一种杀菌药物头孢替唑钠化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种杀菌药物头孢替唑钠化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢替唑钠为第一代注射用头孢菌素，由日本藤泽公司开发，并首先在日本、韩 国、意大利等国上市。头孢替唑钠的结构中含有不稳定的内酰胺环，易发生水解和重 排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗 生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。同时，由于其基本结构同已上市的许多半合成的 β -内酰胺内抗生素一样，也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反 应，对患者危害极大。同时，头孢替唑钠极易引湿，对其稳定性有很不利的影响。现有技术 大多从提尚含量、降低杂质等方面来提尚其稳定性。
[0003] 研究证明，引发β -内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高 分子聚合物含量有关。降低头孢替唑钠原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使 其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应 发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的头孢替唑钠 化合物。
[0004] 本发明经过大量的研究，得到了一种不同于现有技术的新晶型化合物，本发明提 供的头孢替唑钠晶体化合物的纯度高，流动性好，不易吸湿，稳定性好，聚合物含量低，临床 应用安全可靠。
【发明内容】
[0005] 本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢替唑钠晶体化合物； 本发明的第二发明目的在于提出了该头孢替唑钠晶体化合物的制备方法。
[0006] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为： 一种杀菌药物头孢替唑钠化合物，所述化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所示。
[0007] 本发明还涉及该头孢替唑钠晶体化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将头孢替唑钠粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，降温，养晶3小时，洗 涤，真空干燥，得到头孢替唑钠化合物。
[0008] 其中步骤（1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为头孢替唑钠重量的5倍，水、乙 腈的体积比为2:1 ;步骤（1)中所述升温是指升温至25°C ;步骤（2)中所述声场频率为 30KHz、输出功率为45W ;步骤（2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为头孢 替唑钠重量的10倍，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为2:1:1 ;步骤（2)中所述搅拌速度 为85转/分钟，加入速度为80毫升/分钟；步骤（3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为 40W ;步骤（3)中所述降温为以10°C /小时降温至-5°C。
[0009] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 头孢替唑钠为β-内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身 聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使头孢替唑钠的杀菌和 抑菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的头孢替唑钠化合物 的稳定性好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
[0010] 头孢替唑钠极具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理 化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生 素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于头孢替唑钠的稳定性具有非常 重要的影响。因此，如果可以降低头孢替唑钠的吸湿性，则对于头孢替唑钠的稳定性具有极 为重要的意义。同时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度， 不超过临界相对湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生 产，同时保证稳定性。
[0011] 本发明的一种杀菌药物头孢替唑钠化合物，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸 湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的头孢替唑钠晶体化合物更加稳定，并 且更加适应制剂的制备。
[0012] 本发明的头孢替唑钠晶体化合物的纯度可达到99. 9%，其结构经核磁共振氢谱确 证。本发明头孢替唑钠晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模 的工业化生产。
[0013] 本发明的头孢替唑钠晶体化合物可用于制备临床上使用的多种剂型，如冻干粉 针、无菌粉针、水针等。并经稳定性试验证实，采用本发明的头孢替唑钠晶体化合物，其稳定 性高于现有技术，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0014] 图1为实施例1制备得到的头孢替唑钠晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的 X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0015] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0016] 实施例1:头孢替唑钠晶体化合物的制备 (1) 将头孢替唑钠粗品加入到体积为头孢替唑钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中， 水、乙腈的体积比为2:1，升温至25°C，搅拌至完全溶解； (2) 在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为头孢替唑钠重量 10倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为2:1:1，搅 拌速度为85转/分钟，加入速度为80毫升/分钟； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声 场下，以l〇°C /小时降温至_5°C，养晶3小时，洗涤，真空干燥，得到头孢替唑钠化合物。
[0017] 使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定 其纯度为99. 9%。
[0018] 实验例1:加速试验 取实施例1制备的头孢替唑钠晶体化合物以及市售头孢替唑钠原料，模拟上市包装， 置密封洁净容器中，于25°C ±2°C、湿度60%±5%的条件下放置6个月，在试验期间分别于 1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表1所示。
[0019] 表1加速实验结果
实验例2:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0020] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表2 : 表2吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的头孢替唑钠晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
[0021] 实验例3:流动性实验 本实验例对本发明实施例1制备的头孢替唑钠晶体化合物的流动性进行检测，采用固 定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢替唑钠晶体化合物从漏斗口自由流下， 直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢替唑钠晶体化合物堆积层的斜边与水平线 的夹角(休止角Θ)。实验结果如表3所示。
[0022] 表3流动性实验结果
从表3的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢替唑钠晶体化合物的流动性 很好。
【主权项】
1. 一种杀菌药物头孢替唑钠化合物，其特征在于：所述头孢替唑钠化合物使用Cu-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. -种制备如权利要求1所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的方法，其特征在于，包 括以下步骤： (1) 将头孢替唑钠粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升温，搅拌至完全溶解； (2) 在声场的作用下，边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液； (3) 乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在声场的作用下，降温，养晶3小时，洗 涤，真空干燥，得到头孢替唑钠化合物。3. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为头孢替唑钠重量的5倍，水、乙腈的体积比为 2:1〇4. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（1)中所述升温是指升温至25°C。5. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（2)中所述声场频率为30KHz、输出功率为45W。6. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为头孢替唑钠重量的10倍，乙 醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为2:1:1。7. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（2)中所述搅拌速度为85转/分钟，加入速度为80毫升/分钟。8. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W。9. 根据权利要求2所述的杀菌药物头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于：所述 步骤（3)中所述降温为以KTC /小时降温至_5°C。
【专利摘要】本发明涉及一种杀菌药物头孢替唑钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。所述头孢替唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物，而且纯度高，流动性好，聚合物含量低，从而说明本发明的头孢替唑钠晶体化合物更加稳定，并且更加适应制剂的制备，临床应用安全可靠。
【IPC分类】C07D501/36, A61P31/04, C07D501/12
【公开号】CN105061473
【申请号】CN201510584236
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月15日