具有抗肿瘤活性的喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一类具有抗肿瘤活性的炉-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N2-取代杂环-N 3-苯丙二酰胺类喹啉类多靶点激酶抑制剂及 其制备方法，和在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 近些年，随着人们生活水平的提高，以及人类周边环境污染、食品安全等问题日益 严重，癌症已经成为危害人类健康的杀手之一，找到一种理想的抗肿瘤药具有划时代意义。 传统细胞毒药物如顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶等由于其选择性差、副作用大等缺点，在治疗 疾病的同时也给患者带来了痛苦，因此开发一种高效、低毒、特异性高的抗癌药物已经成为 研究热点。
[0003] 随着生命科学技术以及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到，癌细胞的产生是 由于体细胞本身内在的信号转导通路发生异常，从而导致了体细胞的无规律生长。此后人 们也将肿瘤治疗研究的重点从传统的细胞毒药物逐渐转移到针对癌细胞内异常信号通路 的研究上来。经过几十年的研究和发展，在各种靶向治疗药物中，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物祀点。与现在临床上常用 的细胞毒药物相比，此类针对细胞信号转导通路的PTK靶向治疗药物具有特异性好、高效、 低毒且不易耐药性良好等优点，这些优点也使得此类治疗药物在临床的应用变得越来越广 泛，恶性肿瘤治疗迎来了一个具有广阔前景的时代。
[0004] 专利文献0呢01310313631.4，公开日2013.11.20，公开了一类取代3,4-二氢异喹 啉类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；专利文献 CN200810039037. X，公开日2009.12.23，公开了另一种新型异喹啉类抗肿瘤化合物及其制 备方法。但是目前关于炉-(4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-Ν 2-取代杂环-N3-苯丙 二酰胺类抗肿瘤化合物还未见报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种高效、低毒、广谱的新型喹啉类蛋白酪氨酸激酶抑制剂 抗肿瘤化合物及其制备方法与应用。
[0006] 在本发明的第一方面，提供了一种具有抗肿瘤活性的喹啉类化合物，其结构通式 如式(I)所示：
[0008] 其中，R1选自氢或卤素，所述卤素选自F、Cl、Br或I，可位于芳环的邻、间位，可以是 单取代或多取代；
[0009] R2选自以下I-V的任一种：
[0010] I.氢，
[0011] Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或卤代烷基，可位于芳环的邻、 间、对位，可以是单取代或多取代，
[0012] m.卤素:选自？、(：11、1，可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，
[0013] IV.羟基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，
[0014] V.氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
[0015] R3选自H或1-5个碳原子的烷经基；
[0016] X选自N、0原子。
[0017] 作为本发明的一个优选例，
[0018] 办氢或卤素，所述卤素选自F或Cl，可位于芳环的邻、间位，是单取代；
[0019] R2选自以下I-V的任一种：
[0020] I.氢，
[0021] Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或卤代烷基，可位于芳环的邻、 间、对位，是单取代，
[0022] m .卤素:选自F、Cl、Br、I，可位于芳环的邻、间、对位，是单取代，
[0023] IV.羟基:可位于芳环的邻、间、对位，是单取代，
[0024] V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，是单取代；
[0025] R3选自H或1-5个碳原子的烷烃基；
[0026] X选自N、0原子。
[0027]作为本发明的另一优选例，
[0028] R1选自氢或卤素，所述卤素选自F、Cl、Br或I，可位于芳环的邻、间位，可以是单取 代或多取代；
[0029] R2选自以下I-V的任一种：
[0030] I.氢，
[0031] Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或卤代烷基，可位于芳环的邻、 间、对位，可以是单取代或多取代，
[0032] m.卤素:选自？、(：1也、1，可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，
[0033] IV.羟基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，
[0034] V.氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
