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【主权项】
1. 一种预测癌症患者对Wnt抑制剂治疗的敏感性的方法，该方法包括： a) 提供癌症患者的癌症样本 b) 测量从该患者获得的癌症样本中至少一种选自表1的生物标记物的差异性基因表 达；和 c) 将该至少一种生物标记物的差异性基因表达与对照组样本中该生物标记物的基因 表达进行比较， d) 将基因表达比较中的增加或减少与患者对Wnt抑制剂治疗的敏感性相互关联。2. -种Wnt抑制剂治疗癌症患者的方法，该方法包括： a) 提供来自癌症患者的癌症样本 b) 测量从该患者获得的该癌症样本中至少一种选自表1的生物标记物的差异性基因 表达； c) 将该至少一种生物标记物的该差异性基因表达与对照组样本中该生物标记物的基 因表达进行比较； d) 确定该患者对Wnt抑制剂的敏感性；和 e) 施用有效量的该Wnt抑制剂给已确定对该Wnt抑制剂敏感的患者。3. -种预测癌细胞对Wnt抑制剂的敏感性的方法，该方法包括：a)测量该细胞中至少 一种选自表1的生物标记物的差异性基因表达；b)将该至少一种选自表1的生物标记物的 差异性基因表达与正常或对照组细胞的基因表达进行比较；c)从该差异性基因表达的比 较预测该癌细胞对Wnt抑制剂的敏感性。4. 一种确定癌细胞对Wnt抑制剂的敏感性的方法，该方法包括： a) 使癌细胞与至少一种Wnt抑制剂接触； b) 测量与Wnt抑制剂接触的该细胞中至少一种选自表1的生物标记物的差异性基因表 达； c) 将该至少一种生物标记物的差异性基因表达与未经处理或经安慰剂处理的对照组 细胞的生物标记物的基因表达进行比较； d) 将该至少一种生物标记物的表达相较于未经处理或经安慰剂处理的对照组细胞的 该至少一种生物标记物的表达的增加或减少与该癌细胞对Wnt抑制剂的敏感性相互关联。5. 如权利要求1至4中任一项的方法，其中超过一种的生物标记物是选自表1。6. 如权利要求1至5中任一项的方法，其中该生物标记物为Notchl。7. 如权利要求6的方法，其中该Notchl在胞外域中具有突变。8. 如权利要求1至7中任一项的方法，其中该至少一种生物标记物的差异性基因表达 与对照组样本的基因表达的比较指示一种功能性Wnt路径。9. 如权利要求1至8中任一项的方法，其中该癌症为头颈部鳞状细胞癌。10. 如权利要求2或4的方法，其中该癌症是经Wnt抑制剂治疗和相较于对Wnt抑制剂 敏感的癌症样本中的表达显示Axin2、LEFl和/或NKDl的差异性表达。11. 如权利要求1至10中任一项的方法，其中与至少一种Wnt抑制剂接触的癌细胞的 IC5。小于1 μ M，优选小于0. 5 μ M，更优选小于0. 2 μ M。12. 根据权利要求11的方法，其中该细胞是在至少两个不同时间点与该Wnt抑制剂接 触。13. 根据权利要求4、11或12中任一项的方法，其中该细胞是在步骤a)下同时或依序 与两种不同Wnt抑制剂接触。14. 根据权利要求4或11至13中任一项的方法，其中在选自下组的时间点重复步骤 b)和c):施用各剂量的Wnt抑制剂后4小时时、8小时时、16小时时、24小时时、48小时时、 3天时、1周时、1个月时和数个月时。15. -种用于治疗患者中癌症的Wnt抑制剂，其中该患者是基于以下来选择： a) 测量从该患者获得的癌症样本中至少一种选自表1的生物标记物的差异性基因表 达； b) 将该至少一种生物标记物的该差异性基因表达与对照组样本中的该生物标记物的 基因表达进行比较； c) 确定该患者对Wnt抑制剂的敏感性；和 d) 筛选对Wnt抑制剂敏感的患者。16. -种用于治疗相较于对照组基因表达具有至少一种选自表1的生物标记物的差异 性基因表达的患者的癌症的Wnt抑制剂，其中该差异性基因表达与对Wnt抑制剂敏感的患 者相关联。17. 根据权利要求15或16的用于治疗癌症的Wnt抑制剂，其中超过一种的生物标记物 是选自表1。18. 根据权利要求15至17中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂，其中该生物标记物 为 Notchl〇19. 根据权利要求15至18中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂，其中该Notchl具 有在胞外域中的突变。20. 根据权利要求15至19中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂，其中该癌症为头颈 部鳞状细胞癌，优选地，该癌症样本经Wnt抑制剂处理后显示对Wnt抑制剂敏感的癌症样本 的 Axin2、LEFl 和 / 或 NKDl 表达。21. -种用于治疗患者的癌症的包含Wnt抑制剂的药物组合物，其中该患者是基于显 示相较于正常对照组细胞样本的从该患者获得的癌细胞样本中至少一种选自表1的生物 标记物的基因表达来选择，其中该差异性基因表达与对Wnt抑制剂敏感的患者相关联。22. -种用于治疗显示相较于对照组基因表达至少一种选自表1的生物标记物的差 异性基因表达的患者的癌症的包含Wnt抑制剂的药物组合物，其中该差异性基因表达与对 Wnt抑制剂敏感的患者相关联。23. 根据权利要求21或22的用于治疗癌症的包含Wnt抑制剂的药物组合物，其中超过 一种的生物标记物是选自表1。24. 根据权利要求21至23中任一项的用于治疗癌症的包含Wnt抑制剂的药物组合物， 其中该生物标记物为Notch 1。25. 根据权利要求21至24中任一项的用于治疗癌症的包含Wnt抑制剂的药物组合物， 其中该Notchl具有在胞外域中的突变。26. 根据权利要求21至25中任一项的用于治疗癌症的包含Wnt抑制剂的药物组合物， 其中该癌症为头颈部鳞状细胞癌。27. -种用于预测癌症患者对Wnt抑制剂治疗的敏感性的试剂盒，其包括： i) 用于检测选自表1的生物标记物的表达的装置；和 ii) 如何使用该试剂盒的使用说明。28. -种如权利要求27的试剂盒在项目1至14中任一种方法的用途。29. -种用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂。30. 