具有抗肿瘤活性的喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法_3

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6] 表1中其余目标化合物使用相应底物,重复以上实施例1-2中的步骤即可合成。各 化合物的中文名称如下:
[0137] 化合物Al:叔丁基4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)_4-( (2-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0138] 化合物A2:叔丁基4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)_4-( (3-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0139] 化合物A3:叔丁基4- ((4- ((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4- ((4-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0140] 化合物A5:叔丁基4_((3_氯苯基)氨甲酰基)-4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基) 氧)苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0141] 化合物A6:叔丁基4_((4_氯苯基)氨甲酰基)-4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基) 氧)苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0142] 化合物Al0 :叔丁基4_( (4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4-(邻-甲苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0143] 化合物Al 1:叔丁基4_( (4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4-(间-甲苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0144] 化合物Al2 :叔丁基4_( (4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4-(对-甲苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0145] 化合物Al3 :叔丁基4_( (4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4-((2-甲氧苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0146] 化合物A14:叔丁基4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4_ ((3-甲氧苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0147] 化合物A15:叔丁基4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4_ ((4-甲氧苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0148] 化合物A28:叔丁基4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)氨甲酰基)-4-(苯 基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0149] 化合物Cl:叔丁基4-((4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4_( (2-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1 -羧酸酯
[0150] 化合物C2:叔丁基4-((4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4_( (3-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1 -羧酸酯
[0151 ] 化合物C3:叔丁基4-((4_( (6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4_((4_氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0152] 化合物C5:叔丁基4-((3-氯苯基)氨甲酰基)-4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基) 氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1 _羧酸酯
[0153] 化合物C6:叔丁基4-((4-氯苯基)氨甲酰基)-4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基) 氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)哌啶-1 _羧酸酯
[0154] 化合物C11:叔丁基4-((4-((6,7_二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)氨甲酰基)_ 4_(间-甲苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0155] 化合物Cl 2:叔丁基4- ((4- ((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)- 4-(对-甲苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0156] 化合物C14:叔丁基4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4-((3_甲氧苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0157] 化合物Cl 5:叔丁基4- ((4- ((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4_((4_甲氧苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0158] 化合物C28:叔丁基4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)- 4-(苯基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0159] 化合物C32:叔丁基4-((4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3-氟苯基)氨甲酰基)-4_((4_羟基苯基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
[0160] 化合物B3:N-(4-((6, 7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N-(对-氟苯基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0161] 化合物B5:N-(4-((6, 7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N-(间-氯苯基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0162] 化合物B10:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_(邻-甲苯基)哌啶-4, 二氨甲酰
[0163] 化合物Β11:Ν-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_(间-甲苯基)哌啶-4, 二氨甲酰
[0164] 化合物B12:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_(对-甲苯基)哌啶-4, 二氨甲酰
[0165] 化合物B13:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N-(2-甲氧苯基)哌啶-4, 二氨甲酰
[0166] 化合物B15:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_(4-甲氧苯基)哌啶-4, 二氨甲酰
[0167] 化合物B28:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_苯基哌啶-4,4-二氨甲 酰
[0168] 化合物B30:N-(4-溴苯基)-N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0169] 化合物Dl:N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)-N_(2-氟苯基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0170] 化合物D2:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3_氟苯基)-N-(3-氟苯基)哌啶- 4,4-二氨甲酰
[0171] 化合物D3:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3_氟苯基)-N-(4-氟苯基)哌啶- 4,4-二氨甲酰
[0172] 化合物D6:N-(4_氯苯基)-N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3_氟苯基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0173] 化合物Dll:N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)-N_(间-甲苯基)哌 啶-4,4-二氨甲酰
[0174] 化合物D14:N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)-N_(3-甲氧苯基)哌 啶-4,4-二氨甲酰
[0175] 化合物D28:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)-3_氟苯基)-N-苯基哌啶-4,4-二氨甲酰
[0176] 化合物E3: N-(4-氟苯基)-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-甲基哌 啶-4,4-二氨甲酰
[0177] 化合物E5:N-(3-氯苯基)-N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-1_甲基哌 啶-4,4-二氨甲酰
[0178] 化合物E11:n-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-1_甲基-N-(间-甲苯基) 哌啶-4,4_二氨甲酰
[0179] 化合物E12:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-1_甲基-N-(对-甲苯基) 哌啶-4,4_二氨甲酰
[0180] 化合物E14:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N-(3-甲氧苯基)-1_甲基 哌啶-4,4_二氨甲酰
[0181] 化合物E15:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉- 4-基)氧)苯基)-N-(4-甲氧苯基)-i-甲基 哌啶-4,4_二氨甲酰
[0182] 化合物E28:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_(苯基)-1_甲基哌啶-4,4-二氨甲酰
[0183] 化合物E32:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N_(4-羟基苯基)-1_甲基 哌啶-4,4_二氨甲酰
[0184] 化合物F3:N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)-1_甲基-N-(对-氟苯 基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0185] 化合物F12:N-(4_((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)-1_甲基-N_(对-甲 苯基)哌啶-4,4-二氨甲酰
[0186] 化合物F15:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉- 4-基)氧)-3-氟苯基)-N-(4-甲氧苯基)-1 -甲基哌啶-4,4-二氨甲酰
[0187] 化合物F28:N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧)_3_氟苯基)-1_甲基-N-苯基哌 啶-4,4-二氨甲酰
[0188] 实施例3:根据R0UTE2合成目标化合物p
[0189] (1)化合物二甲基-2H-吡喃-4,4(3H)_二羧酸酯(d)的合成
[0190] IL三颈圆底烧瓶中加入无水乙醇400ml和钠块(10.8g,0.47mol),冰浴搅拌,待钠 块完全溶解后,缓慢加入丙二酸二甲酯(30g,0.23mol),搅拌20min后,滴加二溴乙醚 (57.9g,0.25mol)并加热回流32小时,TLC监测,原料反应完毕后,蒸掉大部分乙醇后加入 水,用稀盐酸溶液调水相pH = 3,乙酸乙酯萃取,有机相蒸干至棕红色油状物,150度油栗减 压蒸馏得无色油状物,后经PE/EA = 30/l过层析柱得到无色油状物21g,产率为46.5%。
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