68] Ν- [ (5-硝基-苯并异噁唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0069] Ν_[ (5-氯-苯并异Β,惡唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0070] Ν-[(噻吩-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0071] Ν_[(噻吩并[3,2_b]噻吩-3-基）甲基]-氨基磺酰胺；
[0072] N-[(2_氯-噻吩-3-基）甲基]-氨基磺酰胺。
[0073] 在本发明中，各术语定义如下：
[0074] 卤素通常是指氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯；
[0075] C1~C10烷基指含有1~10个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1_乙基丙基、异戊基、新戊基、 异己基、3-甲基戊基或正己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁 基；类似地，C1~C8烷基指含有1~8个碳原子的直链或支链的饱和烃基；
[0076] C3~C10环烷基是指含有3~10个碳原子的饱和环烷基，如环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基或环辛基等；
[0077] 芳环为具有芳香性的环，例如，苯环；所述杂芳环是至含有选自0、S或N中的至少 一个杂原子且具有芳香性的环，例如噻唑环、吡唑环、吡啶环或咪唑环。
[0078] 本发明的通式I还包括上述优选化合物的互变异构体、对映体、消旋体或其药学 上可接受的盐。
[0079] 其中，本发明提供了通式I所示的化合物的药用盐，例如，与无机酸如盐酸、氢溴 酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与有机羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐；优选磷酸、苹果酸、 乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，更优选为磷酸盐、甲磺 酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐。通式I所示的化合物还可与碱反应提供药用金属盐，特别是无 毒碱金属盐（例如钠盐和钾盐）。
[0080] 通式I所示的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对 映异构体、非对映异构体或其混合物。若通式I所示的化合物中含有链烯基或亚烯基，则还 可以存在顺式（E)和反式（Z)异构现象。因此，本发明式I所示的化合物可以为单个异构 体或各异构体的混合物。
[0081] 利用常规工艺可以实现非对映异构体或顺式和反式异构体的分离，例如通式I所 示的化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构体的混合物的分步结晶、色谱或HPLC。通式 I所示的化合物还可以这样制备：从对应的旋光纯中间体制备，或者利用适合的手性载体 拆分对应的外消旋物，例如通过HPLC或者分步结晶由对应的外消旋物与适合的旋光活性 酸或碱的反应所生成的非对映异构盐。
[0082] 通式I所示的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一 的互变异构体。
[0083] 本发明包括通式I所示的化合物的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研 究。
[0084] 本发明包括通式I所示的化合物的任何前药形式。
[0085] 本发明也包括通式I所示的化合物的可药用氧化物，或可药用溶剂化物（包括但 不限于水合物）。
[0086] 本发明还包括通式I所示的化合物的多种晶型、通式I所示的化合物的各种盐的 多种晶型。
[0087] 本发明的另一个目的是提供通式I所示化合物的制备方法，所述方法包括：
[0088] (1)当 Z 为 NH 时
[0089] 1)由溴代物II与N原子被保护基保护的氨基磺酰胺（化合物VI)经磺酰化、脱保 护、胺化反应制备：
[0090]
[0091] 其中，化合物II与化合物VI在碱存在下通过磺酰化反应得到化合物11-1，其中 R8为保护基；
[0092] 脱保护反应可以根据保护基性质选择相应的脱保护方法，例如，R8可以为Boc、 Cbz保护基，当R8为Boc保护基时，该保护基可以在酸性条件下脱去，酸性条件可以是盐酸、 硫酸或三氟甲乙酸等；
[0093] 胺化反应可以由R3_A、R4_A或A-R3-R 4_B，与化合物1-1在碱存在的条件下通过胺 化反应得到化合物1-2,其中A和B相同或不同，并且分别独立地为Cl、Br或I ;
[0094] 其中，所述起始原料溴代物II可由市场购买或通过文献报道方法、已知常规合成 方法制备，例如，按下述方法合成：
[0096] 由化合物II-2经溴代反应制备化合物II，溴代试剂可以是N-溴代丁二酰亚胺 (NBS)、Br2等，并视情况加入过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈等催化剂；
[0098] 化合物II也可以由化合物II-3经溴代、脱羧反应制备；
[0099] 其中，溴代反应采用的溴代试剂可以是NBS、液溴（Br2)等，并视情况加入过氧化苯 甲酰或AIBN (偶氮二异丁腈）等催化剂；
[0100] 脱羧反应可以由化合物Π -4在加热条件或其他脱羧条件下制备化合物II ;
[0101] 或者
[0102] 2)化合物III与保护基保护的氨基磺酰氯（VII)经磺酰化、脱保护、胺化反应制备 化合物1-2 :
[0104] 其中，化合物III与化合物VII (其中R8为保护基，例如Boc保护基、Cbz保护基 等）在碱催化下通过磺酰化反应可以得到化合物111-1，所述碱可以是有机碱或无机碱，例 如三乙胺或碳酸钾等；
[0105] 化合物III-1在酸催化条件下通过脱保护反应得到化合物1-1，所述酸可以是有 机酸或无机酸，例如三氟乙酸、盐酸（HC1)或硫酸等；
[0106] 卤代烷R3_A、R4_A或a-r3-r 4-b，在碱存在条件下与化合物1-1通过胺化反应得到 化合物1-2,，其中A和B相同或不同，并且分别独立地为Cl、Br或I ;
[0107] 其中，起始原料化合物（III)可由市场购买或通过已知方法制备，例如按下述方 法合成：
[0108]
[0109] 由化合物II经盖布瑞尔反应制备化合物III，即，加入邻苯二甲酰亚胺生成化合 物111-2,再胺解得到化合物III ;
[0110] (2)当 Z 为 0 时
[0112] 化合物IV与化合物VII (其中R8为保护基，例如Boc保护基、Cbz保护基等）在 碱的存在下通过磺酰化反应可以得到化合物IV-1;
