具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吩嗪酰胺类化合物的合成，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吩嗪 酰胺类化合物的合成及其应用。
【背景技术】
[0002] 癌症是我国居民的首位死因，而且随着经济的发展和环境的污染，癌症的致死率 在不断的上升，严重危害了人们的生命和人们的生活质量。目前，人们常通过手术、化疗的 方法治疗癌症，这些方法给人们的精神及身体都造成了严重的危害。目前，肿瘤患者服用的 抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也大量杀伤正常细胞，如现有的抗肿瘤药物不管是细 胞毒素类，抗代谢类、抗生物类、还是生物碱类都存在着毒副作用。如：恶心、口腔溃疡、呕 吐、腹泻、血尿、免疫力降低、易感染、白细胞减少、血小板减少等，给人体造成巨大的伤害。 所以寻找高效低毒的抗肿瘤药一直是医学家们最求的目标。
[0003] 研究者过去一般从普通的资源寻找新的抗肿瘤药，但是由于资源的匮乏，寻找新 的抗肿瘤药的机率越来越小，近些年来的研究表明，从海洋中寻找新的资源，发现了许多珍 惜与陆地资源完全不同的海洋微生物，由于环境独特，它们可以产生大量结构新颖生物活 性好的次生代谢产物，其中很多被医药公司开发成新药，因此，从海洋中开发新资源，开发 高效低毒的新抗肿瘤药已经成为全球医药行业的研究热点。
[0004] 吩嗪是一类天然和合成的含氮杂环化合物，吩嗪天然产物是假单胞菌、链霉菌和 一些其它种属的土壤和海洋微生物的次生代谢产物。自从1859年分离得到第一个吩嗪绿脓 菌素以来，人们分离鉴定了 1〇〇多个吩嗪天然化合物，化学合成了 6000多个吩嗪衍生化合 物。吩嗪具有很好的生物活性而得到人们的广泛关注，因此将吩嗪类化合物应用到抗肿瘤 药物中，也成为人们研究的对象。
【发明内容】
[0005] 为了解决现有技术中抗肿瘤药物毒副作用大的问题，本发明提供了一种能杀死肿 瘤细胞且对正常细胞无毒副作用的具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成及其应用。
[0006] 本发明所采用的技术方案为：
[0007] -种具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物，其结构式为：
[0009] -种具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0010]将盐酸苯胺、邻硝基苯胺加入反应瓶中，在加热的条件下搅拌反应10_20min，冷 却，向反应瓶中加入碱中和反应生成的酸，过滤除去反应瓶中得到的液体，向所得滤渣中加 入乙醇并回流，收取提取液，除掉提取液中的液体，得粗制品，对粗制品进行提纯得红色固 体物吩嗪-2-胺；
[0011] 将吩嗪-2-胺溶解在二氯甲烷中，再向反应液中加入三乙胺，搅拌均匀，使反应液 冷却到15°C以下，将溶有氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，慢慢加入反应液中，在零下15°C的条件 下，揽摔反应30-60min，除去溶剂，得粗制品，对粗制品提纯得浅黄色固体2_氣_N_( 2_吩嘆） 乙酰胺。
[0012] 进一步地，所述盐酸苯胺的重量为1.3-2.6g、所述邻硝基苯胺的重量为1.4-2.8g、 所述催化剂的重量为4.2-8.4g;所述吩嗪-2-胺的重量为0.13-0.26g、所述三乙胺为l-2ml、 所述二氯甲烷为15_30ml、所述0.3-0.61111的氯乙酰氯溶解在10-201111的二氯甲烷中。
[0013]进一步地，步骤(1)中所述冷却为冷却至25-30°C。
[0014]进一步地，向所得滤渣中加入70-80ml乙醇并进行回流，收取提取液，回流25-35min后，向所得滤渣中再加入70-80ml乙醇继续回流，收取提取液，回流25-35min后，向所 得滤渣中再次加入70-80ml乙醇继续回流，收取提取液，将三次提取液合并在一起，除掉提 取液中的液体，得粗制品。
[0015] 进一步地，步骤(2)中使反应液冷却到15°c-零下50°C;步骤(2)中加入反应液的速 度为每秒1-2滴。
[0016] 吩嗪-2-胺的结构鉴定：1114.281-2831.11^(01^11^1/01^:3309,3194,2918, 1640,1597,1514,1476,1453,1335,1232,1132,827,755,629.? 匪R(DMS0-d6,500MHz)S (ppm):8.06-8.04(d,J= 8.5Hz,lH,Ar-H),7.99-7.97(d,J= 8.5Hz,lH,Ar-H),7.91-7.89 (d,J= 9.2Hz,lH,Ar-H) ,7.78-7.75(t,J= 7.5Hz,lH,Ar-H) ,7.67-7.64(t,J= 7.4Hz,lH, Ar-H) ,7.46-7.44((1,J= 9.2Hz，lH，Ar-H) ,6.91 (s，lH，Ar-H) ,6.47(s，2H，NH2).13C匪R (DMSO-de,500MHz)δ(ppm):151.0(Ar-C),145.8(Ar-C),143.2(Ar-C),139.7(Ar-C),139.3 (Ar-C),130.1(Ar-C),130.0(Ar-C),129.2(Ar-C),128.0(Ar-C),127.0(Ar-C),126.7(Ar-C),101.2(Ar-C).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC12H9N3:196.08747，found:196.08707。
