发明的药物组合物可例如呈适于口服的形式，诸如片剂、胶囊、药丸、粉末、缓释制剂、溶液、 悬浮液；用于肠胃外注射，如灭菌溶液、悬浮液或乳液；用于局部给予，诸如油膏或乳霜；或 用于直肠给予，如栓剂。所述药物组合物可为适于单次给予精确剂量的单位剂型。该药物 组合物将包括常规药物载体或赋形剂及根据本发明的化合物作为活性成分。此外，可包括 其它药物或制药用物质、载体、助剂等。
[0151] 适用的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水及各种有机溶剂。视需要，所述药物组 合物可含有额外成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，就口服而言，含有各种赋形剂 (诸如柠檬酸）的片剂可与各种崩解剂（诸如淀粉、藻酸及特定复合硅酸盐）以及粘合剂 (诸如蔗糖、明胶及阿拉伯树胶）一起使用。另外，润滑剂（诸如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠及 滑石）经常可用于制片目的。相似类型的固态组合物亦可用于软质及硬质填充明胶胶囊。 优选的材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。当需要水性悬浮液或酏剂以供口服时，其中的 活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，以及视需要与乳化剂或悬浮剂，连 同稀释剂（诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合）并用。
[0152]制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法为本领域技术人员已知 或对本领域技术人员而言显而易见。例如，详见Remington's Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company，Easter, Pa?，第 15 版（1975) 〇
[0153] 所公开的化合物可单独给予或与其它药物合并给予，且通常将作为与一种或多种 药学上可接受的赋形剂相关联的制剂形式给予。术语"赋形剂"描述任何化合物1及其盐 以外的成分。赋形剂的选择在很多程度上取决于特定给药模式。
[0154] 所公开的化合物可口服。口服给予可包括吞咽，因此该化合物进入胃肠道，或可使 用颊或舌下给予，藉此该化合物从口腔直接进入血流。
[0155] 适于口服给予的制剂包括固态制剂，诸如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭 剂（包括填充液体者）、咀嚼剂、多颗粒剂及纳米粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜剂（包括粘 膜黏附剂）、阴道栓、喷雾剂及液态制剂。液态制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。所述 制剂亦可作为填料用于软胶囊或硬胶囊中，且通常包含载体，例如水、EtOH、聚乙二醇、丙二 醇、甲基纤维素或适用的油，及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液态制剂亦可通过将固体 (例如来自小药囊）复原而制备。
[0156]所公开的化合物亦可用于快速溶解、快速崩解剂型，诸如Liang及Chen于Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)ll(6):981_986 中所描述。
[0157] 至于片剂剂型，视剂量而定，该药物可占剂型的lwt %至80wt%，更常剂型的占 5wt%至60wt%。除了药物的外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、 羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素妈、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及褐藻酸钠。通 常，崩解剂占剂型的lwt%至25wt%，更优选为5wt%至20wt%。
[0158]通常使用粘合剂以使片剂制剂具有粘结性质。适用的粘合剂包括微晶纤维素、明 胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲 基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如乳糖（一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等）、 甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
[0159]片剂亦可任选地包括表面活性剂，诸如硫酸月桂酯钠及聚山梨酯80,以及助流剂， 诸如二氧化硅及滑石。当存在上述物质时，表面活性剂可占片剂的〇. 2wt%至5wt%，及助 流剂可占片剂的〇. 2wt%至lwt%。
[0160]片剂亦通常含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、反丁烯二酸硬脂酰 钠及硬脂酸镁与硫酸月桂酯钠的混合物。润滑剂通常占片剂的〇. 25wt%至10wt%，更优选 为0. 5wt%至3wt%。其它成分可包括防腐剂、抗氧化剂、调味剂及着色剂。
