苯存在下反应。将反应混合物加热至回流并保持约12小时至约24小时，优选约18小时的 时间。
[0200] 制备 A
[0201] 向4-氟苯基硫代酰胺（50.35g，l当量）中加入8.6重量体积的无水酒精 (200proof ethanol)(基于硫代酰胺）（430mL)和4-氯乙酰乙酸乙酯（68. 2g，I. 1当量）。 将混合物置于氮气氛下。将其在回流下加热5h并冷却至室温。将溶液浓缩成油状物并加 入TBME (10体积，500mL)和6体积的饱和NaHC03 (300mL)。用5体积（250mL)的TBME反萃 取水层。用水洗涤合并的有机层，然后浓缩成油状物，然后干燥成固体。从3重量体积的热 己烷中结晶产物。产物的收率为89%，HPLC纯度（面积％ )为98. 7%。
[0202] 实施例1
[0203] (S)-(2-(2-(4-氟苯基）噻晔-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁环-3-基醅
[0204] 步骤1 :用碘甲烷的二甲基化
[0206] 操作：在100L反应器中加入四氢呋喃（THF，28. 4Kg)和叔丁醇钾（MW112. 21， 2. 28Kg g，4. 0当量）。将该混合物冷却至0-2°C (内部温度）。将起始酯（Mff 265. 3, 2. OKg， I. 〇当量）溶于THF(4L)并经10-60min的时间转移到反应器中，在加入过程中保持内部温 度低于KTC。将反应混合物在3-9°C搅拌15-60min。在保持内部温度低于KTC的情况下 经30-120min将碘甲烷（Mff 141. 94,1. 88L，4. 0当量）在THF(4. 8L)中的溶液加入到反应 器中。经IOmin加入NaCl (2. OKg)在水（14L)中的溶液并将混合物再搅拌至少lOmin。通 过加入IM HCl (~I. 44L)使反应呈酸性。分离各层并用THF (6. 2kg)反萃取水层。将合并 的有机层真空蒸馏至~161。步骤1产物的该THF溶液用于下一反应中。
[0207] 步骤2 :用LiOH -水合物水解乙酯
[0208]
[0209] 操作：向 THF 中的酯中加入 Li0H.H20(Mff 41. 96,0· 695Kg，2. 2 当量）在水（9. 3L) 中的溶液。将混合物在回流下加热8-16小时。通过HPLC判断反应完全后，加入水（12L)并 将混合物真空蒸馏至~16L。加入TBME (5. 9kg)并在搅拌后分离各层。再次用TBME (5. 9Kg) 洗涤含有产物的水层。将TBME加入到水层中并通过加入5M HCl (~3. 67Kg)使混合物呈 酸性（pH彡3)。分离各层并再次用TBME(4. 5Kg)萃取水层。将庚烷（15Kg)加入到合并的 有机层中并将混合物真空蒸馏至~16L。在加热并冷却至5-25°C并搅拌至少3h后，过滤产 物，用庚烷洗涤，并真空干燥。收率为85. 8% (2. 15Kg)，HPLC纯度（面积％ )为99. 72%。
[0210] 反应1 :与NH2OH形成氧肟酸
[0212] 操作：向100L反应器中加入THF(14 2Kg)和N，Ν'-羰基二咪唑（CDI ;MW 162. 15， I. 34Kg，L 1当量）。经15-20min加入溶于THF (4L)的来自反应2的酸（2. OKg，L 0当量）。 将混合物在室温搅拌2. 5-3h。将反应混合物冷却至0-3°C。在保持内部温度小于18°C的 情况下经5-15min加入羟胺水溶液（50%水；I. 7L，4. 0当量）。加入完成后，分离各层并用 水（12Kg)和氯化钠（2. OKg)在水（12L)中的溶液洗涤有机层。将分离的有机层真空蒸馏 至~161。加入甲苯（13. 8Kg)并将混合物再次真空蒸馏至~16L。加入庚烧（Ilkg)并将 混合物在室温搅拌至少16h。过滤所得固体，用庚烷（IlKg)洗涤并在室温真空干燥。收率 为 I. 58Kg(74. 8% )。
[0213] 反应2 :将氧B酸转化为二嚼唑酮
[0215] 操作：将甲苯（17. 3Kg)和来自反应1的氧肟酸（Mff 280. 32, 2. OKg)转移到100L 反应器中。在室温搅拌至少15min后，加入羰基二咪唑⑶I (MW162. 15,1. 27Kg，I. 1当量）。 将混合物在室温搅拌l_4h直至通过HPLC判断反应完全。
[0216] 反应3将二噁唑酮转化为咪唑脲和异氰酸酯的混合物
[0218] 操作：将二噁唑酮（反应2)的溶液在60°C加热6-16小时以完成向异氰酸酯和咪 唑脲的混合物的转化（如通过HPLC分析判断）。
[0219] 反应4 :最终转化为氨基甲酸酯
[0221] 操作：将（S)-(+)-3-奎宁醇（I. 14Kg，1. 18当量）加入到异氰酸酯和咪唑脲的混 合物的甲苯溶液（反应3)中并将溶液在100-1KTC加热18-28h。将甲苯（8. 6Kg)加入到 反应混合物中并用水（20Kg)洗涤混合物两次。用IM HCl水溶液（19. 7Kg)萃取两次以从 有机层中除去产物。将乙酸异丙酯（34. 8Kg)加入到合并的酸性水层中。将混合物冷却至 5-10°C并加入IOM NaOH水溶液（5. 3Kg)。分离各层并将有机层真空蒸馏至~16L。将庚烷 (21. 4Kg)加入到剩余的乙酸异丙酯溶液中并再次将溶液蒸馏至~16L。将所得悬浮液搅 拌至少4h。过滤产物，用庚烷（13. 7Kg)洗涤并在室温真空干燥。收率为2. 3Kg(82.8%收 率）。HPLC纯度（面积％ )为99. 7%。
