一种盐酸普拉格雷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体设及一种盐酸普拉格雷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸普拉格雷是由美国礼来公司和日本第一制药=共株式会社共同开发的口服 抗血栓药物，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板膜上的腺巧=憐 酸P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。2009年7月，经FDA批准在美国首次上市，商品 名Efient,临床上用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合症。其作为血小板膜上的腺 巧S憐酸P2Y12受体括抗剂，临床显示其抑制血小板聚集的作用较已上市的同类药物氯化 格雷更快、更强和更持久，因此其作为新一代高效抗血栓药物必将具有十分广阔的应用前 景。
[0003] 盐酸普拉格雷是一种四氨嚷氨并化晚的衍生物，其中文化学名称是：（±)-2-[2-乙酷氧基-6,7-二氨嚷吩并[3,2-c]化晚-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氣代苯基）乙酬盐酸 盐，分子式:C20也〇FN〇3S ?肥1，分子量:409.90，结构如下所示：
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[0005] 目前关于盐酸普拉格雷的合成文献主要有W下几种工艺路线，专利CN981092209 的工艺路线一采用原料2-氣漠节(6)与儀反应生成的格式试剂，与环丙基氯反应得到1-环 丙基-2-(2-氣苯基）乙酬(7)，然后经过漠代，得到中间体2-漠-1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙 酬(8)，采用原料4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-(：]化晚盐酸盐(2)与^乙胺、^苯甲基氯反应， 得到N-S苯甲基-4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-(：]化晚(3)，然后与正下基裡、棚酸^正下醋及 双氧水反应得到N-S苯甲基-4，5，6，7a-四氨嚷吩并[3，2-C]化晚-2-酬(4)，与盐酸脱保护 基并成盐得到4,5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-酬盐酸盐(5)，与中间体2-漠-1-环丙 基-2-(2-氣苯基）乙酬(8)反应得到5-(a-环丙幾基-2-氣苄基)-2-幾基-4,5,6,7a-四氨嚷 吩并[3,2-c]化晚(9)，然后与乙酸酢在钢氨和DMF存在下得到普拉格雷(1)。
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[0007]该方法特点在于对接时采用化合物5(嚷吩酬)直接与化合物8(面代控)缩合成化 合物9,缺陷在于化合物5(嚷吩酬)上的酬基存在径酬互变，缩合时，酬基会与中间体8形成 酸类化合物，选择性差，后处理需要通过柱层析纯化，并且乙酷化时要用到比较危险的钢 氨。运种方法成本太高，操作繁琐，不适宜工业化生产。
[000引工艺路线二大部分和工艺路线一相同，区别为采用原料邻氣苯甲醒(7)与S甲基 娃烷基氯反应得到2-(2-氣苯基）-2-S甲基娃氧基乙腊(8)，与环丙基氯反应得到1-环丙 基-2-(2-氣苯基)-2-径基乙酬(9)，然后经过苯横酷氯的醋化反应，得到中间体苯横酸-2-环丙基-1-(2-氣苯基)-2-氧代乙醋（10)，与4,5,6,7曰-四氨嚷吩并[3,2-(：]化晚-2-酬(6)反 应得到5-(a-环丙幾基-2-氣苄基)-2-幾基-4,5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚（11)，然后 与乙酸酢在钢氨和DMF存在下得到普拉格雷。
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[0010] 该方法的特点在于对接反应采用横酸醋替代面素作为离去集团来进行缩合反应， 是方法一的改进。该方法还是没有避免嚷吩酬上的酬基存在径酬互变，缩合时选择性差，收 率低的缺陷，并且还需要用到钢氨，不适宜工业化生产。
[0011] 专利US5874581的工艺路线S采用原料1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬，然后经过氯 代，得到中间体2-氯-1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬;采用原料4,5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-C]化晚-2-酬盐酸盐在S乙胺中与叔下基二甲基氯硅烷反应得到2-叔下基二甲娃氧基-4， 5,6,7a-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚，在与中间体2-氯-1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬反应得到 2-叔下基二甲娃氧基-5-(a-环丙幾基-2-氣苄基)-4，5，6，7a-四氨嚷吩并[3，2-C]化晚，然 后与乙酸酢在4-二甲胺基化晚和S乙胺存在下得到普拉格雷。
