】沃泰克斯药物股份有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年4月23日
【公告号】CA2871471A1, EP2841428A1, US20130281431, US20150111871, WO2013163190A1, WO2013163190A8