搅拌后加入取代苯胺，过夜 搅拌，原料反应完毕后，反应液倒入稀盐酸溶液中，析出固体，过滤烘干，纯化得到化合物k; [0088] 8)化合物1的合成
[0089]于烧瓶中加入化合物k，加二氯甲烷溶解后，加入饱和氯化氢乙醚溶液，过夜搅拌， 反应完毕后，加水，调水相pH，析出白色固体，过滤烘干得到目标化合物1;
[0090] 9)化合物m的合成
[0091 ]于烧瓶中加入化合物1、固体多聚甲醛、甲酸、无水甲醇，加热回流反应，加水调水 相PH，析出白色固体，过滤烘干得到目标化合物m。
[0092](二）当式（I)所示的喹啉类化合物结构式具体如化合物p所示时，采用R0UTE2反应 路线，如下：
[0094] R0UTE2合成步骤如下：
[0095] 1)化合物h的合成
[0096] NaH和无水DMSO充分搅拌后，加入取代对氨基苯酚，然后加入4-氯-6，7-二甲氧基 喹啉后在90-120度条件下反应，TLC监测，反应完毕后，加水、氯仿萃取蒸干得到化合物h;
[0097] 2)化合物d的合成
[0098] 于烧瓶中加入无水乙醇和钠块，冰浴搅拌，待钠块完全溶解后，加入丙二酸二甲 酯，搅拌后滴加二溴乙醚并加热回流，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，有机相蒸干至棕红色油 状物，纯化得到化合物d;
[0099] 3)化合物e的合成
[0100]化合物d和甲醇加入到烧瓶中，缓慢滴加 NaOH溶液，过夜搅拌，TLC监测，反应完毕 后，后处理至白色晶体，烘干得到化合物e;
[0101] 4)化合物η的合成
[0102] 于烧瓶中加入化合物e、DMAP、EDCI和DCM，充分搅拌后加入化合物h，油浴回流，反 应完毕后，有机层用稀盐酸溶液洗涤，蒸干至棕色粉末，直接用于下步；
[0103] 5)化合物ο的合成
[0104] 将上步得到的棕色粉末溶于甲醇，滴加 NaOH溶液，过夜搅拌，TLC监测，反应完毕 后，加稀盐酸调ΡΗ，蒸干反应液，固体溶于二氯甲烷和甲醇混合溶液后过滤，滤液蒸干至棕 色粉末；
[0105] 6)化合物ρ的合成
[0106] 于烧瓶中加入化合物o、HATU、DIEA以及DMF溶液，室温搅拌后加入对氟苯胺，过夜 搅拌，反应完毕后，反应液加水，析出固体，过滤烘干，固体纯化得到目标化合物P。
[0107] 本发明优点在于：
[0108] 1、本发明的化合物通过体外细胞实验证明对五种常见的肿瘤细胞株人甲状腺癌 SW579、人肝癌HepG2、人肺腺癌A549、人肠癌HCT116和人胃癌MKN45具有很强的体外抑制活 性，多数目标化合物的抑瘤活性优于或相当于阳性对照药Cabozantinib。
[0109] 2、本发明的化合物通过体外细胞实验证明对两种激酶KDR和MET显示出较强的抑 制活性。
[0110] 3、本发明化合物的制备方法得率高。
[0111] 综上，本发明的化合物可用于制备新的抗肿瘤药物。
【具体实施方式】
[0112] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0113] 以下实施例中所用试剂均为市售分析纯。
[0114]根据反应路线合成目标化合物，以下面两个化合物为例。
[0116]实施例1:根据ROUTEl合成中间体喹啉苯胺h
[0117] (1)化合物4_((6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯胺类化合物(h)的合成
[0118] 于100mL的圆底烧瓶中加入NaH( 3.3g，82.5mmol)和无水DMSO，充分搅拌后，加入对 氨基苯酸（6g，55mmol)，室温搅拌IOmin，然后加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（12.3g， 55. lmmol)后在100度搅拌3h，TLC监测，反应完毕后，加水，氯仿萃取，将萃取液蒸干得到灰 色固体12 · 2g，产率74 · 6%。波谱数据为：1H 匪R(300MHz，CDCl3)δ8 · 50(d，J = 5 · 5Hz，1H)， 7.64(d,J = 7.0Hz,lH) ,7.48(s,lH) ,7.09-6.97(m,2H) ,6.86-6.76(m,2H) ,6.48(d,J = 5.3Hz，lH)，4.09(s，6H)，3.7(s，2H)。
[0119] 实施例2:根据ROUTEl合成目标化合物I和m
[0120] (1)化合物1-叔丁基-4-甲基哌啶-1，4_二羧酸脂(a)的合成
[0121 ] 于IL圆底烧瓶中加入4-甲酸甲酯哌啶(30g，0.21mol)，溶于500ml的DCM中，用恒压 滴液漏斗滴加(8〇(：)20(45.728,0.21111〇1)、三乙胺(42.38,0.42111 〇1)，室温搅拌，8小时后反 应完毕后，加入等体积的水洗涤DCM层3次，蒸干有机相的无色油状物97.5g，产率95.5 %。波 谱数据为：1HNMR(SOi)MHz，CDCl3)S4.05-3.83(m，2H)3.68-3.56(m，3H) ,2.76(t J= 11.6Hz， 2H)，2.45-2.30(m，lH)，1.80(dd，J=13.4,2.9Hz，2H)，1.64-1.47(m，2H)，1.38(s，9H)。 [0122] (2)化合物I-叔丁基-4,4_二甲基哌啶-1，4,4_三羧酸酯(b)的合成
