; X4为 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5; X5为直接键、〇、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6)烯 基氧基； R 为（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)杂芳基（C「C6)烷基； R1为H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C1-C6)烷基； R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取代 基选自卤素、（C1-C6)烷基、（C6-C12)芳基、（C 2-C9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C6-C 12)芳基、卤代 (C6-C12)芳基和卤代（C2-C 9)杂芳基，或任选地，当X2为-NR2且X 3为-NR3时，R2和R3可 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代 基选自卤素、（C 1-C6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C 9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C6-C12)芳基、卤代 (C 6-C12)芳基和卤代（C2-C9)杂芳基； R4和R 5独立地选自H、（C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺（C 3-Cw)环烷基 环或螺（C3-C1J环烷氧基环； R6为-H、卤素、-CN、（C6-C12)芳基、（C6-C 12)芳基氧基、（C1-C6)烷基氧基；任选被一个至 四个卤素或（C「C6)烷基所取代的（C「C6)烷基； A1为（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)环烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C 9)杂环烷基或 苯并（C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被 一个至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二（C1-C6)烷 基氨基、（C1-C 6)烷氧基、硝基、CN、-〇H、任选被一个至三个卤素所取代的（C1-C6)烷基氧基； (C「C 6)烷氧基羰基和（C「C6)烷基羰基； A2为H、（C3-Ciq)环烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C9)杂环烷基或苯并（C 2-C9) 杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个 卤素所取代的（C1-C 6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C6)烷基氨基、二（C 1-C6)烷基氨基、 (C1-C6)烷氧基、0(〇 3-(：6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、0H、任选被一个至三个卤素 所取代的（C「C 6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、（C「C6)烷氧基羰基、（C 1-C6)烷基羰基、卤代 (C1-C6)烷基； 条件是n+t+y+z的总和不大于6 ; 所述方法包括使式IV化合物与式ΠΙ化合物反应 所述式IV化合物为所述式III化合物为其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定义。3. -种制备下式化合物的方法，其中： η为1、2或3 ; m为1 ; t为0、1或2 ; y为1或2 ; z为0、1或2 ; E为O ; X1 为 CR S X2为 〇 ; X3 为-NH ; X4为 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5; X5为直接键、〇、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6)烯 基氧基； R 为（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)杂芳基（C「C6)烷基； R1为H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C1-C6)烷基； R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取代 基选自卤素、（C1-C6)烷基、（C6-C12)芳基、（C 2-C9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C6-C 12)芳基、卤代 (C6-C12)芳基和卤代（C2-C 9)杂芳基，或任选地，当X2为-NR2且X 3为-NR3时，R2和R3可 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代 基选自卤素、（C 1-C6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C 9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C6-C12)芳基、卤代 (C 6-C12)芳基和卤代（C2-C9)杂芳基； R4和R 5独立地选自H、（C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺（C 3-Cw)环烷基 环或螺（C3-C1J环烷氧基环； R6为-H、卤素、-CN、（C6-C12)芳基、（C6-C 12)芳基氧基、（C1-C6)烷基氧基；任选被一个至 四个卤素或（C「C6)烷基所取代的（C「C6)烷基； A1为（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)环烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C 