物的碱性提高，增强夺取前亲核体的质子的能力。其 反应中的副产物具有水溶性，可W通过水洗除去副产物。
[0030] 相对于现有技术，本发明的优点是：
[0031] (1)本发明的制备盐酸普拉格雷的方法，合成路线大为缩短，仅有两步，简化了操 作工艺，反应条件较为溫和，后处理简便易行，得到的产品产率高和纯度高，更适合工业化 生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收 率。
[0032] (2)经典试剂Mitsunobu反应的局限性在于，前亲核试剂NuH必须具有足够强的酸 性(pka< 13)，若pka大于13则不能反应。事实上，若亲核试剂NuH的pka在10~13范围就会导 致收率下降。为了克服经典试剂Mitsunobu反应的局限性，本发明采用新型的偶氮试剂，避 免了上述缺点的出现。
【具体实施方式】
[0033] W下结合实施例对本发明作进一步详述。
[0034] 化合物I外购或者自制，外购厂家为Protheragen Inc:含量为：>98.0%。
[0035] 自制参考W02009122440自制，采用下面的工艺路线进行制备。
[0036] N-S苯甲基-5，6，7，7a-四氨嚷吩并[3，2-C ]化晚-2-酬在碳酸氨钢作用下经乙酢 乙酷化得到乙酸-N-S苯甲基-5,6,7,7-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-醋，在盐酸作用下脱保 护基得到乙酸-5,6,7,7-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-醋盐酸盐。
[0037]
[003引化合物n外购或者自制，外购厂家为:维他化学有限公司、Protheragen Inc,含量 为：>98.0%。
[0039] 实施例1:盐酸普拉格雷(化合物虹）的合成
[0040] 先将=苯基麟(31.5g，120mmol)混悬于200ml四氨巧喃中，室溫下加入偶氮二甲酸 二乙醋（DEAD，20.9g，120mmol)，反应0.5小时，加入2-径基-1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬 (化合物n )21.3gal0mmol)，控溫25°C滴加4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-c]化晚-2-?基-2-乙酸醋盐酸盐(化合物I)23.4ga00mmol)的四氨巧喃溶液100ml，薄层监控反应完毕后，用 饱和食盐水洗涂，纯化水洗涂，有机相无水硫酸钢干燥，有机相减压浓缩，残余物用0.1mol/ L盐酸丙醇溶液重结晶，真空干燥，得到化合物虹32.9g，收率80.3%，纯度98.7%化PLC法）。 [0041 ]实施例2:盐酸普拉格雷(化合物虹）的合成
[0042] 先将S下基麟(60.7g，300mmol)混悬于200ml乙腊中，室溫下加入l，r-(偶氨二碳 酷)二赃晚(ADDP) (75.7g，300mmol)，反应0.5小时，加入2-径基-1-环丙基-2-(2-氣苯基）乙 酬(化合物n )29. Ig(1 SOmmol)，控溫40°C滴加4，5，6，7-四氨嚷吩并[3，2-C]化晚-2-径基-2-乙酸醋盐酸盐(化合物1)23.4g(100mmol)的乙腊溶液100ml，薄层监控反应完毕后，有机 相减压浓缩，浓缩物加入二氯甲烧溶解，用饱和食盐水洗涂，纯化水洗涂，有机相无水硫酸 钢干燥，有机相减压浓缩，残余物用O.lmol/L盐酸异丙醇溶液重结晶，真空干燥，得到化合 物虹36.7g，收率89.5 %，纯度99.7 %化PLC法）。
[0043] 实施例3:盐酸普拉格雷(化合物虹）的合成
[0044] 先将S苯基麟(36.7g，140mmol)混悬于200ml二氯甲烧中，室溫下加入N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酯胺(TMAD) (24. Ig，HOmmol)，反应0.5小时，加入2-?基-I-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬(化合物11)25.2旨（130111111〇1)，控溫20°(：滴加4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-。]化 晚-2-径基-2-乙酸醋盐酸盐(化合物I)23.4g(100mmol)的二氯甲烧溶液100ml，薄层监控反 应完毕后，用饱和食盐水洗涂，纯化水洗涂，有机相无水硫酸钢干燥，有机相减压浓缩，残余 物用O.lmol/L盐酸丙醇溶液重结晶，真空干燥，得到化合物虹38.3g，收率93.5%，纯度 99.8% (HPLCfe) O
[0045] 实施例4:盐酸普拉格雷(化合物虹）的合成
