per程序计算得 到样品的抑制率。
[0273] (二)生物学活性测试结果
[0274] 1、细胞生长抑制活性研究
[0275] 生物学活性测试结果见表4、表5。实验结果表明本发明的化合物具有较好的抗肿 瘤活性，多个化合物对所选肿瘤细胞的体外抑制活性优于或接近对照药Cabozantinib，并 且还展现出明显不同的抗瘤谱，提示本发明化合物在制备抗肿瘤药物方面具有广阔的应用 前景。
[0276] 表4部分哌啶类取代喹啉衍生物对四种细胞株抑制活性
[0280] 表5吡喃类取代喹啉衍生物对MKN45细胞株的抑制活性
[0283] 2、体外激酶抑制活性研究
[0284] 部分化合物对KDR和MET两种激酶的抑制率见表6。实验结果表明本发明的化合物 具有较好的KDR和MET抑制活性，因此可用于治疗含有上述靶点的肿瘤。
[0285]表6体外激酶抑制活性
[0287] 表示化合物浓度为5μΜ。
[0288] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为 本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种具有抗肿瘤活性的哇嘟类化合物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：其中，Ri选自氨或面素，所述面素选自F、Cl、Br或I，可位于芳环的邻、间位，可W是单取 代或多取代； 化选自W下I-V的任一种：1. 氨， Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或面代烷基，可位于芳环的邻、间、对 位，可W是单取代或多取代， m.面素:选自F、C1、化、I，可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代， IV.径基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代， V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代； 化选自Η或1-5个碳原子的烧控基； X选自Ν、0原子。2. 根据权利要求1所述的哇嘟类化合物，其特征在于， 化氨或面素，所述面素选自F或C1，可位于芳环的邻、间位，是单取代； 化选自W下I-V的任一种： l. 氨， Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或面代烷基，可位于芳环的邻、间、对 位，是单取代， m. 面素:选自F、C1、化、I，可位于芳环的邻、间、对位，是单取代， IV.径基:可位于芳环的邻、间、对位，是单取代， V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，是单取代； 化选自Η或1-5个碳原子的烧控基； X选自Ν、0原子。3. 根据权利要求1所述的哇嘟类化合物，其特征在于， 化选自氨或面素，所述面素选自F、Cl、Br或I，可位于芳环的邻、间位，可W是单取代或多 取代； 化选自W下I-V的任一种： l. 氨， Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或面代烷基，可位于芳环的邻、间、对 位，可W是单取代或多取代， m. 面素:选自F、C1、化、I，可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代， IV.径基:可位于芳环的邻、间、对位，可w是单取代或多取代， V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代； 化选自Η或1-5个碳原子的烧控基； X选自Ν原子。4. 根据权利要求1所述的哇嘟类化合物，其特征在于， 化选自氨或面素，所述面素选自F或C1，可位于芳环的邻、间位，可W是单取代； 化选自W下I-V的任一种： I.氨， Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或面代烷基，可位于芳环的邻、间、对 位，可W是单取代， 虹.面素:选自F、C1、化、I，可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代， IV.径基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代， V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代； 化选自Η或1-5个碳原子的烧控基； X选自Ν原子。5. 根据权利要求1所述的哇嘟类化合物，其特征在于， 化选自氨； 化选自W下I-V的任一种： l. 氨， Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或面代烷基，可位于芳环的邻、间、对 位，可W是单取代或多取代， m. 面素:选自F、C1、化、I，可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代， IV.径基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代， V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代或多取代； 化选自H; X选自0原子。6. 根据权利要求1所述的哇嘟类化合物，其特征在于， 化选自氨； 化选自W下I-V的任一种： I.氨， Π .烷基:所述烷基为1-5个碳原子的烷基、烷氧基或面代烷基，可位于芳环的邻、间、对 位，可W是单取代， 虹.