9)杂环烷基或 苯并（C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被 一个至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二（C1-C6)烷 基氨基、（C1-C 6)烷氧基、硝基、CN、-〇H、任选被一个至三个卤素所取代的（C1-C6)烷基氧基； (C「C 6)烷氧基羰基和（C「C6)烷基羰基； A2为H、（C3-Ciq)环烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C9)杂环烷基或苯并（C 2-C9) 杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个 卤素所取代的（C1-C 6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C6)烷基氨基、二（C 1-C6)烷基氨基、 (C1-C6)烷氧基、0(〇 3-(：6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、0H、任选被一个至三个卤素 所取代的（C「C 6)烷基氧基；(C3-C6)环烷基、（C「C6)烷氧基羰基、（C 1-C6)烷基羰基、卤代 (C1-C6)烷基； 条件是n+t+y+z的总和不大于6 ; 所述方法包括使式Π 和式IV化合物与式III化合物反应 所述式II化合物为所述式IV化合物为 所述式III化合物关 其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定义。4. 根据权利要求1、2或3的方法，其中η为I ;t为O ;y为1且z为1。5. 根据权利要求4的方法，其中X 4为CR 4R5。6. 根据权利要求5的方法，其中R4和R 5各自为甲基。7. 根据权利要求6的方法，其中A 1为（C 2-C9)杂芳基。8. 根据权利要求7的方法，其中A 1为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁 唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、剛噪基、苯并三唑基、苯并 异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基。9. 根据权利要求8的方法，其中A 1为噻唑基。10. 根据权利要求9的方法，其中R6为H。11. 根据权利要求10的方法，其中X5为直接键。12. 根据权利要求11的方法，其中A2为（C6-C12)芳基。13. 根据权利要求12的方法，其中A2为苯基。14. 根据权利要求13的方法，其中所述苯基被卤素取代。15. 根据权利要求14的方法，其中所述卤素基团为氟。16. 根据权利要求15的方法，其中R 1为氢。17. 根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括使式V化合物与咪唑反应以形成式II 化合物 所述式V化合物为所述式II化合物为其中X4 J1J5和A 2如上文所定义。18. 根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括将式V化合物加热至回流以形成式IV 化合物 所述式V化合物为所述式IV化合物为其中X4 J1J5和A 2如上文所定义。19. 根据权利要求1、2或3的方法，进一步包括在加热至回流时使式V化合物与咪唑反 应以形成式II和式IV化合物 所述式V化合物为所述式II化合物为所述式IV化合物为其中X4 J1J5和A 2如上文所定义。20. 根据权利要求19的方法，进一步包括使式VI化合物与Ν，Ν' -羰基二咪唑反应以 形成式V化合物 所述式VI化合物为所述式V化合物为其中X4 J1J5和A 2如上文所定义。21. 根据权利要求20的方法，进一步包括使式VII化合物与Ν，Ν'-羰基二咪唑和羟胺 反应以形成式VI化合物 所述式VII化合物为 所述式VI化合物为其中X4 J1J5和A 2如上文所定义。22. -种制备式VIII化合物的方法所述方法包括使式IX化合物与奎宁醇反应 所述式IX化合物为23. -种制备式VIII化合物的方法所述方法包括使式X化合物与奎宁醇反应 所述式X化合物为 24. -种制备式VIII化合物的方法所述方法包括使式IX和式X化合物与奎宁醇反应 所述式IX化合物为 所述式X化合物为25. 根据权利要求22、23和24的方法，进一步包括使式XI化合物与咪唑反应以形成式 IX化合物 所述式XI化合物为 所述式IX化合物为26. 根据权利要求22、23和24的方法，进一步包括将式XI化合物加热至回流以形成式 X化合物 所述式XI化合物为 所述式X化合物为27. 根据权利要求22、23和24的方法，进一步包括在加热至回流时使式XI化合物与咪 唑反应以形成式IX和式X化合物 所述式XI化合物为 所述式IX化合物为所述式X化合物为28. 根据权利要求27的方法，进一步包括使式XII化合物与Ν，Ν'-羰基二咪唑反应以 形成式XI化合物 所述式XII化合物为 所述式XI化合物为29. 根据权利要求28的方法，进一步包括使式XIII化合物与Ν，Ν' -羰基二咪唑和羟 胺反应以形成式XII化合物 所述式XIII化合物为 所述式XII化合物为30. 根据权利要求29的方法，进一步包括使式XIV化合物与叔丁醇钾和甲基碘反应，随 后使由此形成的乙酯与氢氧化锂反应以形成式XIII化合物 所述式XIII化合物为所述式XIV化合物为31. 式XII化合物〇32. 式XI化合物〇：33. 式IX化合物0
【专利摘要】本发明涉及一种制备葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)抑制剂的方法，所述抑制剂可单独或与酶代替疗法组合用于治疗代谢性疾病诸如溶酶体贮积病并用于治疗癌症。
【IPC分类】C07D277/30, C07D453/02, C07D417/06
【公开号】CN105189491
【申请号】CN201480026302
【发明人】C·西格尔, R·吉米, M·里尔登, J·赵
【申请人】建新公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】CA2906581A1, EP2970251A1, US20160039806, WO2014151291A1