[0046] 先将S苯基麟(34.1g，130mmol)混悬于200ml二氯甲烧中，室溫下加入N，N，N'，N'-四异丙基偶氮二甲酯胺(TIPA) (37. Og，130mmol)，反应0.5小时，加入2-?基-I-环丙基-2-(2-氣苯基）乙酬(化合物n)25.2g(130mmol)，控溫20°C滴加4,5,6,7-四氨嚷吩并[3,2-。] 化晚-2-径基-2-乙酸醋盐酸盐(化合物I)23.4g(100mmol)的二氯甲烧溶液100ml，薄层监控 反应完毕后，用饱和食盐水洗涂，纯化水洗涂，有机相无水硫酸钢干燥，有机相减压浓缩，残 余物用0.1 mo 1 /L盐酸丙醇溶液重结晶，真空干燥，得到化合物虹38.3g，收率94.2 %，纯度 99.6% (HPLCfe) O
【主权项】
1. 一种盐酸普拉格雷的制备方法，其特征在于其包括如下步骤： 将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶-2-羟基-2-乙酸酯盐酸盐(化合物I)与2-羟基-1-环丙基-2-(2-氟苯基）乙酮(化合物Π )在三烷基膦、偶氮试剂存在下，于有机溶剂中发生 Mitsunobu反应，成盐酸盐得到盐酸普拉格雷(化合物ΙΠ )。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述三烷基膦为三苯基膦、三丁基膦、环 己基膦、（氰亚甲基)三丁基正磷(CMBP)或(氰亚甲基)三甲基正膦(CMMP)。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰胺(TMAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、 偶氮二甲酸二环戊酯(DCpAD)、偶氮二甲酸二-4-氰基苄酯(DCyAD)、l，l'_(偶氨二碳酰)二 哌啶(ADDP)、N，N，N'，N'_四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、N，N，N'，N'_四甲基偶氮二甲酰胺 (TMAD)或4,7_ 二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1，2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(0!^))。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述偶氮试剂优选为1，1'_(偶氨二碳 酰)二哌啶(ADDP)、N，N，N'，Ν'_四异丙基偶氮二甲酰胺(ΤΙΡΑ)、Ν，Ν，Ν'，Ν'_四甲基偶氮二甲 酰胺(TMAD)或4,7_ 二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1，2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(0!^))。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为苯、四氢呋喃、2-甲基四 氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯、Ν，Ν-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或 二氧六环。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂优选四氢呋喃、乙腈或二 氯甲烷。7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述反应在0°C-80°C范围内进行，优选 2(TC-4(TC〇8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:化合物I、化合物Π 、三烷基膦与偶氮试 剂摩尔比为1:1.1~1.5:1.2~3.0:1.2~3.0。9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:成盐酸盐时所用的试剂为0. lmol/L盐酸 丙醇溶液或〇. lmol/L盐酸异丙醇溶液。
【专利摘要】本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷的制备方法，将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羟基-2-乙酸酯盐酸盐(化合物Ⅰ)与2-羟基-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮(化合物Ⅱ)在三烷基膦、偶氮试剂存在下，于有机溶剂中发生Mitsunobu反应，成盐酸盐得到盐酸普拉格雷(化合物Ⅲ)。本发明具有反应条件温和，工艺简单合理，反应时间短、后处理方便、产品产率高等优点。
【IPC分类】C07D495/04
【公开号】CN105669699
【申请号】CN201610126077
【发明人】赵金龙, 李强, 赵路路
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月7日