[0161]片剂掺合物可直接压制形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分或者可在制片前 经湿式、干式或熔融粒化、熔融凝结或挤出。最终制剂可包含一层或多层，且可具有包衣 或无包衣。典型片剂含有至多约80%的药物、约1(^1:%至约9(^1:%的粘合剂、约〇￥1:% 至约85wt %的稀释剂、约2wt %至约10wt %的崩解剂及约0. 25wt %至约10wt %的润滑 齐1J。有关片剂配制的额外细节详见H. Lieberman及L. Lachman，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, Vol. 1(1980)。
[0162]用于口服的固态制剂可配制成立即释放型和/或改良释放型。改良释出制剂包括 延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、控制释放型、靶向释放型及程序释放型。适用的改 良释放型制剂的一般描述详见美国专利第6, 106, 864号。就其它可用释放技术（诸如高 能分散体及渗透且经涂覆的粒子）的细节详见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25 (2) : 1-14。用以获得受控制释放的口香糖用途的讨论详见W0 00/35298。
[0163]所公开的化合物亦可直接给予至血流、至肌肉或至内脏。肠胃外给予的适用方式 包括静脉内、动脉内、腹膜内、椎管内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下给予。肠胃外 给予的适用装置包括针式（包括微针）注射器、无针式注射器及输注技术。
[0164]肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐类、碳水化合物及缓冲剂（优 选的至pH为3至9)，但就一些应用而言，更适宜配制为灭菌非水溶液或待与适用载体（诸 如灭菌无热原水）联合使用的干燥形式。在灭菌条件下例如通过冷冻干燥制备肠胃外制剂 可容易地使用本领域技术人员详知的标准医药技术完成。典型肠胃外给予形式包括活性化 合物在灭菌水溶液中的溶液或悬浮液形式，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。若需要，所述 剂型适合经缓冲。
[0165] 用于制备肠胃外溶液的所公开化合物的溶解度可通过使用适当配制技术（诸如 结合溶解度增强剂）来提高。肠胃外给予的制剂可配制成如上述立即释放型和/或改良释 放型。如此，这些公开的化合物可配制成更实体形式以供作为提供该活性化合物的长期释 放的植入型贮库给予。
[0166] 本发明化合物亦可局部给予至皮肤或粘膜，表皮或经皮给予。用于此目的的典型 制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、敷粉、敷料、泡体、膜剂、皮肤贴片、糯米纸馕 剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿油、液态石 蜡脂、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部制剂亦可包括渗透增强剂。详见例如Finnin 及 Morgan，J Pharm Sci (1999)88(10):955-958。
[0167] 局部给予的其它方式包括通过离子电泳法、电穿孔、音波声波导入法 (phonophoresis)、超音波导入（sonophoresis)及无针式（例如P0WDERJECT)注射来递送。 局部给予的制剂可配制成如上述立即释放型和/或改良释放型。
[0168] 所公开化合物亦可鼻内或通过吸入从干粉吸入器通常呈干粉形式（单独或为混 合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或为混合组分粒子，例如与诸如磷脂酰胆碱的卵磷脂混 合）或从加压容器、栗、喷雾器、雾化器（通常为使用电流体力学以产生细微水雾的雾化器） 或喷雾器呈气溶胶喷雾投药，其使用或不使用适用推进剂（诸如二氯氟甲烷）。该加压容 器、栗、喷雾器、雾化器或喷雾器可含有溶液或悬浮液，该溶液或分散液包含该活性化合物、 用于分散、溶解或延长该活性化合物的释放的用剂（例如EtOH或含水EtOH)、一种或多种用 作推进剂的溶剂、以及随意的界面活性剂，诸如山梨醇酐三油酸酯或寡聚乳酸。
[0169] 在用于干粉或悬浮液制剂之前，该药物产物经微粉化至适于通过吸入递送的大小 (通常小于5微米）。此可通过任何适当的粉碎方法获致，诸如螺旋射流粉碎、流体化床射 流粉碎、超临界流体处理以形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥。
[0170] 用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩及筒（例如从明胶或羟丙基甲基纤维素制得） 可配制成含有该活性化合物、适用的粉末状基质（诸如诸如乳糖或淀粉）及性能改良剂 (诸如诸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁）的粉末混合物。该乳糖可为无水或优选的呈一 水合物形式。其它适用的赋形剂包括聚葡糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及 海藻糖。
