此，本发明的一个进一步的方面设及不同药物形式的药物或组合物，其包括至少式 (I)的化合物、任选的至少另一种抗细菌药和至少一种药学上可接受的赋形剂，W用于治疗 和/或预防细菌性感染疾病。
[0068] 药物组合物的例子包括用于口服、局部或肠胃外（例如静脉内）给药的任何固体 (片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等）、半固体(霜剂、膏剂等)或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)组 合物。
[0069] 基于其给药途径，各药物还可包括本领域技术人员已知的一种或多种赋形剂。根 据本发明的药物可根据本领域技术人员已知的常规方法来生产。
[0070] 术语"赋形剂"是指除了活性成分(从欧洲药品管理局一一EMA获取定义）W外的药 物化合物组分。其优选包括"载体(carrier)、佐药和/或载剂(vehicle)"。载体是物质被结 合其上W改善药物的传递和有效性的形式。药物载体用于药物传递体系，例如控释技术，W 延长体内药物作用，降低药物代谢，并降低药物毒性。载体还在设计中使用，W提高药物传 递到药理作用的祀标位点的有效性(美国国家药学图书馆，国家卫生研究院）。佐药是加入 到药品制剂中、W可预测的方式影响活性成分的作用的物质。载剂是优选没有治疗作用、用 作媒介W提供药品批量给药(bu化for the a血inis化ation)的赋形剂或物质（Stedman's Medical Spellchecker, ◎SOOGLippincott Williams&Wnkins)。该药物载体、佐药或载剂 可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、蔬菜、合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿 物油、芝麻油等，赋形剂、崩解剂、加湿剂或稀释剂。适宜的药物载体被E.W.Madin描述于 "Remington'S Pharmaceutical Sciences"中。要用的运些赋形剂W及用量的选择将基于 药物组合物的应用形式。
[0071] 在本发明中所用的术语"治疗""治""医治"一般包括在细菌性疾病发作之后消除、 去除、逆转、减轻、改变或控制细菌性疾病。
[0072] 在本发明中所用的术语"预防(prevention)""防止""预防性的""预防(prevent)" 和预防(pro地ylaxis)是指给定的物质、组合物或药物在细菌性疾病发作之前避免、最小化 或妨碍细菌性疾病的发作或发展的能力。
[0073] 本发明的化合物可针对多种病原性细菌使用，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌 两者。在一个具体的实施方式中，式(I)的化合物被用于抗选自由下列各项组成的组中的一 种细菌:金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、酿脈链球菌、肺炎链球菌、粪肠球 菌、尿肠球菌、绿脈杆菌、鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌和艰难梭菌。
[0074] 优选地，在本发明的上下文中，可W被治疗的细菌性疾病包括由W下各项产生的 细菌性疾病:革兰氏阴性病原体(包括主要导致呼吸问题的物种(流感嗜血杆菌、克雷伯氏 肺炎菌、嗜肺军团菌、绿脈杆菌）、主要导致泌尿问题的物种(大肠杆菌、奇异变形杆菌、阴沟 肠杆菌、粘质沙雷氏菌）W及主要导致胃肠道疾病问题的物种(幽口螺杆菌、肠炎沙口氏菌、 伤寒沙口氏菌及与医院性感染相关的革兰氏阴性细菌，例如鲍氏不动杆菌，其在医院实 施的高强度护理单元中引起菌血症、次级脑膜炎W及与呼吸器相关的肺炎。