[0222] 4匪1?(4001泡，〇)(：13)5 8.04 - 7.83(111，2!1)，7.20 - 6.99(111，3!1)，5.53(8，1!1)， 4· 73 - 4. 55 (m，1H)，3· 18(dd，J = 14. 5,8· 4Hz，1H)，3· 05 - 2. 19(m，5H)，2· 0 - I. 76(m， 11Η)。13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 166. 38,165. 02,162. 54,162. 8-155. 0(d，C-F)，130. 06， 128. 43,128. 34,116. 01，115. 79,112. 46,71· 18,55· 70,54· 13,47· 42,46· 52,27· 94,25· 41， 24. 67,19. 58。
[0223] 实施例2
[0224] (S)-(2-(2-(4-氟苯基）噻晔-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁环-3-基醅
[0226] 将2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）-2-甲基丙酸（Ig)和二异丙基乙胺（0.57ml) 溶于甲苯并在110°c、N2下搅拌。滴加 DPPA(0. 9ml)。将混合物在110°C搅拌3小时以完 成向乙酰基叠氮化物和异氰酸酯的转化。加入奎宁环-3-醇（0.72g)并搅拌18小时。用 甲苯（50ml)稀释所得混合物并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层浓缩成油状物。通过 从Et0Ac(0.6g)中结晶来纯化（2-(2-(4-氟苯基）噻唑-4-基）丙-2-基）氨基甲酸奎宁 环-3-基酯产物。
【主权项】
1. 一种制备下式化合物的方法，其中： η为1、2或3 ; m为1 ; t为0、1或2 ; y为1或2 ; z为0、1或2 ; E为O ; X1 为 CR S X2为 〇 ; X3 为-NH ; X4为 CR 4R5、CH2CR4R5或 CH 2 - (C1-C6)烷基-CR4R5; X5为直接键、〇、S、SO 2、CR4R5; (C「C6)烷基、（C1-C6)烷基氧基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6)烯 基氧基； R 为（C6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C 1-C6)烷基、（C2-C9)杂芳基（C「C6)烷基； R1为H、CN、（C「C6)烷基羰基或（C1-C6)烷基； R2和R3各自独立地为-H、任选被一个或多个取代基所取代的（C1-C 6)烷基，所述取代 基选自卤素、（C1-C6)烷基、（C6-C12)芳基、（C 2-C9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C6-C 12)芳基、卤代 (C6-C12)芳基和卤代（C2-C 9)杂芳基，或任选地，当X2为-NR2且X 3为-NR3时，R2和R3可 与它们所连接的氮原子一起形成任选取代有一个或多个取代基的非芳族杂环，所述取代 基选自卤素、（C 1-C6)烷基、（C6-C12)芳基、（C2-C 9)杂芳基、（C1-C6)烷基（C6-C12)芳基、卤代 (C 6-C12)芳基和卤代（C2-C9)杂芳基； R4和R 5独立地选自H、（C1-C6)烷基，或与它们所连接的碳一起形成螺（C 3-Cw)环烷基 环或螺（C3-C1J环烷氧基环； R6为-H、卤素、-CN、（C6-C12)芳基、（C6-C 12)芳基氧基、（C1-C6)烷基氧基；任选被一个至 四个卤素或（C「C6)烷基所取代的（C「C6)烷基； A1为（C2-C6)炔基；(C3-Ciq)环烷基、（C 6-C12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C 9)杂环烷基或 苯并（C2-C9)杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被 一个至三个卤素所取代的（C 1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C1-C 6)烷基氨基、二（C1-C6)烷 基氨基、（C1-C 6)烷氧基、硝基、CN、-〇H、任选被一个至三个卤素所取代的（C1-C6)烷基氧基； (C「C 6)烷氧基羰基和（C「C6)烷基羰基； A2为H、（C3-Ciq)环烷基、（C6-C 12)芳基、（C2-C9)杂芳基、（C2-C9)杂环烷基或苯并（C 2-C9) 杂环烷基，所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被一个至三个 卤素所取代的（C1-C6)烷基；(C1-C6)烯基、氨基、（C 1-C6)烷基氨基、二（C1-C6)烷基氨基、 (C1-C6)烷氧基、0(〇3-(：6环烷基)、(C 3-C6)环烷氧基、硝基、CN、0H、任选被一个至三个卤素 所取代的（c「c6)烷基氧基；(C 3-C6)环烷基、（c「c6)烷氧基羰基、（C1-C 6)烷基羰基、卤代 (C1-C6)烷基； 条件是n+t+y+z的总和不大于6 ; 所述方法包括使式Π 化合物与式III化合物反应 所述式II化合物为所述式III化合物为其中n、t、y、z、X4、A1、X5和A 2如上文所定义。2. -种制备下式化合物的方法，其中： η为1、2或3 ; m为1 ; t为0、1或2 ; y为1或2 ; z为0、1或2 ; E为O ; X1 为 CR S X2为 〇 ; X3 为-NH