杂环蒽酮类组蛋白甲基转移酶抑制剂及其医药用图_2

1H,ArH)，8. 25 (d,J= 5. 55Hz, 1H,ArH)，8. 17 (d,J= 7. 68Hz,IH,ArH)，8. 09 (s,IH,ArH)，7. 85-7. 77 (m, 2H,ArH)，7. 70 (s,IH,ArH)，7. 51 (d,J= 8. 4細z, 2H,ArH).HRMS巧SI):calcdforC20H10化C1N202[M+田+424. 9687,found424. 9688. [00巧]实施例7
[0076] 3-漠-5-((2-氣苯基）氨基）-6护蔥[1，9-0(1]异恶挫-6-酬的制备
[0077]
[007引本品由3, 5-二漠-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬0).lOg，0. 26mmol)和邻氣苯胺 (0. 15mL1. 58mmol)按照实施例2方法合成。m.P.218-219°C.电NMR(300MHz，CDCI3):5 1 1. 16(S,1H,畑），8.57 (d,J=7. 71Hz, 1H,ArH)，8.17 (d,J=7. 77Hz, 1H,ArH)，7. 85(t,J= 7. 53Hz,IH,ArH)，7. 72-7.68(m,IH,ArH)，7. 58(s,IH,ArH)，7. 51-7. 46 (m,IH,ArH)，7. 40-7. 31(m, 3H,ArH).HRMS巧SI):calcdforC2〇Hi〇BrFN2〇2[M+田+408. 9982，found408.9988.
[007引实施例8
[0080] 3-漠-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬的制备
[0081]
[0082]本品由 3, 5-二漠-6H-蔥[1，9-cd]异恶挫-6-酬化lOg, 0. 26mm〇]_)和 1-(2-氨 基乙基）化咯化20mL1.SSmmol)按照实施例2方法合成。m.P.ISg-ieor.电NMR(3〇OM Hz,CDCI3) : 5 9. 99 (s,IH,畑），8. 56 (d,J=8.OlHz,IH,ArH)，8. 12 (d,J= 7. 77Hz,IH,ArH)， 7. 66-7. 61 (m, 2H,ArH)，7. 56 (s,IH,ArH)，3. 74-3. 67 (m, 2H,NH埋2)，2. 92 (t,J=6. 48Hz, 2H, CH2)，2.68(s, 4H,2CH2)，1. 92-1. 83 (m, 4H,2CH2).HRMS巧SI) :calcdforCzoHi击rN3〇2[M+田 +41 2. 0655,found412. 0650.
[008引 实施例9
[0084] 3-漠-5-((二甲基氨基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬的制备
[0085]
[0086] 本品由3, 5-二漠-6H-蔥[1，9-cd]异恶挫-6-酬（0.lOg, 0. 26mmol)和 N，N-二甲基乙基氨（0. 15ml，1.58mmol)按照实施例2方法合成。m.p. 180-lSrC.1h 匪R(300MHz,CDCI3) :5 9. 94(s,IH,NH)，8.48 (d,J=7. 56Hz,IH,ArH)，8.06 (d,J= 7. 41Hz,IH,ArH)，7. 70(t,J=7.llHz,IH,ArH)，7. 57(t,J=7. 38Hz,IH,ArH)，7. 46(s,IH, ArH)，3. 57(s,2H,NH埋2)，2.66(t,J=5. 73Hz, 2H,邸2)，2. 33(s,細，2CH3).HRMS(ESI):calcd forCisH口化N3O2DM+田+386. 0499,found386. 0495.
[0087] 实施例10
[008引 3-漠-5-((2-赃晚-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[1，9-cd]异恶挫-6-酬的制备
[0089]
[0090] 本品由 3,5-二漠-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 0). 10g，0. 26mmol)和 1-(2-氨 基乙基）赃晚化22mL1. 58mmol)按照实施例2方法合成。m.P. 178-179°C.古NMR(300MHz ，CDCI3) :5 10. 00 (s,IH,畑），8. 52 (d,J=7.68Hz,IH,ArH)，8. 11 (d,J=7. 26Hz,IH,ArH)，7 .76-7. 64 (m, 5H, ArH)，3. 73 (s, 2H,饥吃里），2. 79-2. 62 (m,8H,4邸2)，1. 73-1. 52 (m, 4H,2邸2). HRMS巧SI):calcd for Czi&o化N302[M+田+426. 0812，found 416. 0810.
[00川实施例11
[009引3-漠-5-((2-化咯-1-基）丙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬的制备
[0093]
[0094]本品由3, 5-二漠-細-蔥[1，g-cd]异恶挫-6-酬（0. lOg, 0.26mmol)和 l-(2-氨基丙基）化咯0). 15血，1.58mmol)按照实施例2方法合成。m.p. 177-178°C.古 MlR(300MHz，CDCl3):5 9.91(s，lH，NH)，8.48(d，J = 7.92Hz，lH，ArH)，8.13(d，J = 7. 32Hz, IH, ArH)，7. 77 (d, J = 7. 77Hz, IH, ArH)，7. 68-7. 65 (m, 2H, ArH)，3.86(t, J = 6. 48Hz, 2H, NH埋2)，3. 23 (d, J =6. 03Hz, 2H,邸2)，2. 41-2. 29 (m, 2H,邸2)，2. 18-2. 14 (m, 4H, C H2CH2)，1. 44-1. 36(m, 4H,邸2邸2). HRMS巧SI) :calcd for C2iH2〇BrN3〇2[M+H]+426. 0812, found 426. 0806.