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[001 ；3 ] 该万巧的优点在十将5，6，7，7a-卽S曜吩并L 3，2-c」化晚-2 (4H)-刚的刚基进行了 保护，大大提高了缩合反应的选择性，但是延长了反应步骤，增加设备成本，收率降低。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种工艺简单，生产成本 低，产品纯度和收率高的盐酸普拉格雷的制备方法。
[0015] 本发明所述问题是通过W下技术方案解决的：
[0016] -种盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
[0017] 4，5，6，7-四氨嚷吩并[3，2-C ]化晚-2-径基-2-乙酸醋盐酸盐(化合物I)与2-径基-1 -环丙基-2- (2-氣苯基）乙酬(化合物n)为起始原料，在=烷基麟、偶氮试剂存在下，于有 机溶剂中发生^*311110扣反应，成盐酸盐得到盐酸普拉格雷(化合物虹）。
[001引本发明的合成路线如下：
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[0020] 优选的，所述=烷基麟为=苯基麟、=下基麟、环己基麟、（氯亚甲基)=下基正憐 (CMBP)或(氯亚甲基)S甲基正麟(CMMP)。
[0021] 优选的，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙醋(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙醋(DIAD)、 偶氮二甲酯胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔下醋(DBAD)、偶氮二甲酸二环戊醋(DCpAD)、偶氮二 甲酸二-4-氯基节醋化切AD)、l，r-(偶氨二碳酷)二赃晚(A孤P)、N，N，N'，N'-四异丙基偶氮 二甲酯胺(TIPA)、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六 氨-1，2，4，7-四氮杂辛因-3，8-二酬(DHTD)。
[0022] 进一步优选的，所述偶氮试剂优选为l，r-(偶氨二碳酷)二赃晚(ADDP)、N，N，N'， N'-四异丙基偶氮二甲酯胺(TIPA)、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氨-1，2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酬(0町1))。
[0023] 优选的，所述有机溶剂为苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、叔下基甲基酸、甲 苯、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、乙腊、二氯甲烧、乙酸乙醋或二氧六环。
[0024] 进一步优选的，所述有机溶剂优选四氨巧喃、乙腊或二氯甲烧。
[002引优选的，所述反应在(TC-80°C范围内进行，优选20°C-40°C。
[00%]优选的，化合物I、化合物n、S烷基麟与偶氮试剂摩尔比为1:1.1~1.5 :1.2~ 3.0:1.2~3.0。
[0027]优选的，成盐酸盐时所用的试剂为O.lmol/L盐酸丙醇溶液或O.lmol/L盐酸异丙醇 溶液。
[002引本发明采用4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-径基-2-乙酸醋盐酸盐(化合物 I)与2-径基-1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬(化合物n)在S烷基麟、偶氮试剂存在下，于有 机溶剂中发生Mitsunobu反应，成盐酸盐得到盐酸普拉格雷(化合物虹）。
[0029] 目前，一般的Mitsunobu反应中最常被用到的偶氮试剂有偶氮二甲酸二异丙醋 (DIAD)和偶氮二甲酸二乙醋(DEAD),他们在大多数情况下都可W通用且比较容易购买，需 要注意的是运两种试剂对光、热和强撞击敏感，容易爆炸，因此一般要求低溫避光储存在干 燥处，经典的Mitsunobu反应还有其应用的局限性，前亲核体的酸性必须足够强，一般要求 Pka。3,为了克服运个问题，我们采用新型的偶氮试剂使对于Pka 的化合物应用活性 更高的偶氮试剂如：l，r-(偶氨二碳酷)二赃晚(A孤P)、N，N，N'，N'-四异丙基偶氮二甲酯胺 (TIPA)、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氨-1，2,4， 7-四氮杂辛因-3,8-二酬(DHTH)等与S下基麟(TBP)或者S甲基麟MesP配对应用，运些试剂 W具有更强供电子作用的烷基取代了氨基代替偶氮二甲酸二乙醋化EAD)中的烷氧基，使偶 氮试剂与=价麟所生成的甜菜碱类似