[0035] R3选自H或1-5个碳原子的烷烃基；
[0036] X选自N原子。
[0037]作为本发明的另一优选例，
[0038] R1选自氢或卤素，所述卤素选自F或Cl，可位于芳环的邻、间位，可以是单取代； [0039] R2选自以下I-V的任一种：
[0040] I.氢，
[0041] Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或卤代烷基，可位于芳环的邻、 间、对位，可以是单取代，
[0042] m.卤素:选自？、(：1』^1，可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代，
[0043] IV.羟基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代，
[0044] V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代；
[0045] R3选自H或1-5个碳原子的烷烃基；
[0046] X选自N原子。
[0047]作为本发明的另一优选例，
[0048] 办选自氢；
[0049] R2选自以下I-V的任一种：
[0050] I.氢，
[00511 Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或卤代烷基，可位于芳环的邻、 间、对位，可以是单取代或多取代，
[0052] m.卤素:选自？、(：1也、1，可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，
[0053] IV.羟基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，
[0054] V.氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
[0055] R3选自 H;
[0056] X选自0原子。
[0057]作为本发明的另一优选例，
[0058] 办选自氢；
[0059] R2选自以下I-V的任一种：
[0060] I.氢，
[0061] Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或卤代烷基，可位于芳环的邻、 间、对位，可以是单取代，
[0062] m.卤素:选自？、(：1』^1，可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代，
[0063] IV.羟基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代，
[0064] V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代；
[0065] R3选自 H;
[0066] X选自0原子。
[0067] 在本发明的第二方面，提供了所述的喹啉类化合物的晶型、药学上可接受的无机 酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药。
[0068] 在本发明的第三方面，提供了所述的喹啉类化合物，或所述的喹啉类化合物的晶 型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备抗肿瘤药物中的 用途。
[0069 ]所述的肿瘤为甲状腺癌、肝癌、肺腺癌、肠癌或胃癌等。
[0070] 在本发明的第四方面，提供了式(I)所示的喹啉类化合物的制备方法。所述的制备 方法包括以下两条反应路线ROUTEl和R0UTE2:
[0071] (一）当式（I)所示的喹啉类化合物结构式具体如化合物1或m所示时，采用ROUTEl 反应路线，如下：
[0073] ROUTEl合成步骤如下：
[0074] 1)化合物h的合成
[0075] NaH和无水DMSO充分搅拌后，加入取代对氨基苯酚，然后加入4-氯-6，7-二甲氧基 喹啉后在90-120度条件下反应，TLC监测，反应完毕后，加水、氯仿萃取蒸干得到化合物h; [0076] 2)化合物a的合成
[0077] 4-甲酸甲酯哌啶溶于DCM中，滴加(Boc)2CK三乙胺，室温反应完毕后，洗涤DCM层， 蒸干有机相得到化合物a;
[0078] 3)化合物b的合成
[0079] 氮气保护下，于烧瓶中加入THF以及化合物a，滴加 LDA，搅拌后滴加氯甲酸甲酯，缓 慢升至室温搅拌反应，再加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，蒸干得到化合物b;
[0080] 4)化合物c的合成
[0081 ]向化合物b和甲醇中缓慢滴加 NaOH溶液，过夜搅拌，TLC监测，反应完毕后，蒸掉大 部分甲醇，加水，稀盐酸调PH，加二氯甲烷，萃取，有机相蒸干至白色晶体，加石油醚过滤，烘 干得到化合物c;
[0082] 5)化合物i的合成
[0083]于烧瓶中加入化合物c、DMAP、EDCI、二氯甲烷，室温搅拌反应，加入化合物h，回流 反应，稀盐酸溶液洗涤有机相，蒸干纯化得到化合物i ;
[0084] 6)化合物j的合成
[0085]化合物i和甲醇加入到烧瓶中，缓慢滴加 NaOH溶液，过夜搅拌，TLC监测，反应完毕 后，蒸掉大部分甲醇，加水，稀碱水调PH，加二氯甲烷洗涤水层，取水层加稀盐酸调pH，二氯 甲烷萃取，有机相蒸干至半油状固体，过滤烘干得到化合物j ;
[0086] 7)化合物k的合成
[0087] 于烧瓶中加入化合物j、HATU、DIEA以及DMF溶液，室温