[0171] 适用于使用电流体力学以产生细微水雾的雾化器的溶液制剂可在每次启动含有1 微克至20毫克的本发明化合物，且该启动体积可从1微升至100微升。典型制剂可包含化 合物1、丙二醇、灭菌水、EtOH及NaCl。可用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
[0172] 吸入式/鼻内给予的制剂可例如使用聚（DL-乳酸-共聚羟乙酸（PGLA)配制成立 即释出型和/或改良释出型。适用的调味剂（诸如薄荷醇及左薄荷醇或甜味剂（诸如糖精 或糖精钠）可添加至欲用于吸入式/鼻内给予的制剂。
[0173] 在干粉吸入器及气溶胶的例中，单位剂量利用递送经计量的量的阀来决定。根据 本发明的单元通常配置成给予经计量的剂量或含有100至1000微克该活性药学成分的"按 压一次量（puff)"。每日总剂量通常在1〇〇微克至10毫克的范围，其可以单剂给予，或更常 见的是分成一天数剂。
[0174] 该活性化合物可经直肠/阴道给予，例如呈栓剂、子宫托或灌肠剂形式。可可脂传 统栓剂基质，但若情况适当的话，可使用各种替代品。肠胃外给予的制剂可配制成如上述经 直肠/阴道给予。
[0175] 所公开的化合物亦可直接给予至眼睛或耳朵，通常呈于等渗压pH经调整的灭菌 盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适用于眼部及耳部给予的其它制剂包括软膏、 生物可降解（例如可吸收凝胶海绵、胶原）及生物不可降解（例如聚硅氧）植入物、糯米纸 馕剂、透镜及微粒，或多孔系统，诸如囊泡（niosome)或脂质体。聚合物（诸如交联聚丙烯 酸、聚乙烯醇、玻尿酸）；纤维素聚合物（例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维 素）；或异元多醣聚合物（例如吉兰胶）可结合防腐剂，诸如氯化烷基二甲基苄基铵。所述 制剂亦可通过离子电泳法递送。肠胃外给予的制剂可配制成如上述眼部/耳部给予。
[0176] 所公开的化合物可与可溶性大分子实体（诸如环糊精或含聚乙二醇聚合物）结 合，以改善其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性。例如，已发现药物-环 糊精复合物通常可用于大部分剂型及给予途径。可使用包含型或非包含型复合物。与药物 直接复合的替代方式可使用环糊精作为辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或助溶剂。a -、 及y-环糊精常用于所述目的。详见例如国际专利申请WO 91/11172、W0 94/02518及 TO 98/55148。
[0177] 化合物1的治疗有效剂量可从每天大约0. 01mg/kg体重至大约100mg/kg体重。通 常成人剂量将为大约每天〇. lmg至大约3000mg。在单位剂量制剂中的活性组分的量可根 据特定应用及该活性组分的效力在〇? lmg至大约500mg，优选约0? 6mg至100mg变化或调 整。视需要，该组合物亦可含有其它兼容治疗剂。对需要治疗的对象给予每天约0.6至约 500mg，其为单剂或在24小时期间的多剂。此种治疗可以连续间隔重复必要的时间长度。
[0178] 由异常细胞增生造成的障碍或病况包括癌症及与动脉粥样硬化、手术后血管狭窄 和再狭窄相关联的血管平滑肌增生、及子宫内膜异位。自体免疫疾病包括银肩病、炎症样类 风湿性关节炎、狼疮、1型糖尿病、糖尿病肾病变、多发性硬化症、肾小球肾炎及器官移植排 斥，包括宿主抗移植物病。
[0179] 在一个实施方案中，本发明提供一种治疗需要此种治疗的哺乳动物（包括人类） 异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本申请中所述的本发明化合 物1结晶游离碱。在常见实施方案中，所述游离碱为A型多晶型。
[0180] 在另一个实施方案中，所述异常细胞生长为癌症，包括实体肿瘤及恶性血液疾病 二者。在一些这样的实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列 腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例如腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌 (例如骨肉瘤）、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑及中枢神经系统癌症、神经胶质母细胞瘤、神 经母细胞瘤、神经内分泌癌、杆状癌、角质棘皮瘤、表皮样癌、精细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤（例 如，脂质肉瘤）、膀胱癌、肝癌、（例如，肝细胞癌）、肾癌（例如，肾细胞癌）、骨髓障碍（例 如，AML、CML、骨髓发育不良综合征及前髓细胞性白血病）及淋巴障碍（例如，白血病、多发 性骨髓瘤、外膜细胞淋巴瘤、ALL、CLL、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰 金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤）。
