基、（C1-C 6)烷氧基、0((：3-(：6环烷基）、（C3-C 6)环烷氧基、硝基、CN、0H、任选被一个至三个卤 素所取代的（C1-C6)烷基氧基；(C 3-C6)环烷基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C 1-C6)烷基羰基、卤代 (C1-C6)烷基；
[0056] 条件是n+t+y+z的总和不大于6 ;
[0057] 所述方法包括使式IV化合物与式III化合物反应
[0058] 所述式IV化合物为
[0060] 所述式III化合物为
[0061]
[0062] 其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定义。
[0063] 本发明涉及一种制备下式化合物的方法，
[0065] 其中：
[0066] η 为 1、2 或 3;
[0067] m 为 1 ;
[0068] t 为 0、1 或 2;
[0069] y 为 1 或 2 ;
[0070] z 为 0、1 或 2;
[0071] E 为 0;
[0072] X1 为 CR S
[0073] X2为 0 ;
[0074] X3为-NH ;
[0075] X4为 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5;
[0076] X5为直接键、0、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6) 烯基氧基；
[0077] R 为（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)杂芳基（C「C6)烷基；
[0078] R1为 H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C「C6)烷基；
[0079] R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取 代基选自卤素、（C1-C6)烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C 6-C12)芳基、卤 代（C6-C12)芳基和卤代（C 2-C9)杂芳基，或任选地，当X2为-NR 2且X 3为-NR 3时，R 2和R 3 可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代 基选自卤素、（C1-C 6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基（C6-C12)芳基、卤代 (C 6-C12)芳基和卤代（C2-C9)杂芳基；
[0080] R4和R5独立地选自H、（C「C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺（C 3-Cw)环 烷基环或螺（C3-C1J环烷氧基环；
[0081] R6为-H、卤素、-CN、（C 6_C12)芳基、（C6-C12)芳基氧基、（C 1-C6)烷基氧基；任选被一 个至四个卤素或（C1-C6)烷基所取代的（C1-C6)烷基；
[0082] A1 为（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)环烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C 9)杂环 烷基或苯并（C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、 任选被一个至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二 (C「C6)烷基氨基、（C「C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被一个至三个卤素所取代的（C「C 6) 烷基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基和（C1-C 6)烷基羰基；
[0083] A2为H、（C3-Ciq)环烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C9)杂环烷基或苯并 (C 2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个 至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二（C1-C6)烷基氨 基、（C1-C 6)烷氧基、0((：3-(：6环烷基）、（C3-C 6)环烷氧基、硝基、CN、0H、任选被一个至三个卤 素所取代的（C1-C6)烷基氧基；(C 3-C6)环烷基、（C1-C6)烷氧基羰基、（C 1-C6)烷基羰基、卤代 (C1-C6)烷基；
[0084] 条件是n+t+y+z的总和不大于6 ;
[0085] 所述方法包括使式II和式IV化合物与式III化合物反应
[0086] 所述式II化合物为
[0092] 其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定义。
[0093] 本发明进一步涉及一种方法，其中η为l;t为0;y为1且z为1。
[0094] 本发明进一步涉及一种方法，其中X4为CR 4R5。
[0095] 本发明进一步涉及一种方法，其中R4和R5各自为甲基。
[0096] 本发明进一步涉及一种方法，其中A1为（C2-C 9)杂芳基。
