小时，浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，加入100mL饱 和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )100.2克； 将118.0克（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )滴加到257. 3克20 %的氰化钠水溶液中， 30°C反应8小时，反应结束后，加入乙酸乙酯500ml，加入100mL饱和食盐水洗，分层，浓缩 回收乙酸乙酯得到（2幻-1-氰基-2-羟基-4-戊炔（11)98.9克。将109.0克（21?)-1-氰 基-2-羟基-4-戊炔（II )滴加到1000 ml甲醇中，通过氯化氢气体，气相色谱跟踪反应终 点，5°C反应5小时，反应结束后，浓缩回收甲醇制得（3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（111)129.8 克。在1000 ml二氯甲烷中加入142. 0 (3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（III)，157. 5克叔丁基二甲 基氯硅烷室温反应5小时，反应结束后，浓缩回收制得（R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基）氧 基]-5-辛炔酸甲酯（IV ) 250. 5克。在2560克有效氯含量为13%的次氯酸钠水溶液中滴加 256克（R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-辛炔酸甲酯（IV)，反应结束后加 1000 ml 乙酸乙酯萃取，浓缩回收乙酸乙酯，制得6-氯-(R)-⑴-3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧 代-己酸甲酯（V )308. 9克。在1000 ml 2-甲基四氢呋喃中加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔 丁基二甲基硅氧基）-5_氧代-己酸甲酯340. 0克与三苯基膦288. 2克，80°C反应5小时， 反应结束后浓缩回收2-甲基四氢呋喃，制得（3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基 膦烯己酸甲酯（VI )437. 4克。
[0015] 实施例3
[0016] 在160克30%的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入0. 50克Salen Co (III) Cl，滴加100. 0 克环氧氯丙烷，反应18小时，浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，加入100mL饱和食盐 水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )112.2克；将118.0 克（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )滴加到250克20%的氰化钠水溶液中，30°C反应8 小时，反应结束后，加入乙酸乙酯500ml，加入100mL饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙 酯得到（2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔（II ) 100. 1克。将109. 0克（2R)-1-氰基-2-羟 基-4-戊炔（II )滴加到1000 ml甲醇中，通过氯化氢气体，气相色谱跟踪反应终点，(TC反 应8小时，反应结束后，浓缩回收甲醇制得（3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（111)132.8克。在 1000 ml二氯甲烷中加入142. 0(3R)_羟基-5-辛炔酸甲酯（III)，155. 0克叔丁基二甲基 氯硅烷室温反应5小时，反应结束后，浓缩回收制得（R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基）氧 基]-5-辛炔酸甲酯（IV ) 250.0 克。在2000克有效氯含量为12%的次氯酸钠水溶液中滴加 256克（R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-辛炔酸甲酯（IV)，反应结束后加 1000 ml 乙酸乙酯萃取，浓缩回收乙酸乙酯，制得6-氯-(R)-⑴-3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧 代-己酸甲酯（V )317. 8克.在1000 ml 2-甲基四氢呋喃中加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔 丁基二甲基硅氧基）-5_氧代-己酸甲酯340. 0克与三苯基膦270. 0克，70°C反应8小时， 反应结束后浓缩回收2-甲基四氢呋喃，制得（3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基 膦烯己酸甲酯（VI )450.0克。
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀巧中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 在质量百分比为30~40%的乙烘钢四氨巧喃溶液中加入SalenCo(III)，滴加环氧 氯丙烷，反应12-24小时，得到（2时-1-氯-2-径基-4-戊烘（I)，乙烘钢与SalenCo(III) 的摩尔比为1:0. 0005~0.001，乙烘钢与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~1. 1 ; 2) 将（2时-1-氯-2-径基-4-戊烘（I)滴加到20%的氯化钢水溶液中，30°(：反应 4-8小时，得到（2R)-1-氯基-2-径基-4-戊烘（II)，（2R)-1-氯-2-径基-4-戊烘与氯 化钢的摩尔比为1 :1~1.05 ;3)将（2时-1-氯基-2-径基-4-戊烘（II)滴加到甲醇中， 通过氯化氨气体，0~5°C反应5-10小时，制得（3R)-径基-5-辛烘酸甲醋（III); 4. W二氯甲烧为溶剂，加入（3R)-径基-5-辛烘酸甲醋（III)与叔下基二甲基氯硅烷， 反应3-5小时，制得（时-3-[(叔下基二甲基娃烷基）氧基]-5-辛烘酸甲醋（IV)，（3时-径 基-5-辛烘酸甲醋（III)与叔下基二甲基氯硅烷的摩尔比为1 :1~1. 05 ; 5) 在有效氯含量为10~13%的次氯酸钢水溶液中滴加（时-3-[(叔下基二甲基硅烷 基）氧基]-5-辛烘酸甲醋（IV)，制得6-氯-(时-(+) -3-(叔下基二甲基娃氧基）-5-氧 代-己酸甲醋（V)，佩-3-[(叔下基二甲基娃烷基）氧基]-5-辛烘酸甲醋（IV)与次氯 酸钢水溶液的质量比为1:5~10 ; 6. W2-甲基四氨巧喃为溶剂，加入6-氯-(时-(+)-3-(叔下基二甲基娃氧基）-5-氧 代-己酸甲醋与Ξ苯基麟，60~80°C反应5-10小时，制得（3R)-叔下基二甲娃氧基-5-氧 代-6-Ξ苯基麟締己酸甲醋（VI)。6-氯-(时-(+) -3-(叔下基二甲基娃氧基）-5-氧代-己 酸甲醋与Ξ苯基麟的摩尔比为1:1~1. 1。2. 根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀巧中间体的制备方法，其特征在于所述的 SalenCo(III)的结构式为：
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。在乙炔钠四氢呋喃溶液中加入Salen？Co(Ⅲ)，滴加环氧氯丙烷反应，产物滴加到氰化钠水溶液中反应，得到产物并滴加到甲醇中，通过氯化氢气体，制得(3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯(Ⅲ)；以二氯甲烷为溶剂，加入化合物(Ⅲ)与叔丁基二甲基氯硅烷，制得化合物(Ⅳ)，将化合物(Ⅳ)滴加在次氯酸钠水溶液中制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-己酸甲酯(Ⅴ)；以2-甲基四氢呋喃为溶剂，与三苯基膦，制得(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(Ⅵ)。本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【IPC分类】C07F9/535
【公开号】CN105399770
【申请号】CN201510817255
【发明人】蒋成君, 王永江, 韩小瑜
【申请人】浙江科技学院
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年11月23日