5(s，1H) ;13C NMR(101MHz， DMS0-d6)5l58.71,146.00,143.44,140.36,137.00,136.83,125.19,111.71；ESIMS m/z 224([M+H]+)。
[0156] 3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH_吡唑-5-羧酸盐酸盐的替代合成路线
[0157] 将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸甲酯（1.58,6.0臟〇1)在浓盐酸（2511^)中 搅拌。反应混合物加热回流，提供黄色溶液。加热过夜之后，固体已沉淀，混合物的LCMS分析 表明，反应完全。允许混合物冷却至室温，加入二氧六环(50mL)。将混合物浓缩至干燥。加入 乙腈（50mL)，将所得混合物浓缩。将残留物在40°C真空干燥，提供所需产物为黄色固体 (1.6g,97%)〇
[0158] 实施例18:5-氧代-2-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-羧酸乙酯
[0160] 向4-颈圆底烧瓶(250mL)装入乙醇钠 (21wt%在乙醇中，56mL，192mmol)。加入3-肼 基吡啶?二盐酸盐（10. 〇g，55. Ommol)，使得温升为20°C至32°C。允许反应冷却至20°C，加入 马来酸二乙酯（13.4mL，82. Ommo 1)，将反应在60°C加热3小时。将反应冷却至20°C，用乙酸猝 灭。将反应混合物用水（1 〇〇mL)稀释和用乙酸乙酯（3 X 100mL)萃取。将合并的有机物浓缩至 干燥，将残留物由急骤柱层析使用乙酸乙酯作为洗脱液纯化至标题化合物为蓝色油状物 (6.60g，51%):咕匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.40(s，lH)，8.40-8.26(m，lH)，8.19(dd，J = 4.4，1.6Hz，lH)，7.47-7.21(m，2H)，4.77(dd，J = 9.8,2.1Hz，lH)，4.22(qd，J = 7.1，1.7Hz， 2H),3.05(dd,J=17.0,9.8Hz,lH)a.99(s,lH)a.25(t,J = 7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz, DMS0-d6)5l70.37,146.60,142.60,137.28,123.54,121.94,65.49,61.32,32.15,20.72, 13.94;ES頂S m/z 236([M+H]+)。
[0161] 实施例19:3-氯-1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
[0163]向3-颈圆底烧瓶（100mL)装入5-氧代-2-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-羧酸乙酯(8.50g， 36. lmmo 1)和乙腈(40mL)。充入三氯氧磷(4.05mL，43.4mmo 1)，将反应在60 °C加热2小时。将 反应冷却至20 °C，加入水（100mL)。加入碳酸钠，调节pH至8，将混合物用乙酸乙酯（3 X 100mL)萃取。将有机层浓缩至干燥，将残留物由急骤柱层析使用30-80%乙酸乙酯/己烷作 为洗脱液纯化，提供标题化合物为黄色油状物(7.30g，79 % ):咕NMR(400MHz，⑶Cl3) δ8.30 (dd，J = 2.9,0.8Hz，lH)，8.17(dd，J = 4.7，1.4Hz，lH)，7.38(ddd，J = 8.4,2.8，1.4Hz，lH)， 7.18(ddd ,J = 8.4,4.7,0.7Hz,lH),4.79(dd ,J=12.4,6.9Hz,lH),4.24(qd ,J = 7.1,l.lHz, 2H),3.55(dd ,J=17.7,12.4Hz,lH),3.33(dd ,J=17.8,6.9Hz,lH)a.25(t ,J = 7.1Hz,3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13)S169.65，141.90，141.33，141.09，135.13，123.53，120.37,62.89， 62.35,42.45，14.03;ES頂S m/z 254([M+H]+)。
[0164] 实施例20:3-氯-1-(吡啶-3-基)-lH_吡唑-5-羧酸乙酯
[0166] 向3-颈圆底烧瓶（100mL)装入3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-二氢吡唑-5-羧酸乙酯 (2· 00g，7 · 88mmol)和乙腈（20mL)。加入氧化锰（IV) (3 ·43g，39 ·4mmo 1)，使得温升为20°C至 21°(：。将反应在60°(：搅拌18小时。加入另外的氧化锰(1￥)(3.438,39.4111111〇1)，反应在80°(：搅 拌6小时。将混合物通过Ceiite?垫过滤，将垫用乙酸乙酯（2〇mL)漂洗。将合并的滤液浓缩至 干燥，将残留物由急骤柱层析使用10-60 %乙酸乙酯/己烷纯化。将纯馏分浓缩至干燥，干燥 之后提供白色固体（1.848,93^):? NMR(400MHz，CDC13)S8.75-8·64(ι?，2H)，7.79(ddd，J = 8.2,2.6,1.5Hz，lH)，7.42(ddd，J = 8.2,4.8,0.8Hz，lH)，6.98(s，lH)，4.27(q，J = 7.1Hz， 2H)，1.27(t，J = 7.1Hz，3H);13C 匪R(101MHz，CDC13)S157.90，149.88，147.01，141.41， 136.24,135.27,133.34,123.11,111.97,61.87,13.98;ESmS m/z 252([M+H].)。
[0167] 3-氯-丨_(吡啶-3-基)-1H-吡唑- 5-羧酸乙酯的替代合成路线
[0168] 向小瓶（20mL)装入3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-二氢吡唑-5-羧酸乙酯（0.500g， 1.97111111〇1)和乙腈（511^)。加入过硫酸钠（0.7998,2.96111111〇1)，随后加入硫酸（0.733 8， 7.88mmol)(观察到温升）。将反应在60°C加热18小时。将反应冷却至20°C并且倒入水(20mL) 中。将混合物用碳酸钠碱化至pH 9,用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将有机层浓缩为残留物，将 残留物由急骤柱层析使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化，提供标题化合物为白色固 体（0.280g，56%)。