面素:选自F、C1、化、I，可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代， IV.径基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代， V .氨基:可位于芳环的邻、间、对位，可W是单取代； 化选自H; X选自0原子。7. 权利要求1所述的哇嘟类化合物的晶型、药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合 物、溶剂合物或前药。8. 权利要求1所述的哇嘟类化合物，或权利要求7所述的哇嘟类化合物的晶型、药学上 可接受的无机酸盐或有机酸盐、水合物、溶剂合物或前药在制备抗肿瘤药物中的用途。9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为甲状腺癌、肝癌、肺腺癌、肠 癌或胃癌。10. 权利要求1所述的哇嘟类化合物的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： (一） 当式(I)所示的哇嘟类化合物结构式具体如化合物1或m所示时，步骤如下： 1) 化合物h的合成 NaH和无水DMSO充分揽拌后，加入取代对氨基苯酪，然后加入4-氯-6，7-二甲氧基哇嘟 后在90-120度条件下反应，TLC监测，反应完毕后，加水、氯仿萃取蒸干得到化合物h; 2) 化合物a的合成 4-甲酸甲醋赃晚溶于DCM中，滴加(8〇从0三乙胺，室溫反应完毕后，洗涂DCM层，蒸干有 机相得到化合物a; 3) 化合物b的合成 氮气保护下，于烧瓶中加入THFW及化合物a,滴加 LDA，揽拌后滴加氯甲酸甲醋，缓慢升 至室溫揽拌反应，再加入饱和氯化锭水溶液泽灭，乙酸乙醋萃取，蒸干得到化合物b; 4) 化合物C的合成 向化合物b和甲醇中缓慢滴加化OH溶液，过夜揽拌，TLC监测，反应完毕后，蒸掉大部分 甲醇，加水，稀盐酸调抑，加二氯甲烧，萃取，有机相蒸干至白色晶体，加石油酸过滤，烘干得 到化合物C; 5) 化合物i的合成 于烧瓶中加入化合物C、DMAP、EDCI、二氯甲烧，室溫揽拌反应，加入化合物h，回流反应， 稀盐酸溶液洗涂有机相，蒸干纯化得到化合物i ; 6) 化合物j的合成 化合物i和甲醇加入到烧瓶中，缓慢滴加化0田容液，过夜揽拌，TLC监测，反应完毕后，蒸 掉大部分甲醇，加水，稀碱水调抑，加二氯甲烧洗涂水层，取水层加稀盐酸调抑，二氯甲烧萃 取，有机相蒸干至半油状固体，过滤烘干得到化合物j ; 7) 化合物k的合成 于烧瓶中加入化合物j、HATU、DIEA W及DMF溶液，室溫揽拌后加入取代苯胺，过夜揽拌， 原料反应完毕后，反应液倒入稀盐酸溶液中，析出固体，过滤烘干，纯化得到化合物k; 8) 化合物1的合成 于烧瓶中加入化合物k，加二氯甲烧溶解后，加入饱和氯化氨乙酸溶液，过夜揽拌，反应 完毕后，加水，调水相pH，析出白色固体，过滤烘干得到目标化合物1; 9) 化合物m的合成 于烧瓶中加入化合物1、固体多聚甲醒、甲酸、无水甲醇，加热回流反应，加水调水相抑， 析出白色固体，过滤烘干得到目标化合物m; (二） 当式（I)所示的哇嘟类化合物结构式具体如化合物P所示时，采用ROUTE2反应路 线，如下： 1)化合物h的合成 NaH和无水DMSO充分揽拌后，加入取代对氨基苯酪，然后加入4-氯-6，7-二甲氧基哇嘟 后在90-120度条件下反应，TLC监测，反应完毕后，加水、氯仿萃取蒸干得到化合物h; 2) 化合物d的合成 于烧瓶中加入无水乙醇和钢块，冰浴揽拌，待钢块完全溶解后，加入丙二酸二甲醋，揽 拌后滴加二漠乙酸并加热回流，反应完毕后，乙酸乙醋萃取，有机相蒸干至栋红色油状物， 纯化得到化合物d; 3) 化合物e的合成 化合物d和甲醇加入到烧瓶中，缓慢滴加化0田容液，过夜揽拌，TLC监测，反应完毕后，后 处理至白色晶体，烘干得到化合物e; 4) 化合物η的合成 于烧瓶中加入化合物e、DMAP、抓C巧邮CM，充分揽拌后加入化合物h，油浴回流，反应完 毕后，有机层用稀盐酸溶液洗涂，蒸干至栋色粉末，直接用于下步； 5) 化合物0的合成 将上步得到的栋色粉末溶于甲醇，滴加化OH溶液，过夜揽拌，TLC监测，反应完毕后，加 稀盐酸调pH，蒸干反应液，固体溶于二氯甲烧和甲醇混合溶液后过滤，滤液蒸干至栋色粉 末； 6) 化合物P的合成 于烧瓶中加入化合物〇、HATU、DIEAW及DMF溶液，室溫揽拌后加入对氣苯胺，过夜揽拌， 反应完毕后，反应液加水，析出固体，过滤烘干，固体纯化得到目标化合物P;
【专利摘要】本发明涉及具有抗肿瘤活性的喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法，所述化合物的结构通式如式(I)所示。通过体外细胞实验证实本发明的化合物对五种常见的肿瘤细胞株人甲状腺癌SW579、人肝癌HepG2、人肺腺癌A549、人肠癌HCT116和人胃癌MKN45具有很强的体外抑制活性，多数目标化合物的抑瘤活性优于或相当于阳性对照药Cabozantinib，且通过体外细胞实验证实其对两种激酶KDR和MET显示出较强的抑制活性，提示本发明的化合物在制备新的抗肿瘤药物方面具有广阔的应用前景。
【IPC分类】A61P35/00, C07D405/12, C07D401/12
【公开号】CN105541798
【申请号】CN201610077368
【发明人】周有骏, 周浩, 郑灿辉, 朱驹, 吕加国, 孙囡囡, 陈莎娜
【申请人】中国人民解放军第二军医大学
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月3日