[0123]氮气保护下，于250ml的圆底烧瓶中加入90ml干燥的THF以及化合物a (IOg， 41mmol)，于-78度滴加新鲜配置的LDA( 2N，25ml)，搅拌Ih后滴加氯甲酸甲酯（4.6g， 49mmol )，最后缓慢升至室温，搅拌3h后，加入50ml的饱和氯化铵水溶液淬灭，加入50ml的乙 酸乙酯萃取三次，有机层蒸干至棕色油状物，放入冰箱冷冻后析出白色晶体，加入少量石油 醚搅拌后过滤，烘干得白色固体5.8g，产率46.8 %。波谱数据为:1HNMR(300MHz，⑶Cl3) δ3.77 (s，6H)，3.50-3.40(m，4H)，2.16-2.02(m，4H).MS(M+H-Boc)+=202.1。
[0124] (3)化合物1-(叔丁氧基羰基)-4_(甲氧基羰基)哌啶-4-羧酸(c)的合成
[0125] 化合物b(20g，66mmol)和200ml甲醇加入到500ml圆底烧瓶中，缓慢滴加 lmol/L的 NaOH溶液(69.8ml，69.8mmol)，过夜搅拌，TLC监测，原料反应完毕后，蒸掉大部分甲醇，加 水，稀盐酸调pH = 6,加二氯甲烷，萃取，有机相蒸干至白色晶体，加石油醚过滤，烘干得 18.72g，产率 98.2%。
[0126] (4)化合物1-叔丁基-4-甲基_4-((4-( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基甲 酰基)哌啶-1，4-二羧酸酯（i)的合成
[0127] 于250ml的圆底烧瓶中加入化合物c(5 · 33g，18 · 6mmol)、DMAP(2 · 27g，18 · 7mmol)、 EDCI (10 · 7g，55 · 8mmoI)、二氯甲烷 100ml，室温搅拌20min后，加入化合物h(5g，16 · 9mmol)， 于45度回流7h，稀盐酸溶液洗涤有机相3次，有机相蒸干至黄色油状物，用硅胶柱层析，二氯 甲烷/甲醇洗脱，得白色固体6g，产率62.9%。
[0128] (5)化合物1_(叔丁氧羰基)-4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨基甲 酰基)哌啶-4-羧酸(j)的合成
[0129] 化合物i (2g，3.5mmol)和50ml甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，缓慢滴加 lmo 1/L的 NaOH溶液(3.89ml，3.89mol )，过夜搅拌，TLC监测，原料反应完毕后，蒸掉大部分甲醇，加水， 稀碱水调pH=10,加二氯甲烷洗涤水层2次，取水层加稀盐酸调pH = 2,二氯甲烷萃取，有机 相蒸干至半油状固体，加乙醚，析出固体，过滤烘干得1.8g，产率92.3%。
[0130] (6)化合物叔丁基4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基）氧）苯基）氨基甲酰基）-4_ (苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(k)的合成
[0131 ]于100mL的梨形烧瓶中加入化合物j(0.9mmol)、HATU(0 · 38g，lmmol)、DIEA(24mg， 0.18mmol)以及20ml的DMF溶液，室温搅拌IOmin后加入各种取代苯胺（lmmol )，过夜搅拌，原 料反应完毕后，反应液倒入pH=2的稀盐酸溶液中，析出固体，过滤烘干，固体加少量甲醇过 滤或上硅胶层析柱，PE/EA=l/l洗脱得白色固体或灰色固体，产率57.3%。
[0132] (7)化合物N_( 4- ((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧）苯基)-N-苯基哌啶-4，4-二氨甲 酰基(1)的合成
[0133] 于50ml的梨形烧瓶中加入化合物k(0.31mmol)，加二氯甲烷溶解后，加入5ml的饱 和氯化氢乙醚溶液，过夜搅拌，反应完毕后，加水，稀盐酸调pH=2,弃去有机相，调水相pH= 12,析出白色固体，过滤烘干，产率78.4%。
[0134] (8)化合物N-(4_( (6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-1_甲基-N-苯基哌啶-4,4- 二氨基甲酰基(m)的合成
[0135] 于50ml的梨形烧瓶中加入化合物1 ( 0.09mmo 1)，固体多聚甲醛（13. 3mg， 0.45mmol)，0.1 ml的98%甲酸，无水甲醇20ml，加热回流3h后，加水，稀盐酸调pH = 2，弃去有 机相，调水相pH= 12，析出白色固体，过滤烘干的固体50mg，产率85.9%。
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