[0097] 本发明进一步涉及一种方法，其中A1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑 基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、剛噪基、苯并三唑 基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基。
[0098] 本发明进一步涉及一种方法，其中A1为噻唑基。
[0099] 本发明进一步涉及一种方法，其中R6为H。
[0100] 本发明进一步涉及一种方法，其中X5为直接键。
[0101] 本发明进一步涉及一种方法，其中A2为（C6-C 12)芳基。
[0102] 本发明进一步涉及一种方法，其中A2为苯基。
[0103] 本发明进一步涉及一种方法，其中所述苯基被卤素取代。
[0104] 本发明进一步涉及一种方法，其中所述卤素为氟。
[0105] 本发明进一步涉及一种方法，其中R1为氢。
[0106] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式V化合物与咪唑反应以形成式II化合物，
[0107] 所述式V化合物为
[0111] 其中X4^a5和A2如上文所定义。
[0112] 本发明进一步涉及一种方法，包括将式V化合物加热至回流以形成式IV化合物，
[0113] 所述式V化合物为
[0114]
[0117] 其中X4J1、X5和A 2如上文所定义。
[0118] 本发明进一步涉及一种方法，包括在加热至回流时使式V化合物与咪唑反应以形 成式II和式IV化合物，
[0119] 所述式V化合物为
[0125] 其中X4^a5和A 2如上文所定义。
[0126] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式VI化合物与Ν，Ν'-羰基二咪唑反应以形成 式V化合物，
[0127] 所述式VI化合物为
[0131] 其中X4Ja5和A 2如上文所定义。
[0132] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式VII化合物与Ν，Ν' -羰基二咪唑和羟胺反 应以形成式VI化合物
[0133] 所述式VII化合物为
[0137] 其中X4^a5和A 2如上文所定义。
[0138] 本发明涉及一种制备式VIII化合物的方法
[0140] 所述方法包括使式IX化合物与奎宁醇反应，
[0141] 所述式IX化合物为
〇
[0143] 本发明涉及一种制备式VIII化合物的方法
[0145] 所述方法包括使式X化合物与奎宁醇反应，
[0146] 所述式X化合物为
[0148] 本发明涉及一种制备式VIII化合物的方法
[0150] 所述方法包括使式IX和式X化合物与奎宁醇反应，
[0151] 所述式IX化合物为
[0155] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式XI化合物与咪唑反应以形成式IX化合物，
[0156] 所述式XI化合物为
[0158] 所述式IX化合物为
[0160] 本发明进一步涉及一种方法，包括将式XI化合物加热至回流以形成式X化合物，
[0161] 所述式XI化合物为
[0165] 本发明进一步涉及一种方法，包括在加热至回流时使式XI化合物与咪唑反应以 形成式IX和式X化合物，
[0166] 所述式XI化合物为
[0170] 所述式X化合物为
.〇
[0172] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式XII化合物与Ν，Ν' -羰基二咪唑反应以形 成式XI化合物，
[0173] 所述式XII化合物为
〇
[0177] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式XIII化合物与Ν，Ν'-羰基二咪唑和羟胺反 应以形成式ΧΠ 化合物，
[0178] 所述式XIII化合物为
[0180] 所述式XII化合物为
p.
[0182] 本发明进一步涉及一种方法，包括使式XIV化合物与叔丁醇钾和甲基碘反应，随 后使由此形成的乙酯与氢氧化锂反应以形成式XIII化合物，
[0183] 所述式XIV化合物为
[0196] 在方案1的反应1中，通过如下将式VII的羧酸化合物转化为相应的式VI的氧肟 酸（hydroxamic acid)化合物：使VII与N, Ν' -羰基二咪唑（即⑶I)在极性非质子溶剂， 诸如四氢呋喃（THF)中反应。将溶液在约-5°C至约25°C，优选约20°C的温度搅拌约5分钟 至约30分钟，优选约10-15分钟的时间。使所得的溶液混合物温热至室温并再搅拌约30 分钟至约2小时，优选约1小时的时间。然后在约-5°C至约KTC，优选约3°C的温度将羟胺 加入到溶液混合物中。将所得的反应混合物在惰性气氛（即，氮气）下搅拌约5分钟至约 8小时，优选约IO分钟的时间。
[0197] 在方案1的反应2中，通过在惰性气氛（即，氮气）下将Ν，Ν' -羰基二咪唑加入 到VI在甲苯中的溶液中并搅拌约30分钟至约4小时，优选约2. 5小时的时间，将式VI的 氧肟酸化合物转化为相应的式V化合物。
[0198] 在方案1的反应3中，通过如下将式V化合物转化为相应的式II和式IV化合物： 使V与咪唑在非质子溶剂，诸如甲苯存在下反应。将反应混合物加热至回流并保持约4小 时至约28小时，优选约6小时的时间。
[0199] 在方案1的反应4中，通过如下将式II和式IV化合物（或各自单独的中间体） 的混合物转化为相应的式I化合物：使II和IV与（S)-(+)-奎宁醇在非质子溶剂，诸如甲