C，反应时间为Ih，即制得中间体6 ;
[0267] (2)在有机溶剂中，按中间体6与氧化剂的摩尔比为1 :5,加入中间体6及氧化剂， 搅拌反应，控制反应温度为〇°C，反应时间为24h，中间体6经氧化制得中间体7 ;
[0268] (3)在有机溶剂中，按中间体7与氧化剂的摩尔比为1 :5,加入中间体7及氧化剂， 搅拌反应，控制反应温度为〇°C，反应时间为24h，中间体7经再进一步氧化制得中间体8 ;
[0269] (4)在有机溶剂中，按中间体8与化合物9、缩合剂的摩尔比为1 :5 :5,加入中间体 8、化合物9及缩合剂，搅拌反应，控制反应温度为0°C，反应时间为24h，制得中间体10 ;
[0270] (5)在有机溶剂中，按中间体10与四丁基氟化胺的摩尔比为1 :5,加入中间体10 与四丁基氟化胺，搅拌反应，控制反应温度为〇°C，反应时间为48h，中间体10脱去叔丁基二 苯基硅，即制得中间体11 ;
[0271] (6)在有机溶剂中，按中间体11与氧化剂的摩尔比为1 :20,加入中间体11与氧化 剂，搅拌反应，控制反应温度为〇°C，反应时间为48h，中间体11经氧化制得手性催化剂S-I 或 R-I ;
[0272] (7)在有机溶剂中，按手性催化剂S-I或R-I与R5X、碱的摩尔比为1 :5 :3,加入手 性催化剂S-I或R-I、R5X及碱，搅拌反应，控制反应温度为0°C，反应时间为24h，即制得手 性催化剂S-2或R-2。
[0273] 其中，盐酸吡哆醇5、中间体6、中间体7及中间体8具有如通式5、6、7及8所示的 结构：
[0275] 其中，R1J2为甲基、乙基。
[0276] 化合物9具有如通式S-9、R-9所示的结构：
[0278] 化合物9为S-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式S-10、S-Il所示的结构：
[0280] 化合物9为R-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式R-10、R-11所示的结构：
[0281] LlN 丄UO丄Λ 1VJ I·* ??/^? ^
[0282] 其中，R\R2为甲基、乙基，R3、R4为正丙基、
其中，Rx、#为甲氧基、正丙基。
[0283] 而R5X中，R5为
其中Rx、#为叔丁基、苯基，X为Cl。
[0284] 有机溶剂为二甲基亚砜与N-甲基吡咯烷酮按质量比为1:1的混合溶剂，碱为氢氧 化钠、碳酸钠及氢化钠，氧化剂为DCC，缩合剂为E：DDQ。
[0285] 实施例54 :
[0286] 本实施例催化剂具有如通式S-I、R-I、S-2及R-2所示的结构：
[0288] 其中，R1、R2为异丙基、环戊基；
[0289] R3、R4为环己基
其中，Rx、#为叔丁基、苄基；
[0290] R5为
其中Ry、R〃及Ry"为正丁基、环庚基、（1-苯基）乙基。
[0291] 合成时，具体包括以下步骤：
[0292] (1)在有机溶剂中，加入盐酸吡哆醇5以及碱，再滴加叔丁基二苯基氯硅烧，其 中，盐酸吡哆醇5与碱、叔丁基二苯基氯硅烷的摩尔比为1 :6 :5,搅拌反应，控制反应温度 为-50°C，反应时间为24h，即制得中间体6 ;
[0293] (2)在有机溶剂中，按中间体6与氧化剂的摩尔比为1 :3,加入中间体6及氧化剂， 搅拌反应，控制反应温度为l〇〇°C，反应时间为lh，中间体6经氧化制得中间体7 ;
[0294] (3)在有机溶剂中，按中间体7与氧化剂的摩尔比为1 :3,加入中间体7及氧化剂， 搅拌反应，控制反应温度为l〇〇°C，反应时间为lh，中间体7经再进一步氧化制得中间体8 ;
[0295] (4)在有机溶剂中，按中间体8与化合物9、缩合剂的摩尔比为1 :3 :3,加入中间体 8、化合物9及缩合剂，搅拌反应，控制反应温度为100°C，反应时间为lh，制得中间体10 ;
[0296] (5)在有机溶剂中，按中间体10与四丁基氟化胺的摩尔比为1 :3,加入中间体10 与四丁基氟化胺，搅拌反应，控制反应温度为100°c，反应时间为lh，中间体10脱去叔丁基 二苯基硅，即制得中间体11 ;
[0297] (6)在有机溶剂中，按中间体11与氧化剂的摩尔比为1 :20,加入中间体11与氧化 剂，搅拌反应，控制反应温度为100°c，反应时间为lh，中间体11经氧化制得手性催化剂S-I 或 R-I ;
