64、26· 5106 处有明 显的特征吸收峰。
[0045] 实施例9:14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林II晶型的制备 取lg实施例1的化合物（14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体 林及其另一构象)，加入20 ml二氯甲烷中，过滤，溶剂自然挥发，即获得晶II型的白色粉 末，所述II晶型的X射线衍射图如图2所示。
[0046] 所述截短侧耳素类化合物的II晶型使用Cu-K α的X-射线粉末衍射方法的数据 如表2所示。
[0047] 表2 : II晶型的X射线衍射数据
实施例10 :14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林II晶型的制备 取lg实施例1的化合物（14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林 及其另一构象），加入30ml二氯甲烷中，过滤，溶剂自然挥发，即获得晶II型的白色粉末，即 得。
[0048] 实施例11:14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林III晶型 所述III晶型使用Cu-K α的X-射线衍射方法，以度表示的2 Θ角在约6. 6028、8. 3183、 10. 0373、12. 1114、13. 0598、13. 2175、13. 5046、16. 5052、21· 8365 处有明显的特征吸收峰。
[0049] 实施例12:14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林III晶型的制 备 取lg实施例1的化合物（14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体 林及其另一构象)，加入20 ml乙酸乙酯中，过滤，自然挥发，即获得III晶型的白色粉末，所 述III晶型的X射线衍射图如图3所不。
[0050] 所述截短侧耳素类化合物的III晶型使用Cu-κ α的X-射线粉末衍射方法的数据 如表3所示。
[0051] 表3 JII晶型的X射线衍射数据
实施例13 :14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林III晶型的制 备 取lg实施例1的化合物（14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林 及其另一构象），加入30ml乙酸乙酯中，过滤，自然挥发，即获得晶III型的白色粉末，即得。
[0052] 实施例14:14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林无定型粉末 所述无定型态的X射线衍射图如图4所示。
[0053] 实施例15:14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林晶无定型粉末 的制备 取lg实施例1的化合物（14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体 林及其另一构象)，加入10 ml乙醇中，过滤，自然挥发，即获得无定型的白色粉末，所述无定 型粉末的X射线衍射图如图4所示。
[0054] 实施例16:14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体林晶无定型粉末 的制备 取lg实施例1的化合物（14-0-[ (4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基）巯乙酰基]姆体 林及其另一构象)，加入25ml乙醇中，过滤，自然挥发，即获得无定型的白色粉末。
[0055] 实施例5-16中使用的实施例1的化合物，均可采用实施例2的方法制备。
[0056] 最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明， 尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可 以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种截短侧耳素类化合物，包括结构式（i)所示的14-0-[ (4-氨基-6-径基-喀 晚-2-基）琉乙酷基]姆体林，和/或其另一构象即结构式（ii)所示的14-0-[(4-氨 基-6-酬-喀晚-2-基）琉乙酷基]姆体林2. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，其特征在于：将截短侧耳素的 C-22径基经对甲苯横酷氯活化，生成横化截短侧耳素，不需要分离直接与4-氨基-6-径 基-2-琉基喀晚的钢盐在碱性条件下经亲核反应制得所述截短侧耳素类化合物，具体的反 应路线如下：3. 根据权利要求2所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，其特征在于：经对甲苯横 酷氯活化反应的反应溫度为50-65°C，反应时间为0. 5-1. 5h。4. 根据权利要求2或3所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，其特征在于：亲核反 应的反应溫度为50-65°C，反应时间为5-6h。5. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物的I晶型，其特征在于：所述I晶型使用 Cu-Ka的X-射线衍射方法，W度表示的2Θ角在约8. 3526、9. 7560、13. 1360、13. 4535、 19. 522U25. 1412处有明显的特征吸收峰。6. 根据权利要求5所述的截短侧耳素类化合物的I晶型，其特征在于：所述I晶型的X 射线衍射图如图1所示。7. 根据权利要求5或6所述的截短侧耳素类化合物的I晶型，其特征在于：所述I晶 型的制备方法：取Ig权利要求1所述截短侧耳素类化合物，加入20-30ml乙酸乙醋中，过 滤，滤液加入相同体积的饱和碳酸氨钢，揽拌混匀，静置2-3h后，在两相之间出现白色针状 晶体，过滤即得。8. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物的II晶型，其特征在于：所述II晶型使用 Cu-Ka的X-射线衍射方法，W度表示的2Θ角在约4. 9419、8. 7925、10. 1075、13. 2779、 14. 3767U5. 8227U6. 5973U7. 5199、20. 2718、21. 8264、26. 5106 处有明显的特征吸收峰。9. 根据权利要求8所述的截短侧耳素类化合物的II晶型，其特征在于：所述II晶型的X 射线衍射图如图2所示。10. 根据权利要求8或9所述的截短侧耳素类化合物的II晶型，其特征在于：所述II晶 型的制备方法：取Ig权利要求1所述截短侧耳素类化合物，加入20-30ml二氯甲烧中，过 滤，溶剂自然挥发，即获得II晶型的白色粉末。11. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物的III晶型，其特征在于：所述III晶型使用 Cu-Ka的X-射线衍射方法，W度表示的2Θ角在约6. 6028、8. 3183、10. 0373、12. 1114、 13. 0598、13. 2175、13. 5046、16. 5052、21. 8365 处有明显的特征吸收峰。12. 根据权利要求11所述的截短侧耳素类化合物的III晶型，其特征在于：所述III晶型 的X射线衍射图如图3所示。13. 根据权利要求11或12所述的截短侧耳素类化合物的III晶型，其特征在于：所述III 晶型的制备方法：取Ig权利要求1所述截短侧耳素类化合物，加入20-30ml乙酸乙醋中， 过滤，自然挥发，即获得III晶型的白色粉末。14. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物的无定型态，其特征在于：所述无定型态的 X射线衍射图如图4所示。15. 根据权利要求14所述的截短侧耳素类化合物的无定型态，其特征在于：所述无定 型态的制备方法：取Ig权利要求1所述截短侧耳素类化合物，加入10-25ml乙醇中，过滤， 自然挥发，即获得无定型的白色粉末。16. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和表皮球 菌，W及大肠杆菌和无乳链球菌有抑制作用。17. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物在制备抗菌药物中的应用。18. 权利要求1所述的截短侧耳素类化合物在制备抗耐药菌药物中应用。
【专利摘要】本发明公开了一种截短侧耳素类化合物的制备方法、多晶型及多晶型的制备方法。所述一种截短侧耳素类化合物，包括结构式（ⅰ）所示的14-O-[(4-氨基-6-羟基-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林，和/或其另一构象即结构式（ⅱ）所示的14-O-[(4-氨基-6-酮-嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林。本发明的新型截短侧耳素化合物对多种耐药菌如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和表皮球菌，以及兽医临床中常见的致病菌如大肠杆菌和无乳链球菌等有显著的抑制作用，因此，本发明的截短侧耳素化合物可以在制备抗菌药物，尤其是抗耐药菌药物中应用。
【IPC分类】A61P31/04, C07D239/46
【公开号】CN105399684
【申请号】CN201510733714
【发明人】尚若锋, 衣云鹏, 梁剑平, 刘宇, 郝宝成, 郭志廷
【申请人】中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年11月3日