[009引实施例12
[0096]
[0097] 将实施例3-14和各种取代的仲氨溶解于乙腊中，滴加S乙胺，于80°C下反应，TLC 监测反应，化后停止反应，反应液缓慢降至室溫，然后于-15°C下静置比，得到红色固体，抽 滤并将滤饼用冷乙腊洗涂2-3次。
[0098] W下化合物均按照上述方法由实施例12经取代反应制得。
[009引实施例13
[0100]3-(二甲基氨基）-5-((4-甲氧基苯基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (CPUY074002)
[0101]
[010引本品由3-漠-5-((4-甲氧基苯基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (实施例3, 0. 31g，0. 73mmol)和N，N-二甲基氨0). 15g，1. 82mmol)按照实施例12 方法合成。m.p. 190-191 °C.古NMR(300MHz，CDCl3) : 5 11. 63(s, 1H，NH)，8. 70(d ，J=7. 59Hz，lH，ArH)，8. 17(d，J= 7. 59Hz，lH，ArH)，7. 77-7. 72 (m，lH，ArH)，7. 64 (t，J=1.20Hz,IH'ArH), 7.35 (d，J= 8.82Hz, 2H，ArH), 6.99 (d，J= 8.85Hz, 2H,A 巧），5. 85 (s,IH,ArH)，3.88(s, 3H, 0哩），3. 40 (s,6H, 2N哩呈）.HRMS(ESI) :calcdfor 〔2化9N3O3DW+田+386. 1499,found386. 1503.
[0103] 实施例14
[0104] 3-(4-甲基赃嗦-1-基）-5-((4-甲基苯基）氨基）-6护蔥[1，9-0(1]异恶挫-6-酬 (CPUY074007)
[0105]
[0106] 本品由3-漠-5-((4-甲基苯基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (实施例4, 0. 32g，0.SOmmol)和N-甲基赃嗦化16g，2.OOmmol)按照实施例12方 法合成。m.p. 196-197°C.古NMR(300MHz，CDCl3) : 5 11. 73(s, 1H，NH)，8. 61(d,J= 7. 80Hz，lH，ArH), 8.16 (d，J= 7.71Hz,lH，ArH), 7.73 (t，J= 7.26Hz,lH，ArH), 7.63 (t，J =7.llHz,IH,A巧），7. 27 (s. 5H,ArH)，6. 26 (s,IH,A巧），3. 91 (s, 4H,2畑2)，2. 62 ( t，J= 4.23Hz，4H，2CH2)，2.39(d，J= 9.78Hz，6H，2CH3).HRMSKSI):calcdfor C2eH24N4〇2[M+田+425. 1972,found425. 1971.
[0107] 实施例15
[0108] 4-((3-(二甲基氨基）-6-氧--6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-5-基）氨基）苯甲腊 (CPUY074009)
[0109]
[0110] 本品由4-((3-漠-6-氧--6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-5-基）氨基）苯甲腊 (实施例 5,0. 33g，0.SOmmol)和N，N-二甲基氨 0). 16g，2.OOmmol)按照实施例 12 方 法合成。m.p. 190-191°C. 'HNMR(300MHz,CDCI3) :5 12. 05 (s,IH,NH),8.62 (d,J= 8. 49Hz.lH，ArH), 8.20 (d，J= 6.12Hz,lH，ArH), 7.74 (d，J= 7.95Hz, 4H，ArH), 7.54 (d，J =6. 39Hz, 2H,ArH)，6. 18 (s,IH,A巧），3. 54 (s,6H, 2NCHQ.HRMS(ESI) :calcdfor C23Hi6N4〇2[M+H]+381. 1：M6,found381. 1：M2.
[0111] 实施例16
[0112]3-(4-甲基赃嗦-1-基）-5-((4-氯苯基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (CPUY074010)
[011引
[0114] 本品由3-漠-5-((4-甲基苯基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (实施例6, 0. 32g，0.SOmmol)和N-甲基赃嗦0). 16g，2.OOmmol)按照实施例12方 法合成。m.P. 194-195°C.古NMR(300MHz，CDCl3) : 5 11. 72(s, 1H，NH)，8. 60化J= 7. 95Hz,IH,ArH)，8. 16 (d,J= 7. 59Hz,IH,ArH)，7. 78-7. 72 (m,IH,ArH)，7. 68-7. 03 (m,IH, ArH)，7. 44 (d,J=8. 70Hz, 2H,ArH)，7. 34 (d,J=8. 67Hz, 2H,ArH)，6. 21 (s,IH,ArH)，3. 94 (d,J= 4. 53, 4H,2邸2)，2. 65 (t,J= 4. 41Hz, 4H,2邸2)，2. 40 (s, 3H,邸3)."cNMR(75MHz，CD CI3) : 5 176. 23, 153. 05, 147. 84, 146. 27, 136. 48, 132. 84, 130. 65, 130. 48, 129. 27, 127. 73, 127. 38, 124. 91, 123. 89, 121. 51, 96. 20, 94. 20, 76. 98, 76. 55, 76. 13, 54. 08, 48. 17, 45. 54. HRMS(ESI):calcdforC2sH2iC1N4〇2[M+田+445. 1426,found445. 1422.