[0075] 本发明还包括式(I)的化合物与其他抗细菌药物的组合。可配制式(I)的至少一种 化合物与至少另一种抗细菌药物的组合，用于其同时施用、分开施用或顺序施用。运暗示着 两种化合物的组合可被施用：
[0076] -作为相同药物制剂的部分的组合，之后两种化合物通常同时被施用；
[0077] -作为两个单元的组合，每个单元具有运两种物质之一，使得同时、顺序或分开施 用成为可能。
[0078] 在一个具体的实施方式中，式(I)的化合物与其他抗细菌药物独立地（即在两个单 元中）但同时地施用。
[0079] 在另一个【具体实施方式】中，首先施用式（I)的化合物，然后再分开地或者顺序地 (sequentially)施用其他抗细菌药物。
[0080] 在又一个【具体实施方式】中，首先施用其他抗细菌药物，然后再如限定的分开地或 者顺序地施用式(I)的化合物。
[0081] 在本发明的上下文中，可W与式（I)的至少一种化合物联合使用的抗细菌药物的 例子包括但不限于:哇诺酬类(氣哇诺酬，糞晚酸）、头抱菌素类(阿莫西林、头霉素、头抱他 晚）、青霉素类(氨基青霉素、簇基青霉素、氮卓脉青霉素）、碳青霉締类(亚胺培南、厄他培 南、美罗培南）、大环内醋类(红霉素、阿奇霉素、泰利霉素、克林霉素、非达霉素）、糖肤类(万 古霉素、替考拉宁）、憐霉素类、氨基糖武类(庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素）、四环素类(替 加环素、强力霉素）、恶挫烧酬类(利奈挫胺）、利福平、氯霉素、脂肤类(多粘菌素、粘菌素）、 环脂肤类(达托霉素）、横胺类药（甲氧节氨喀晚/横胺甲恶挫）。
[0082] 本发明的另一方面为一种治疗患有细菌性感染疾病或者有可能患有细菌性疾病 的患者(尤其是人）的方法，包括给需要运种治疗或者预防的患者施用有效量的式（I)的化 合物。
[0083] 药物或者药理学活性药剂的"有效"量或者"治疗有效量"是指药物或者药剂的提 供所需效果的非毒性但足够的剂量。在本发明的疗法中，式（I)的化合物的"有效量"是对于 产生所需效果有效的化合物的剂量。"有效"量将基于个体的年龄和一般条件、具体的活性 药剂或者药剂等而在主体与主体之间变化。因此，具体描述精确的"有效量"并不总是可能 的。但是，在任何个别情况下的大概的"有效"量可W由本领域技术人员使用常规实验来确 定。
[0084] 下列实施例仅仅是本发明的某些实施方式的具体阐释，并不能被认为是W任何方 式限定本发明。
[0085] 实施例
[00化]实施例1:在YES培养基中在锥形瓶中的发酵
[0087] 首先，在深孔96孔板中，WlmL微发酵在12培养基营养阵列中检测由菌种 CBS102216 产生的药剂的抗细菌活性（G.Bills，G.Platas，A.Fillola，M.R.Jim6nez， J.Collado,F.Vicente,J.Martin,A.Gonzalez ,J.Bur-Zimmermann,J.R.Tormo&F.Pela ez.2008.Enhancement of antibiotic and secondary metabolite detection from filamentous fungi by growth on nutritional arrays. Journal of Applied Microbiologyl04:1644-1658)。选择出来自标为YES的培养基(薦糖(Sigma) 150g，酵母提取 物（8曰。扣）20邑，]\^504.7此0 0.5邑，痕量元素溶液11111^(211504.7出0 1邑，加504.5此0 0.5邑至 lOOmL) lOOOmL蒸馈出0)的提取物的最强活性来进一步研究。
