含有两亲性共聚物的糖的制作方法
【专利说明】含有两亲性共聚物的糖
【背景技术】
[0001] 许多药物在水中的溶解度低，结果生物利用率低。为了提高这些药物的生物利用 率，使用多种制剂技术。一种已知方法包括，将这种药物在任选与水共混的有机溶剂中与药 学上可接受的水溶性聚合物（例如酯化纤维素醚）组合，形成溶液，然后喷雾干燥所述溶 液。这种干燥制剂1)降低药物的结晶度，从而使其溶出所需要的活化能最小化，2)在药物 分子周围建立亲水性条件，3)导致改善药物的溶解度和生物利用率，S卩，改善其在个体摄入 时的体内吸收。一种通用的酯化纤维素醚为羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯。不幸的是， 当将已知聚合物在往常经历中设计为其他应用例如包衣时，它们往往不适于理想地提高溶 解性差的药物的溶解度。
【发明内容】
[0002] 本发明提供新的聚合物，其适于提高药物的溶解度。可将本申请的聚合物制备为 具有所需要的性质和目标的分子间缔合长度程度。本申请的聚合物也基本上具有预定的多 组分化学组成和分子量。
[0003] 因此，一方面，本文披露聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中所述聚合物包 含至少两种单体单元，其中第一单体单元源自选自以下的单体：
[0004]
[0005] 第二单体单元源自下式的单体：
[0006]
[0007] 其中
[0008] 在每次出现时，&、私和R3独立地为Η或甲基；
[0009] R4为Η或CfQ烷基；
[0010] 1?6为C「06烷基；
[0011] 在每次出现时，札。独立地为H、c「c4烷基、c2-c4烷酰基、C2-(：5烯酰基、-C「(：4烧 基-芳基、或-烷酰基芳基。
[0012] 另一方面，本申请提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物包含至少 两种单体单元，其中第一单体单元源自选自以下的单体：
[0014] 第二单体单元源自下式的单体：
[0015]
[0016] 其中
[0017] 在每次出现时，&、私和1?3独立地为Η或甲基；
[0018] R4为Η或CfQ烷基；
[0019] RACfQ烷基；和
[0020] 在每次出现时，&。独立地为H、C2-C4烧酰基、C2-C5烯酰基、或-烷酰基芳基；
[0021 ] 其中(：2_(：6羟基烷基基团具有一个或两个0H基团。
[0022] 另一方面，披露聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物基本上由两种、 三种、四种或五种单体单元组成，所述两种、三种、四种或五种单体单元源自选自以下的单 体：
[0023]
[0024] 其中至少一种单体为式（V)，至少一种单体为式（I)、（II)、（III)、或（IV)，其中
[0025] 在每次出现时，&、私和R3独立地为Η或甲基；
[0026] R4为Η或CfQ烷基；
[0027] &为C「C6烷基；和
[0028] 在每次出现时，札。独立地为H、CfC4烷基、C2_C4烷酰基、C2_C5烯酰基、-C厂匕烧 基-芳基、或-烷酰基芳基。
[0029] 另一方面，本文披露包含上述聚合物的药物制剂。
[0030] 另一方面，本文披露制备上述聚合物的方法。
【附图说明】
[0031] 图1为当普罗布考（probucol)用样品3的聚合物配制时，普罗布考的浓度随时间 变化的图示。
[0032] 图2为当普罗布考用样品2的聚合物配制时，普罗布考的浓度随时间变化的图示。
[0033] 图3A显示对于实施例10的起始原料的300MHz虫NMR光谱；图3B显示对于实施 例10的产品的300MHz4NMR光谱。
[0034] 图4显示两个1HNMR光谱：上部光谱为对于实施例11的起始原料，下部光谱为对 于实施例11的产品。
[0035] 图5Α显示实施例12乙酸酯保护的起始原料的300MHz4NMR光谱的一部分；图 5B显示对于实施例12脱保护产品的300MHz虫NMR光谱的一部分。
[0036] 图6显示两个300MHz虫NMR光谱的一部分。上部光谱为乙酸酯保护的5-组分统 计共聚物（SCP)(其对应于样品1)，而下部光谱为水解的（除去乙酸酯基团）5-组分SCP。
[0037] 图7显示当普罗布考用保护形式（下部图示）和脱保护形式（上部图示）的样品 3的SCP配制时，对普罗布考的浓度随时间变化的比较。
【具体实施方式】
[0038] 本申请的一方面提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物包含至少 两种单体单元，其源自单体选自如上所述的式（I)、（II)、（III)、（IV)和（V)，其中至少一 种单体为式（V)，至少一种单体为式（I)、（II)、（III)、或（IV)。在一个实施方式中，加入式 (V)的单体，提高聚合物的玻璃化转变温度。正如本领域技术人员会理解到的那样，本申请 的聚合物可以含有不同的末端基团，这例如取决于所用的引发剂和反应条件。