[0115] 实施例17
[0116] 3-(二甲基氨基）-5- ((2-氣苯基）氨基）-6H-蔥[1，9-cd]异恶挫-6-酬 (CPUY074011)
[0117]
[om] 本品由3-漠-5-((4-甲基苯基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (实施例 7, 0. 34g，0.SOmmol)和N，N-二甲基氨 0). 16g，2.OOmmol)按照实施例 12 方 法合成。m.P. 193-194°C.古NMR(300MHz，CDCl3) : 5 11. 64(s, 1H，NH)，8. 65化J= 7. 77Hz,IH,ArH)，8. 14 (d,J= 7.68Hz,IH,ArH)，7. 72 (t,J=6. 78Hz,IH,ArH)，7. 63 (t,J= 7. 20Hz,IH,ArH)，7. 57-7. 52 (m,IH,ArH)，7. 62-7. 21 (m, 2H,ArH)，5. 81 (s,IH,ArH)，3. 41 (s, 細，2N埋3).HRMS(ESI):calcdforC2化sFN3〇2[M+田+374. 1299,found374. 1300.
[0119] 实施例18
[0120] 3-(4-甲基赃嗦-1-基）-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[1，9-cd]异 恶挫-6-酬（CPUY074017)
[0121]
[012引本品由3-漠-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异 恶挫-6-酬（实施例8, 0. 33g, 0.SOmmol)和N-甲基赃嗦（0. 22g, 2.OOmmol)按 照实施例 12 方法合成。m.P.176-177°C.古NMR(300MHz,CDCI3): 510. 26 (s，lH ，NH)，8.61(d，J= 7.86Hz,lH，ArH), 8.15 (d，J= 7.38Hz,lH，ArH), 7.71 (t，J= 6. 30Hz，lH，ArH), 7.64 (t，J= 6.93Hz,IH,Aril) ,5.91 (s，lH，ArH), 3.99 (t，J= 4.45Hz ，4H，2CH3)，3. 69-3. 63 (m，2H，CH2), 2.91 (t，J= 6.99Hz, 2H，CH2), 2.66 (d，J= 2.44Hz ，8H，4CH2)，2.40(s，3H，畑3)，1.84(d，J = 3.15Hz，4H，2CH2).l3c匪R(75MHz，CDCl3) :5 175. 16, 155. 95, 153. 42, 147. 69, 146. 24, 133. 18, 129. 84, 127. 28, 127. 19, 123. 65, 121. 24, 95. 21，93. 45, 54. 65, 54. 08, 53. 94, 48. 13, 45. 56, 41. 93, 23. 07.HRMS(ESI) :calcdfor 〔25&9吨〇2[]?+田+432. 2394,found432. 2401.
[0123] 实施例19
[0124] 3-(二甲基氨基）-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶 挫-6-酬（CPUY074018)
[0125]
[0126] 本品由3-漠-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (实施例8, 0. 33g，0.SOmmol)和N，N-二甲基氨 0). 16g，2.OOmmol)按照实施例 12 方 法合成。m.P. 176-177°C.电NMR(300MHz，DMSO-de) : 5 10. 11 (S, 1H,NH)，8. 43 (d,J= 7. 88Hz,IH,ArH)，8. 12 (d,J= 7. 77Hz,IH,ArH)，7. 79-7. 73 (m,IH,ArH)，7. 67-7. 61 (m,IH,A rH)，5. 08 (s,IH,ArH)，3. 44 (s,細，2CH3)，2. 77 (t,J=6. 27Hz, 2H,邸2)，2. 55 (s, 4H,2CH2)，1. 72 (s, 4H,2CH2).HRMS(ESI):calcdforC22H24N402[M+H]+377. 1972,found377. 1976.
[0127] 实施例20
[0128] 3-"比咯-1-基）-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (CPUY074019)
[0129]
[0130]本品由3-漠-5-((2-化咯-1-基）乙基）氨基）-6H-蔥[l，9-cd]异恶挫-6-酬 (实施例8, 0. 33g，0.SOmmol)和化咯烧化16血，2.OOmmol)按照实施例12方法合成。 m.P. 184-185°C. 1hNMR(300MHz，DMSO-de) : 5 10. 08 (t,J= 5. 07Hz, 1H,畑），8. 43 化J= 7.68Hz,IH,ArH)，8. 11 (d,J= 7. 83Hz,IH,ArH)，7. 76 (t,J= 7. 41Hz,IH,ArH)，7. 63 (t,J= 7. 08Hz,IH,ArH)，5. 56 (s,IH,ArH)，4. 02-3. 55 (m,細，3CH3).HRMS(ESI) :calcdforC24H26N4O 2[M+