[0088] 为了进一步描述产生活性的分子的特征，制备了 1L发酵。使用Ξ至四个菌丝盘接 种包含具有下列组分(单位g/L)的50mL种子培养物SMYA的250mL锥形瓶：（新腺(Bacto)lOg， 麦芽糖（51肖111日）40肖，酵母提取物（8日(31:〇)10肖，琼脂4肖）。在定轨振荡器（220巧111，5(31]1摇动距 离)上、在22°C、70%的相对湿度下解育锥形瓶，生产均匀的菌丝悬浮液。培养接种物7天的 阶段之后，使用该种子培养物基的小份来接种使用YES作为基础培养基(薦糖(Sigma)150g， 酵母提取物（Bacto) 20g，MgS〇4.7此0 0.5g，痕量元素溶液 ImL (ZnS〇4.7此0 1 g，CuS〇4.5此0 0.5g至lOOmL)在lOOOmL蒸馈出0中）的IL发酵。用3mL种子的小份接种包括200mL液体YES的 500mL烧瓶中的发酵，并在转动振荡器(220巧m)上在22°C下解育14天。
[00例实施例2:在YEC培养基中的制备和在生物反应器中的放大试验
[0090]在培养基组合物中使用D-纤维二糖而非薦糖作为替代碳源，W改进MDN-0057和类 似物的生产。培养接种物7天后，使用该种子培养物的小份来接种600mL发酵，其使用YEC作 为基础培养基（纤维二糖（Sigma) 150g，酵母提取物（Bacto)20g，MgS〇4.7此0 0.5g，0.8mL (FI址a)P2000,痕量元素溶液lmL(aiS〇4.7H2〇 lg，CuS〇4.5出0 0.5g to 100血）在 1000血蒸 馈此0中）。用4mL种子的小份接种在包括200mL液体YEC的500mL烧瓶中的发酵，并在转动振 荡器(220巧m)上在22°C下解育14天。
[0091] 为了在生物反应器(Applikon BioBundle-5L)中放大培养的规模，使用来自YM琼 脂培养物的十个菌丝盘接种包括50mL种子培养基(SMYA)的250mL锥形瓶。在定轨振荡器上、 W22化pm在22°C、70 %的相对湿度化R)下解育种子培养物。使用1.5ml种子培养物来接种包 含50ml种子培养基（SMYA)的五个250mL锥形瓶，并在定轨振荡器上、W 22化pm在22°C、70 % 的相对湿度下解育7天。7天后，在具有Rushton六叶奖（直径100mm)和海洋Ξ叶奖（直径 60mm)的生物反应器中使用250ml的种子培养基接种化培养基YEC，在22°C下培养10天。在解 育过程期间，从化/min调节气流速率，调节奖速至50化pm，最初调节抑至5.5。
[009。实施例 3:MDN-0057、MDN-0058、MDN-0059和MDN-0060的分离和结构鉴定
[0093] 在22化pm连续揽拌下，用丙酬巧L)萃取YES培养基巧L)中的发酵液2.化。通过离屯、 分离菌丝，在氮气流下去除大部分丙酬，将上清液（1化)浓缩至化。纸过滤之后，将剩下的溶 液W连续的1:1水稀释装入预先用水平衡过的填有SP-207SS反相树脂(漠化苯乙締聚合物， 65g)的柱子中。将柱子进一步用水(5U洗涂，然后用水中的10%至100%丙酬的线性梯度W 8mL/min洗脱40分钟，最后一步用100%丙酬洗20分钟，收集20mL的28个部分。鉴定感兴趣的 化合物W通过HPLC洗脱在4:1丙酬-水部分。然后根据其丰度和每种组分的存在，将运些部 分归入5个不同的组中。
[0094] 通过反相制备性HPLC(Agilent Zorbax SB-C8,21.2X250mm，7皿;20mL/min，在 210nm处UV检测）进一步纯化所有5组，其使用在15分钟内的水中的ACN从5 %至45 %的线性 梯度，水中45 % ACN的25分钟等梯度步骤，10分钟的CAN水中45%至100%的线性梯度，和最 后10分钟100%ACN洗涂，其中MDN-0057在16.3分钟洗脱，MDN-0058在17.0分钟洗脱，MDN- 0059在19.5分钟洗脱，MDN-0060在20.5分钟洗脱。
[00M]将包括感兴趣的化合物的制备性HPLC部分通过反相半制备性HPLCUgilent Zorbax SB