[0298] (7)在有机溶剂中，按手性催化剂S-I或R-I与R5X、碱的摩尔比为1 :1 :6,加入手 性催化剂S-I或R-UR5X及碱，搅拌反应，控制反应温度为KKTC，反应时间为lh，即制得手 性催化剂S-2或R-2。
[0299] 其中，盐酸吡哆醇5、中间体6、中间体7及中间体8具有如通式5、6、7及8所示的 结构：
[0301] 其中，R1、R2为异丙基、环戊基。
[0302] 化合物9具有如通式S-9、R-9所示的结构：
[0304] 化合物9为S-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式S-10、S-Il所示的结构：
[0305] CN 105148988 A 机切 38/40 页
[0306] 化合物9为R-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式R-10、R-11所示的结构：
[0308] 其中，R1、R2为异丙基、环戊基；
[0309] R3、R4为环己基.
其中，Rx、#为叔丁基、苄基。
[0310] 而R5X中，R5为 其中R y、及Ry"为正丁基、环庚基、（1-苯基）乙基，X为 ，. F0
[0311] 有机溶剂为二氯甲烷、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及异丙醇的混合溶剂，碱为N， N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷及1-甲基哌啶，氧化剂为高氯酸钠，缩合剂为EDCI。
[0312] 实施例55:
[0313] 本实施例催化剂具有如通式S-I、R-I、S-2及R-2所示的结构：
[0315] 其中，R1、R2为苄基、（1-苯基）乙基； CN 105148988 A 说明书 39/40 页
[0316] R3、R4为叔丁基、
其中，Rx、#为乙氧基、2-萘基；
[0317] R5为
其中Ry、及Ry"为叔丁基、异丙基、1-萘基。
[0318] 合成时，具体包括以下步骤：
[0319] (1)在有机溶剂中，加入盐酸吡哆醇5以及碱，再滴加叔丁基二苯基氯硅烧，其 中，盐酸吡哆醇5与碱、叔丁基二苯基氯硅烷的摩尔比为1 :4 :3,搅拌反应，控制反应温度 为_30°C，反应时间为12h，即制得中间体6 ;
[0320] (2)在有机溶剂中，按中间体6与氧化剂的摩尔比为1 :1，加入中间体6及氧化剂， 搅拌反应，控制反应温度为60°C，反应时间为12h，中间体6经氧化制得中间体7 ;
[0321] (3)在有机溶剂中，按中间体7与氧化剂的摩尔比为1 :1，加入中间体7及氧化剂， 搅拌反应，控制反应温度为60°C，反应时间为12h，中间体7经再进一步氧化制得中间体8 ;
[0322] (4)在有机溶剂中，按中间体8与化合物9、缩合剂的摩尔比为1 :2 :4,加入中间体 8、化合物9及缩合剂，搅拌反应，控制反应温度为60°C，反应时间为12h，制得中间体10 ;
[0323] (5)在有机溶剂中，按中间体10与四丁基氟化胺的摩尔比为1 :1，加入中间体10 与四丁基氟化胺，搅拌反应，控制反应温度为60°C，反应时间为12h，中间体10脱去叔丁基 二苯基硅，即制得中间体11 ;
[0324] (6)在有机溶剂中，按中间体11与氧化剂的摩尔比为I : 1，加入中间体11与氧化 剂，搅拌反应，控制反应温度为60°C，反应时间为12h，中间体11经氧化制得手性催化剂S-I 或 R-I ;
[0325] (7)在有机溶剂中，按手性催化剂S-I或R-I与R5X、碱的摩尔比为1 :5 :3,加入手 性催化剂S-I或R-UR5X及碱，搅拌反应，控制反应温度为60°C，反应时间为12h，即制得手 性催化剂S-2或R-2。
[0326] 其中，盐酸吡哆醇5、中间体6、中间体7及中间体8具有如通式5、6、7及8所示的 结构：
[0328] 其中，R1、R2为苄基、（1-苯基）乙基。
[0329] 化合物9具有如通式S-9、R-9所示的结构：
[0331] 化合物9为S-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式S-10、S-Il所示的结构：
[0333] 化合物9为R-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式R-10、R_11所示的结构：
[0335] 其中，R1、R2为苄基、（1-苯基）乙基；
[0336] R3、R4为叔丁基.