根据权利要求29的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该Wnt抑制剂 是施用于显示相较于对照组基因表达至少一种选自表1的生物标记物的差异性基因表达 的癌症患者，其中该差异性基因表达与对Wnt抑制剂敏感的患者相关联。31. 根据权利要求30的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物 为 Notchl〇32. 根据权利要求1至14中任一项的方法、根据权利要求15至20中任一项的用于治 疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26中任一项的药物组合物或根据权利要求29的 用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该Wnt抑制剂是以治疗有效量施用。33. 根据权利要求15至20中任一项的用于治疗患者的癌症的Wnt抑制剂，其中施用治 疗有效量的该Wnt抑制剂给该患者。34. 根据权利要求33的用于治疗患者的癌症的Wnt抑制剂，其中将治疗有效量的该 Wnt抑制剂选择性地施用给已确定对Wnt抑制剂敏感的患者，或基于对该Wnt抑制剂不敏感 的患者，选择性地施用治疗有效量的除了 Wnt抑制剂外的药物给该患者。35. 根据权利要求1至14中任一项的方法、根据权利要求15至20、33或34中任一项 的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26中任一项的药物组合物、根据权利要 求27的试剂盒或根据权利要求29至32中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑 制剂，其中该Wnt抑制剂为式（1)的化合物：或其生理上可接受的盐，其中： 其中X1U和X 4是选自N和CR7; X5、X6、X7和X 8中的一个为N，其他为CH ; X9选自N和CH ; Z选自苯基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基和哌嗪基；其中Z的各苯基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪 基或哌嗪基任选被R6基取代； R1、R2和R3为氢； m为1 ; R4选自氢、卤素、二氟甲基、三氟甲基和甲基； R6选自氢、卤素和-C(O)R^其中Rw为甲基；和 R7选自氢、卤素、氰基、甲基和三氟甲基。36. 根据权利要求1至14中任一项的方法、根据权利要求15至20、33或34中任一项 的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26中任一项的药物组合物、根据权利要 求27的试剂盒、或根据权利要求29至32中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑 制剂，其中该Wnt抑制剂为选自下组的化合物：N-[5-(3-氟苯基）吡啶-2-基]-2-[5-甲 基-6-(哒嗪-4-基）吡啶-3-基]乙酰胺； 2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-基] 乙酰胺； N-(2, 3' -联吡啶-6' -基）-2-(2'，3-二甲基-2, 4' -联吡啶-5-基）乙酰胺； N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基）吡啶-2-基）-2-(2'_甲基-3-(三氟甲基）-2, 4'-联吡 啶-5-基）乙酰胺； N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基）吡啶-2-基）-2- (2' -氟-3-甲基-2, 4' -联吡啶-5-基） 乙酰胺；和 2-(2' -氟-3-甲基-2, 4' -联吡啶-5-基）-N-(5-(吡嗪-2-基）吡啶-2-基）乙酰 胺； 或其药学上可接受的盐。37. 根据权利要求1至14中任一项的方法、根据权利要求15至20、33或34中任一项 的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26中任一项的药物组合物、根据权利要 求27的试剂盒、或根据权利要求29至32中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑 制剂，其中该Wnt抑制剂为2-[5_甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基]-N-[5-(吡 嗪 _2_基）吡啶_2_基]乙酰胺。38. 根据权利要求1至14或35至37中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至37 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至37中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至37中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中表达或基因表达为DNA表 达、DNA拷贝数、mRNA表达、cDNA表达、蛋白质转录、蛋白质表达、DNA修饰、cDNA修饰、mRNA 修饰、蛋白质修饰、DNA功能、cDNA功能、mRNA功能、蛋白质功能、DNA突变、cDNA突变、mRNA 突变、蛋白质突变、或其组合；优选是DNA突变。39. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至38 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物选自下组： Notchl、Notch2、Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FU43860、 CDKN2A、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和 DTX3L。40. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至38 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物选自下组： Notchl、Notch2、Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4 和 DKK2。41. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至38 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物选自下组： Notchl、Notch2 和 Notch3〇42. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至38 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物为Notchl。43. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至38 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物选自下组： Notchl、Notch2、Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FU43860、 CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和 DTX3L，优选 Notchl、Notch2、Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、 ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3 和 WNT7A。44. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至 38中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的 药物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或 35至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物是HRAS 或 FATl。45. 根据权利要求1至14或35至38中任一项的方法、根据权利要求15至20、33至38 中任一项的用于治疗癌症的Wnt抑制剂、根据权利要求21至26或35至38中任一项的药 物组合物、根据权利要求27或35至37中任一项的试剂盒、或根据权利要求29至32或35 至38中任一项的用于治疗头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂，其中该生物标记物选自下组： Notchl、Notch2、Notch3、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FATl、0R7G3、 WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和 DTX3L，优选 Notchl、Notch2、Notch3、FAM58A、FLJ43860、 CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3 和 DTX3L。46. -种选自表1的化合物作为生物标记物的用途。47. -种选自 Notchl、Notch2、Notch3、AXIN2、LEFl、NKDl、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、 FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A 和 DTX3L 的化合物作为生物 标记物的用途。48. -种选自 Notchl、Notch2、Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4 和 DKK2 的化合物作为生物 标记物的用途。49. 一种选自Notchl、Notch2和Notch3的化合物作为生物标记物的用途。50. 化合物Notchl作为生物标记物的用途。51. -种选自 Notchl、Notch2、Notch3、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FLJ43860、 CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3、WNT11、WNT10A、WNT3 和 WNT7A 的化合物作为 生物标记物的用途。52. 化合物HRAS或FATl作为生物标记物的用途。53. -种选自 Notchl、Notch2、Notch3、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、 !1狀5、卩厶1'1、01?763、顆1'11、顆1'1(^、顆了3、顆了7八和0了父31^，优选选自1*^。111、1*^。112、吣忧113、 FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、0R7G3 和 DTX3L 的化合物作为生 物标记物的用途。54. 根据项目46至53中任一项的化合物的用途，其中该用途指示癌症患者对Wnt抑制 剂治疗的敏感性。
【专利摘要】本发明提供监测生物标记物的差异性基因表达以确定患者对Wnt抑制剂敏感性的方法、通过测量生物标记物确定细胞对Wnt抑制剂敏感性的方法、对于候选Wnt抑制剂的筛选方法、用于头颈部鳞状细胞癌的Wnt抑制剂。
【IPC分类】G01N33/574, A61P35/00
【公开号】CN105190313
【申请号】CN201480014311
【发明人】J·车, J·哈里斯, H·谢, 李 杰, 刘峻, N·吴
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年3月10日
【公告号】CA2903976A1, EP2972372A2, US20160024587, WO2014141038A2, WO2014141038A3