[0017] 2-氯-N-(2-吩嗪）乙酰胺的结构鉴定：m.pJSejSSt.IRaBrhmax/cn^JASS， 3006,1696,1648,1549,1452,1234,1204,865,831,765.ΧΗNMR(DMS〇-de,500MHz)δ(ppm): 10.92(s，lH，NH)，8.68(d，J= 2.5Hz，lH，Ar-H)，8.23-8.21(m，3H，Ar-H)，7.99-7.97(dd，J= 9.5,2.5Hz，lH，Ar-H),7.96-7.90(m，2H，Ar-H),4.42(s，2H，CH2Cl).13C匪R(DMS〇-d6， 500MHz)5(ppm):165.7(C0),143.6(Ar-C),143.2(Ar-C),142.O(Ar-C),140.5(Ar-C),140.0 (Ar-C),131.O(Ar-C),130.1(2XAr-C),129.3(Ar-C),128.9(Ar-C),126.O(Ar-C),114.3 (Ar-C),43.6(CH2C1).(ESI):m/z[M+H] +calcdforC14H10C1N30:272.05906,found: 272.05866
[0018]进一步地，所述催化剂为氯化锌。
[0019 ]进一步地，中和反应生成的酸所用的碱为氢氧化钠。
[0020] 进一步地，将盐酸苯胺、邻硝基苯胺加入反应瓶中，在加热的条件下搅拌反应10-20min，然后进行密封冷却。密封冷却为了防止在冷却时，催化剂氯化锌吸收空气中的水分， 处理的时候比较难处理。
[0021] 进一步地，所述的具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物在抗肿瘤药物中的应用。
[0022] 反应的化学式为：
[0024] 本发明的有益效果为：
[0025]本发明所述的具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物源于天然产物结构特征，对肿 瘤细胞的毒性大，对正常细胞没有毒性，即肿瘤患者服用该具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类 化合物的抗肿瘤药时，不会出现恶心、口腔溃疡、呕吐、腹泻、血尿、免疫力降低等副作用。该 具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物临床用药安全、制备方法容易、原料来源方便、易于实 现工业化，能够满足抗肿瘤药物的需要，有望开发成新的抗肿瘤药物。
【附图说明】
[0026] 图1为吩嗪-2-胺的1H NMR谱图；
[0027] 图2为吩嗪-2-胺的13CNMR谱图；
[0028] 图3为吩嗪-2-胺的HRMS(ESI)谱图；
[0029]图4为吩嗪-2-胺的IR(KBr)谱图；
[0030]图5为所述的2-氯-N-(2-吩嗪）乙酰胺的1HNMR谱图；
[0031]图6为所述的2-氯-Ν-(2-吩嗪）乙酰胺的13CNMR谱图；
[0032]图7为所述的2-氯-N-(2-吩嗪）乙酰胺的HRMS(ESI)谱图；
[0033]图8为所述的2-氯-N-( 2-吩嗪）乙酰胺的IR(KBr)谱图。
【具体实施方式】
[0034]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0035] 实施例1
[0036] -种具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成，包括下述步骤：
[0037]将1.3g盐酸苯胺、1.4g邻硝基苯胺和4.2g的氯化锌加入反应瓶中，在160°C的条件 下搅拌反应l〇min，反应结束后，将反应物冷却至25°C，向反应瓶中加入质量浓度为25%的 氢氧化钠溶液15ml中和反应生成的酸，过滤除去反应瓶中得到的液体，向所得滤渣中加入 70ml乙醇并进行回流，收取提取液，回流25min后，向所得滤渣中再加入70ml乙醇继续回流， 收取提取液，回流25min后，向所得滤渣中再次加入70ml乙醇继续回流，收取提取液，将三次 提取液合并在一起，除掉提取液中的液体，得粗制品，将粗制品与硅胶拌样，进行过柱子，用 石油醚-乙酸乙酯体系，梯度洗脱，然后再旋干洗脱剂得红色固体物吩嗪-2-胺；
[0038]将0.13g吩嗪-2-胺溶解在15ml二氯甲烷中，再向反应液中加入lml三乙胺，搅拌均 匀，使反应液冷却到15°C，将溶有0.3ml的氯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液加入反应液中，滴 加速度为每秒1滴，在15°C的条件下，搅拌反应30min，除去溶剂，得粗制品，将粗制品与硅胶 拌样，进行过柱子，用石油醚-乙酸乙酯体系，梯度洗脱，然后再旋干洗脱剂得浅黄色固体2- 氯-N-(2-吩嗪）乙酰胺。
[0039]实施例2
[0040]-种具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成，包括下述步骤：
[0041]将2g盐酸苯胺、2. lg邻硝基苯胺和4.5g的氯化锌加入反应瓶中，在180°C的条件下