一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明具体的涉及一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 齐墩果酸（英文名：01ean〇lic acid)，又称土当归酸或庆四素，属于五环三萜化 合物，广泛分布在多种植物中，如木犀科植物齐墩果、龙胆科植物青叶胆、五加科植物惚 木等。齐墩果酸具有多种生物活性，临床用于治疗传染性急性黄疸型肝炎，还具有降血糖、 抗肿瘤、抗HIV、及抗炎等活性（Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46-65)。尽管齐墩果酸来源丰 富、使用安全，但其在抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤等方面的活性较弱，并且药代动力学指标未 达到临床标准。因此，在临床上的应用就很受限制。为了提高抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活 性，改善其药代动力学性质，目前急需对齐墩果酸进行结构修饰以增强其药理活性。
[0003] 氟原子由于具有电负性强、可极化率低、原子半径小等许多独特的性质，使得含 氟化合物表现出特殊的物理化学性质而被广泛应用于各个领域。在药物领域中，研究发 现药物分子引入氟原子后往往能够大大提高其药物活性。在过去几十年里，药物分子的 设计基本上都会牵涉到氟原子的引入（Qiu，X.-L. ;Yue，X. ;Qing，F.-L. In In Chiral Drugs:Chemistry and Biological Action ；Lin, G.-Q. ；You, Q. -D. ；Cheng, J. -F. Ed. ；John ffiley&Sons, Inc. , Hoboken, New Jersey, 2011. pp 195) 〇
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中齐墩果酸在抗肿瘤、抗炎、降血 糖、抗病毒、抗菌以及抗肝纤维化等方面的活性较弱、药代动力学性质较差的问题，而提供 了一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途。本发明的齐墩果酸衍生物在抗肿瘤、抗炎、降 血糖、抗病毒、抗菌以及抗肝纤维化等方面具有较好的药物活性，且具有较佳的药代动力学 性质。本发明的齐墩果酸衍生物的制备方法操作简单、易于工业化生产。
[0005] 本发明提供了如式III所示的齐墩果酸衍生物；
[0006]
[0007] 所述的如式III所示的齐墩果酸衍生物为
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[0008] 其中，所述的X和Y各自独立的为氧、硫或取代或未取代的氮，所述的取代为被 Q~C6烷基取代；
[0009] 所述的R1、R2、R3、R 4、R5、R6、R7、R8、R 9和R10各自独立的为氢或Q~C6烷基。
[0010] 当所述的X和Y各自独立的为取代的氮时，"所述的取代为被Q~C6烷基取代"中 的Q~C6烷基优选Q~c3烷基。
[0011] 当所述的R1、R2、R3、R 4、R5、R6、R7、R8、R 9和R10各自独立的为Q~C6烷基时，所述 的Q~C6烷基优选Q~c3烷基。
[0012] 本发明还提供了一种所述的如式III所示的齐墩果酸衍生物的制备方法，其包括 以下步骤：非质子有机溶剂中，20°C~200°C的温度下，将如式I所示的化合物与二氟卡宾 试剂进行酯化反应，生成如式III所示的齐墩果酸衍生物，即可；
[0013]
[0014] 所述的如式I所示的化合物为
Η 、
[0015] 所述的如式III所示的齐墩果酸衍生物同前所述；
[0016] 其中，所述的X和Y同前所述；
[0017] 所述的 R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9 和 R10 同前所述；
[0018] 所述的二氟卡宾试剂为如式II所示的化合物、ClCF2C02Na、BrCF 2C02K、TMSCF3、 TMSCF2C1、TMSCF2Br 或 HCF2C1 ;
[0019]
[0020] 当所述的二氟卡宾试剂为TMSCF3、TMSCF2C1或TMSCF 2Br时，所述的酯化反应中还 添加引发剂，所述的引发剂为MX2,所述的Μ为碱金属、碱土金属、A1或铵离子；所述的X 2为 卤素；
[0021] 当所述的二氟卡宾试剂为HCF2C1时，所述的酯化反应中还添加碱，所述的碱是有 机碱和/或无机碱；
[0022] 所述的如式II所示的化合物中的R1'、!?2'和R 3'各自独立的为取代或未取代的Q~ C2。烷基、取代或未取代的C3~C2。环烷基、取代或未取代的Q~C 3。芳基或杂芳基、取代或 未取代的苄基、取代或未取代的Q~C3。烷氧基、取代或未取代的Q~C 3。芳氧基、取代或 未取代的Q~C3。二烷基胺基、取代或未取代的Q~C3。二芳基胺基；所述的取代为被Q~ C2。烷基、C3~Q。环烷基、卤素、羟基、竣基、酸基、醜基、氨1基和苯基中的一种或多种所取代。
[0023] 当所述的如式I所示的化合物戈
吋，生成的如 式III所示的齐墩果酸衍生物^
―当所述的如式I所示 的化合物彡
w时，生成的如式III所示的齐墩果酸衍生物为
zH当所述的如式I所示的化合物为 3
, 生成的如式III所示的齐墩果酸衍生物^
:2H当所述的如式I所 示的化合救
+时，生成的如式III所示的齐墩果酸衍生物为
当所述的如式I所示的化合物戈
时，生成的如式III所示的齐墩果酸衍生物为
当所述的如式I 所示的化合物）
H时，生成的如式III所示的齐墩果酸衍生物为
Η当所述的如式1所示的化合物为_
I寸，生成 的如式III所示的齐墩果酸衍生物为
[0024] 当所述的Μ为碱金属时，所述的碱金属优选Li、Na、K、Rb或Cs ;当所述的Μ为碱土 金属时，所述的碱土金属优选Mg、Ca、Sr或Ba。所述的卤素优选氟、溴或碘。
[0025] 所述的有机碱优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类、苯胺类等有 机碱中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N，N_二异丙基乙胺。所述 的苯胺类有机碱优选N，N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲 氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。
[0026] 所述的无机碱优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸 钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优 选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中 的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一 种或多种。
[0027] 当所述的如式II所示的化合物中的R1'、!?2'和R 3'各自独立的为所述的取代或未取 代的Q~C2。烷基时，所述的取代或未取代的Q~C 2。烷基中的Q~C2。烷基优选Q~C6 烷基，更优选直链或支链丁基；；所述的取代为被G~C2。烷基、C3~G。环烷基、卤素、轻 基、羧基、醛基、酰基、氨基和苯基中的一种或多种所取代。
[0028] 当所述的如式II所示的化合物中的R1'、!?2'和R 3'各自独立的为所述的取代或未取 代的Q~C3。芳基时，所述的取代或未取代的Q~C 3。芳基中的Q~C3。芳基为Q~Q。芳 基，更优选苯基；所述的取代为被Ci~C2。烷基、C3~Ci。环烷基、卤素、羟基、竣基、酸基、醜 基、氨基和苯基中的一种或多种所取代。当所述的取代或未取代的Ci~C3。芳基中的Q~ c3。芳基为苯基时，所述的取代优选被卤素、c「c2。烷基、羟基和硝基中的一种或多种所取代。