其中，RX、R^为乙氧基、2-萘基；
[0337] R5为 其中Ry、R〃及Ry"为叔丁基、异丙基、1-萘基，X为Br。 .，：
[0338] 有机溶剂为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，碱 为二氮杂二环十二烷、四甲基乙二胺、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基吡咯及喹啉，氧化剂为重铬 酸钠、次氯酸钠，缩合剂为TBTU。
【主权项】
1. 一种手性吡哆醛类催化剂，其特征在于，该催化剂具有如通式s-l、R-l、S-2及R-2 所示的结构：其中，R1、R2为氢或C i 24的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或卤 素中的一种； R3、R4为C i 24的烃基或 中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种，其中，Rx、#为氢、甲基、甲氧基、乙基、 乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙 基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种； R5为C1 12的烃基、中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种，其中Rx、#为氢、甲基、甲氧基、 乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯 基）乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种，Ry、R"及1^"为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基或2-萘基中 的一种。2. -种如权利要求1所述的手性吡哆醛类催化剂的合成方法，其特征在于，该合成方 法具体包括以下步骤： (1) 在有机溶剂中，加入盐酸吡哆醇5以及碱，再滴加叔丁基二苯基氯硅烷，其中，盐酸 吡哆醇5与碱、叔丁基二苯基氯硅烷的摩尔比为1 : (3~6) : (1~5)，搅拌反应，控制反应 温度为-20~-50°C，反应时间为1~24h，即制得中间体6 ; (2) 在有机溶剂中，按中间体6与氧化剂的摩尔比为I : (1~5)，加入中间体6及氧化 剂，搅拌反应，控制反应温度为〇~100°C，反应时间为1~24h，中间体6经氧化制得中间 体7 ; (3) 在有机溶剂中，按中间体7与氧化剂的摩尔比为I : (1~5)，加入中间体7及氧化 剂，搅拌反应，控制反应温度为O~100°C，反应时间为1~24h，中间体7经再进一步氧化 制得中间体8 ; (4) 在有机溶剂中，按中间体8与手性脯氨醇化合物9、缩合剂的摩尔比为1 :(1~5): (1~5)，加入中间体8、手性脯氨醇化合物9及缩合剂，搅拌反应，控制反应温度为0~ l〇〇°C，反应时间为1~24h，制得中间体10 ; (5) 在有机溶剂中，按中间体10与四丁基氟化胺的摩尔比为I : (1~5)，加入中间体10 与四丁基氟化胺，搅拌反应，控制反应温度为〇~l〇〇°C，反应时间为1~48h，中间体10脱 去叔丁基二苯基硅，即制得中间体11 ; (6) 在有机溶剂中，按中间体11与氧化剂的摩尔比为1 :(1~20)，加入中间体11与氧 化剂，搅拌反应，控制反应温度为0~l〇〇°C，反应时间为1~48h，中间体11经氧化制得手 性催化剂S-I或R-I ; (7) 在有机溶剂中，按手性催化剂S-I或R-I与R5X、碱的摩尔比为1 : (1-5) : (3-6)，加 入手性催化剂S-I或R-UR5X及碱，搅拌反应，控制反应温度为0~100°C，反应时间为1~ 24h，即制得手性催化剂S-2或R-2。3. 根据权利要求2所述的一种手性吡哆醛类催化剂的合成方法，其特征在于，所述的 盐酸吡哆醇5、中间体6、中间体7及中间体8具有如通式5、6、7及8所示的结构：其中，R1、R2为氢或C i 24的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或卤 素中的一种。4. 根据权利要求2所述的一种手性吡哆醛类催化剂的合成方法，其特征在于，所述的 手性脯氨醇化合物9具有如通式S-9、R-9所示的结构：所述的手性脯氨醇化合物9为S-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式S-10、S-11 所示的结构： CN 105148988 A _权利要求书_ _3/5 页所述的手性脯氨醇化合物9为R-9时，中间体10、中间体11分别具有如通式R-10、R-11 所示的结构：其中，R1、R2为氢或C i 24的烃基中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或卤 素中的一种； R3、R4为C i 24的烃基或中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种，其中，Rx、#为氢、甲基、甲氧基、乙基、 乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙 基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种。5. 