[0113] 或者
[0115] 在碱存在的条件下，化合物IV与氨基磺酰氯（化合物VIII)反应直接得到化合物 1-3,所述反应条件与方法（1)中的相应反应类似，也可不加催化剂直接反应得到；
[0116] 化合物1-3在碱的存在下再通过胺化反应得到化合物1-4 ;
[0117] 其中，起始原料羟基化合物（IV)可由市场购买或通过已知方法制备；
[0118] (3)当 Z 为 012时
[0120] 化合物V与相应的HNR3R4经胺化反应制备得到化合物1-5 ;
[0121] 其中，化合物V可由市场购买或通过已知方法制备，
[0122] (4)当Z为N_R5或CH_R5时，可以由相应的通式1-2或通式1-5所示的化合物经 烷基化反应制备得到。
[0123] 上述制备方法中所涉及的通式中，X、Y、Q环、nurup、!^和R2、与通式I中的定义相 同；除了不为氢之外，R3和R4与前述定义相同；R5为C1~C10烷基。
[0124] 上述化合物中I，1-1，1-2, 1-3, 1-4, 1-5均为本发明的目标化合物。
[0125] 根据本发明的又一方面，本发明提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物或其互 变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐的医药用途，其在制备作为抗癫痫药、抗 肥胖药物的用途，和在制备用于治疗惊厥、癫痫（包括部分性癫痫、全面性癫痫、作为其他 疾病并发症的癫痫发作）、肥胖等疾病的药物中的用途。
[0126] 根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种包含治疗有效量的选自通式I所示 的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐中的一种 或多种的药物组合物，其可以作为抗癫痫、抗惊厥剂、减肥药，以及该组合物可以任选包含 药学上可接受的载体或赋形剂。
[0127] 所述组合物由治疗有效量的一种或多种通式I所示的氨基磺酰基类化合物（或其 可药用盐，或它们的可药用溶剂化物）与至少一种可药用辅料组成。药用辅料的选择因施 用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、 助悬剂等。本发明的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在上述组合 物中的所占的比例为总重量的〇. 1 %~99. 9%，优选1 %~99%。
[0128] 所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等； 填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润 剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂， 如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚 乙二醇等。另外，还可以在所述药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
[0129] 本发明还提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其药学上可接受的盐或其溶 剂化物的可药用的组合物的制备方法。通常将通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其药学 上可接受的盐或其溶剂化物与可药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径施 用的形式（剂型）。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、 霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。
[0130] 本发明化合物的使用剂量一般为每天1~500mg，优选10~100mg，分单次或多次 使用。但在必要时，可适当偏离上述剂量。专业人员可根据具体情况和专业知识，确定最佳 剂量。这些情况包括疾病的严重程度、患者的个体差异、制剂的特性和给药途径等。
[0131] 此外，本发明还提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其可药用盐或其溶剂 化物，或其可药用的组合物作为人用药物的用途。
[0132] 根据本发明的又一方面，本发明还提供了治疗惊厥、癫痫包括部分性癫痫、全面性 癫痫、作为其他疾病并发症的癫痫发作、肥胖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式 I所示的氨基磺酰基类化合物或其互变异构体、对映体、消旋体或其药学上可接受的盐中的 一种或多种或者本发明的所述药物组合物给患者。
[0133] 本发明提供的化合物或组合物可以口服、注射（静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内）、 舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。用于 口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水 或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或 油性悬浮剂等。
[0134] 本发明还提供了通式I所示的氨基磺酰基类化合物、其可药用盐或其溶剂化物， 在制备抗癫痫或相关疾病的人用药物中的用途。
[0135] 通式I所示的氨基磺酰基类化合物在抗癫痫动物模型上表现了明显的药效，具有 抗癫痫、抗惊厥或抗癫痫相关疾病的作用，尤其可减少癫痫大发作的死亡率，具有保护作 用，且副作用小。
[0136] 本发明通式I所示的化合物还具有减肥作用，可以降低肥胖模型大鼠的体重，降 低总胆固醇和甘油三酯水平。
[0137] 因此本发明提供的化合物可望在临床上表现出更佳的安全性和有效性。
【具体实施方式】
[0138] 下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本 发明的范围。4 NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪（Varian公司）上完 成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰;m，多重峰；br，宽峰。起始原料按 文献方法制备或由市场购买。
[0139] 实施例1:Ν-[ (6-氯-苯并异噁唑-3-基）甲基]-氨基磺酰胺
[0141] 将化合物6-氯-3-甲基苯并异