[0181] -般合成方案
[0182]
[0183] 以下所提供的实施例及制备例进一步阐明及举例说明本发明实施方案的特定方 面。应理解，本发明范围绝不受以下实施例的范围限制。 实施例
[0184] 一般方法及材料
[0185] 粉末X射线衍射（PXRD)
[0186] 根据以下方案收集PXRD数据。将样品（2mg)置于零背景的显微镜载玻片上。然后 将该样品置入配备有GADDS检测器的Discover D8(Bruker AXS Instruments)。该系统使 用维持在40kV与40mA的铜X射线源以提供1. 5406埃的⑶a 1发射。使用〇. 02°的步进 扫描、60. 1秒的步进时间收集4至40° 2 0的数据。通常测量衍射峰具有±0. 2度（2 0 ) 的误差。
[0187] SSNMR仪器及方法
[0188] 根据以下方案收集SSNMR数据。在定位于大口径Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光谱仪内的Bruker-Biospin 4mm及7mm BL CPMAS探针上收集光谱。使4mm转 子以魔角定向且在15. 0kHz下旋转。使7mm转子以魔角定向且在7. 0kHz下旋转。所有光 谱在环境条件（温度未受控制）下获取。
[0189] 使用质子去耦交叉极化魔角旋转（CPMAS)实验收集13C固态光谱。峰共振以每百万 分之份数（ppm) ±0. 2ppm报告。
[0190] 差示扫描量热法（DSC):
[0191] 使用Q1000 (热分析仪器）进行DSC测量。将样品置入具有针孔的密封铝盘。典 型样品重量为1. 6毫克。将样品平衡至25°C，然后以10°C /分钟的扫描速率升温至250°C。 使用干燥氮气作为冲洗气体。
[0192] 布鲁诺、埃梅特和特勒（Brunauer, Emmet and Teller) (BET)比表面积（SSA)测 量：
[0193] 根据以下方案收集SSA测量值。使用气体分子在晶体表面上的单层形成测定活性 药学成分的干燥粉末的比表面积。通过施加热及以氮气冲洗使该样品不含湿气及大气蒸 气。然后将样品温度降至用作待吸附的被吸附气体（氮）的液态氮的温度。被吸附气体的 量及压力数据用于产生吸附等温线图。然后使用数学算法基于所谓的布鲁诺、埃梅特和特 勒（BET)理论，将数据转化成比表面积值（详见例如，J. Am. Chem. Soc.，1938, 60:309)。使 用静止多点或单点气体吸附法测量比表面积，该方法完整描述于ISO 9277:2010及以下实 验中。
[0194] 反相气相色谱法（IGC)表面能测量：
[0195] 根据以下方案使用IGC收集表面能测量值。将充分量的样品装填于硅烷化玻璃柱 中，通过插在两端的玻璃羊毛塞将该粉末物质固定在所述柱内。通过使干燥氮气流流动通 过所述粉末物质充分时间以除去任何表面吸附物，调节所述柱。通过将一系列烷烃蒸气探 针（壬烷、辛烷、庚烷及己烷）注入载体气流，其浓度低到足以假定所述烷烃蒸气在所述氮 气流中无限稀释，并记录各蒸气通过所述柱洗出所花费的时间来进行测量。保留时间（针 对填充柱内的填隙空间的"死体积"进行校准）对横断面积及所使用的烷烃蒸气探针分子 的表面张力的函数作图产生直线，斜率具有表示被检验的固态粉末的表面能。
[0196] 合成实施例
[0197] 实施例1. 4_(6_氨基-吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0198]
[0199] 步骤A. 4-(6-硝基-吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0200] 于容器中添加5-溴-2-硝基吡啶（10.0g，1.0当量）以及DMS0(25mL，2.5vol)。 添加N-Boc哌嗪（13. 8g，1. 5当量），然后添加三乙胺（7. 5g，1. 5当量）及LiCl (2. lg，1. 0 当量）。将该混合物加温至60至65°C至少12小时。
[0201] 将水（5mL，0. 5vol)缓慢添加至该于60至65°C的容器内。使该混合物在60至65°C 维持1小时，然后冷却至室温。将该淤浆维持在20至25°C为时1小时，然后在#2Whatman? 滤纸上过滤。以水清洗该滤饼（50mL，5vol)。收集粗制固体并将其移回清洁容器。
[0202] 将水（100mL，lOvol)添加至该含有该固体的容器中，并将该混合物加温至35至 40°C为时2小时，然后于温热时在#2Whatman?滤纸上过滤。以水（40mL，4vol)清洗这些固 体，然后在真空烘箱中于50至55°C下让其干燥过夜。分离4-(6-硝基-吡啶-3-基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体（收集14. lg ;收率~93% )。
[0203] 步骤B. 4- (6-氨基-吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0204] 于容器中添加4-(6-硝基-吡啶-3-基）_哌嗪-1-甲酸叔丁酯（12. 0g，1.0当 量）以及乙酸乙酯（48mL，4.0vol)。于淤浆中添加50%水、湿5%Pd/C(480mg，4%W/w)且 以氮气冲洗该容器三次。该容器以氢气冲洗三