根据权利要求2所述的一种手性吡哆醛类催化剂的合成方法，其特征在于，所述的 R5X中，R5为C1 12的烃基、中的一种，所述的烃基包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基中的一种，其中Rx、#为氢、甲基、甲氧基、 乙基、乙氧基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯 基）乙基、1-萘基、2-萘基或卤素中的一种，Ry、R"及1^"为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基或2-萘基中 的一种，X为F、Cl、Br、I、磺酰基、苯甲磺酰基或对甲苯磺酰基中的一种。6. 根据权利要求2所述的一种手性吡哆醛类催化剂的合成方法，其特征在于，所述的 有机溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲 烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基 吡咯烷酮中的一种或多种； 所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化 钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙 基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基 吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种； 所述的氧化剂包括三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、次氯酸钠、氯酸钠、高氯酸钠、磷酸 二氢钠、高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸、四醋酸铅、Swern氧化剂、DMSO、二氧化硒、戴斯-马丁 氧化剂或DCC中的一种； 所述的缩合剂包括TBTU、DIC、EDCI、EDDQ或Mukaiyama' s试剂中的一种。7. -种如权利要求1所述的手性吡哆醛类催化剂的应用，其特征在于，该催化剂用于 催化合成手性α -氨基酸，手性α -氨基酸具有如通式S-4、R-4所示的结构：其中，R6为氢、取代或未取代的以下基团： (；~C 24的烃基、C 3~C 3。的环烷基或芳基、C C 24的羰基、C C 24的磺酰基或磷酰 基； 所述的取代是指被以下取代基取代： 卤素、C1-C 8的烃基、C 3~C12的环烷基或芳基、C1-C^羰基、C1-C^磺酰基、C 1- C8的磷酰基、C C s的烷氧基或C C 8的胺基； 所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。8. 根据权利要求7所述的一种手性吡哆醛类催化剂的应用，其特征在于，所述的手性 α -氨基酸的合成方法为：在有机溶剂中，按酮酸与胺源的摩尔比为（0. 5~5) :1，加入酮 酸及胺源，再加入催化剂，搅拌反应，控制反应温度为-10~l〇〇°C，反应时间为1~72h，即 制得所述的手性α-氨基酸。9. 根据权利要求8所述的一种手性吡哆醛类催化剂的应用，其特征在于，所述的酮酸、 胺源分别具有如通式3、12所示的结构：；? 其中，R9为氢或羧基中的一种； R6、R7、R8为氢、取代或未取代的以下基团： (；~C 24的烃基、C 3~C 3。的环烷基或芳基、C C 24的羰基、C C 24的磺酰基或磷酰 基； 所述的取代是指被以下取代基取代： 卤素、C1-C 8的烃基、C 3~C12的环烷基或芳基、C1-C^羰基、C1-C^磺酰基、C 1- C8的磷酰基、C C s的烷氧基或C C 8的胺基； 所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。10. 根据权利要求8所述的一种手性吡哆醛类催化剂的应用，其特征在于，所述的有机 溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、 甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯 烷酮中的一种或多种。
【专利摘要】本发明涉及一种手性吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用，该催化剂具有如通式S-1、R-1、S-2及R-2所示的结构：制备时，以盐酸吡哆醇5和手性脯氨醇化合物9为起始原料，经过多步反应制得的，催化剂S-2、R-2是将催化剂S-1、R-1中的脯氨醇羟基选择性保护得到的，催化剂S-1、R-1、S-2及R-2可以用于生物模拟α-酮酸的不对称转氨化，合成一系列手性的α-氨基酸。与现有技术相比，本发明反应条件温和，易于操作，重复性好，制得的催化剂用于合成α-氨基酸时，具有较高的ee值和产率。
【IPC分类】C07C229/36, B01J31/02, C07C227/32, C07C45/54, C07C229/08, C07C49/786, C07C229/28, C07D401/06, C07F7/18
【公开号】CN105148988
【申请号】CN201510427177
【发明人】赵宝国, 陶创安, 石力敏, 刘勇, 陈静
【申请人】上海师范大学
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年7月20日