[0039] 在某些实施方式中，如上所述的聚合物包含至少约50mol%的单体单元，所述单 体单元源自式（I)、（II)、（III)、（IV)和/或（V)的单体。在其他实施方式中，单体单元 源自选自式（I)、（II)、（III)、（IV)和/或（V)的那些单体的单体，所述单体单元占聚合 物的至少约55mol%、或至少约60mol%、或至少约65mol%、或至少约70mol%、或至少约 75mol%、或至少约80mol%、或至少约85mol%、或至少约90mol%、或至少约92mol%、或至 少约95mol%、或至少约96mol%、或至少约97mol%、或至少约98mol%、或至少约99mol%。 剩余单体可以选自各种常见的烯烃单体，其经受常规的自由基聚合，并且对于本领域技术 人员来说是明显的。
[0040] 在其他实施方式中，本申请提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合 物基本上由至少两种单体单元组成，所述至少两种单体单元源自选自如上所述的式（I)、 (II) 、（III)、（IV)和（V)的单体，其中至少一种单体为式（V)，至少一种单体为式（I)、（II)、 (III) 、或（IV)。
[0041] 在其他实施方式中，本申请提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合 物由至少两种单体单元组成，所述至少两种单体单元源自选自如上所述的式（I)、（II)、 (III)、（IV)和（V)的单体，其中至少一种单体为式（V)，至少一种单体为式（I)、（II)、 (III)、或（IV)。
[0042] 在上述方面的一个实施方式中，至少一次出现的札为Η;更优选地，至少两次出现 的札为Η;还更优选地，至少三次出现的RΗ。在一个特别优选的实施方式中，所有出现 的札为1在另一个实施方式中，所有出现的1^为甲基。
[0043]在上述的一个实施方式中，至少一次出现的私为Η;更优选地，至少两次出现的R2 为Η;还更优选地，至少三次出现的私为Η。在一个特别优选的实施方式中，所有出现的R2 为Η。在另一个实施方式中，所有出现的私为甲基。
[0044] 在上述的另一个实施方式中，至少一次出现的私为Η;更优选地，至少两次出现的 私为Η;还更优选地，至少三次出现的R3为Η。在一个特别优选的实施方式中，所有出现的 私为11。在另一个实施方式中，所有出现的1?3为甲基。
[0045] 在上述的另一个实施方式中，至少一个&为Η或CfC6烷基。优选地，至少一个R4 为烷基。还更优选地，至少一个1?4为!1。在另一个实施方式中，所有出现的1?4为 H。或者，至少一个1?4为C「C4烷基或更优选地，C「C3烷基、C「C2烷基，或最优选地，甲基。 在一个特别优选的实施方式中，一个R4为甲基，而另一个为H。
[0046] 在上述的另一个实施方式中，烷基。更优选地，ReSCfQ烷基。还更 优选地，&为C 烷基。最优选地，R6为甲基。
[0047] 在又一实施方式中，札。独立地为H、CfC4烷基、C2_C4烷酰基、C2_(：5烯酰基、-CfC4 烷基-苯基、或-Ci-Q烷酰基苯基。更优选地，Ri。独立地为H、甲基、乙基、乙酰基、丙烯酰 基、甲基丙烯酰基、苄基或苯甲酰基。或者，每个&。为Η或乙酰基。
[0048] 在上述的另一个实施方式中，如上所述的聚合物由至少四种单体单元组成，所述 至少四种单体单元源自选自式（I)、（II)、（III)、（IV)和（V)的单体，其中至少一种单体为 式（V)，至少三种单体为式（I)、（II)、（III)、或（IV)。在上述的一个实施方式中，式（I)的 单体具有下式：
[0049]
[0050] 在上述的另一个实施方式中，在式（II)的单体中，（C2_C6烷基）为直链或支链。更 优选地，（c2-c6烷基）基团为（c2-c4烷基）基团。在一个优选的实施方式中，式（II)的单 体具有下式：
[0051]
[0052] 在上述的又一实施方式中，在式（III)的单体中，（(：2_(：6羟基烷基）为直链或支链。 更优选地，（c2-q#5基烷基）基团为（c2-c#5基烷基）基团。在一个优选的实施方式中，所 述式（III)的单体具有下式：
[0054]还更优选地，所述式（III)的单体具有下式：
[0056] 在上述的再一实施方式中，在式（IV)的单体中，（C2_C6烷基）基团为直链或支链。 更优选地，（c2-c6烷基）基团为（c2-c4烷基）基团。在一个优选的实施方式中，所述式（IV) 的单体具有下式：
[0058] 还更优选地，所述式（IV)的单体具有下式：
[0060] 在上述的另一个实施方式中，所述式（V)的单体具有下式：
[0061]
[0062] 在上述的一个实施方式中，聚合物包含源自式（I)和（V)、（II)和（V)、（III)和 (V)、或（IV)和（V)的单体的单体单元（即，聚合物由式⑴和（V)、