[0169] 实施例PE-1:预言性制备(2，2-二氟环丙基）甲硫醇
[0171] 在温度为约0°C至约40°C，可以向2_(溴甲基)-1，1_二氟环丙烷（约leq)在溶剂例 如甲醇(浓度为约0.01M至约1M)的溶液中加入硫基乙酸(约1当量至约2当量)和碱例如碳酸 钾(约1当量至2当量）。约30分钟至2小时的时间之后，可以将额外量的碱例如碳酸钾(约1当 量至2当量)加入至混合物，除去酰基。可以搅拌反应直至确定为反应完全。然后可以使用标 准有机化学技术得到产品用于处理和纯化。
[0172] 替代的预言性制备(2,2_二氟环丙基）甲硫醇
[0173] 在温度为约0°C至约40°C，可以向2_(溴甲基)-1，1_二氟环丙烷（约leq)在溶剂例 如甲醇(浓度为约〇. 〇 1M至约1M)的溶液中加入硫基乙酸(约1当量至约2当量)和碱例如碳酸 钾(约1当量至2当量）。然后可以使用标准有机化学技术得到中间体硫基酸酯产物用于处理 和纯化。在温度为约0°C至约40°C，可以向在溶剂例如甲醇(浓度为约0.01M至约1M)中的硫 基酸酯（约1当量)加入碱例如碳酸钾（约1当量至2当量）。可以搅拌反应直至确定为反应完 全。然后可以使用标准有机化学技术得到产物用于处理和纯化。
[0174] 对比实施例
[0175] 实施例CE-1:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用氯化铁(III)氧 化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
[0176]
[0177] 在圆底烧瓶（25mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（0.480g， 3.65mmo 1)在干燥N，N-二甲基甲酰胺（5.4mL)的透明棕色溶液加入无水氯化铁（III) (0.215g，1.33mmol，0.5eq.)，导致暗棕色溶液。将干燥空气经过聚四氟乙烯管鼓泡通过混 合物。将混合物在l〇〇°C搅拌19小时，冷却至MC^LC-MS表明，原料消失，随同出现显著量(> 50%)副产物，所述副产物来自原料的€1-二聚(4)43]3 111/2325([1+!1] + )，和原料的水解 (B):ESMS m/zl64([M+H] + )。将混合物在真空下浓缩，将残留物由急骤柱层析使用0-60% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化，提供含有N，N-二甲基甲酰胺的产物。在高真空下干燥16小 时之后，得到标题化合物为棕色固体(0.164g，35 % )。
[0178] 1^〇]^条件：？11611。111611611(；[116丨61(]18柱，40°〇，]^]^注射液；11111^/111；[11流量；95%水 (0.1%甲酸)/5%乙腈(0.05%甲酸），梯度为50%乙腈(0.05%甲酸），经过15min.，3min.驻 留时间（post time)。1^(13) = 2· 18min，tr(A) = 5· 16min，tr(产物）=6· 27min. 0
[0179] 实施例CE-2:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用氯化铁(III)氧 化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
[0180]
[0181] 在圆底烧瓶（25mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（0.543g， 3.00111111 〇1)在干燥11二甲基甲酰胺（6.011^)的溶液中加入无水氯化铁（111)(0.1468， 0.900mmol，0.3eq.)，导致暗棕色溶液。当将干燥空气经过聚四氟乙烯管鼓泡通过混合物 时，将混合物在85 °C搅拌。在3.5小时，LC-MS表明7.3 %转化为所需产物，随同20 %转化为二 聚体副产物(A)。22小时之后，LC-MS表明9.6%转化为所需产物，随同22%转化为二聚体副 产物(A)。停止反应，不进行进一步分离。
[0182] 实施例CE-3:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（5a)使用催化的氯化铜 (I)氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
[0183]
[0184] 在圆底烧瓶（10mL)中向:^-"-氯^-二氢-…-吡唑-丨-基丨吡啶⑶·^;^， 3 · OOmmo 1)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3 · OmL)的溶液中加入氯化铜（I) (0 · 300g，0 · 300mmo 1， 〇. leq.)，导致绿色悬浮液。将干燥空气鼓泡通过混合物。将所得暗绿色混合物在60°C搅拌 18小时，LC-MS表明1.8%转化为所需产物，随同0.7%转化为二聚体副产物(A)。混合物未纯 化。
[0185] 实施例CE-4:使用催化的氯化铜（I)将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶 (5a)氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
[0186]
[0187] 在圆底烧瓶（10mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（0.543g， 3.00mm〇l)在干燥N，N-二甲基甲酰胺（3.011^)的溶液中加入无水氯化铜（1)(0.05908， 0.600mmol，0.2eq.)，导致暗绿色悬浮液。当将干燥空气经过聚四氟乙稀管鼓泡通过时，将 混合物在90 °C搅拌。溶液变为暗棕色，在16小时，LC-MS表明31 %转化为所需产物，随同 8.3 %转化为二聚体副产物(A)。22小时之后，LC-MS表明35%转化为所需产物，随同8.5 %转 化为二聚体副产物(A)。停止反应，不进行进一步分离。
[0188] 实施例CE-5:将3-(3-氯-4,5_二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用在乙腈中的过硫 酸钾氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
[0189]
[0190] 在圆底烧瓶（10mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（0. 181g， 1.00_31)在干燥乙腈(3.0111〇的溶液中加入过硫酸钾(0.4058，1.501]11]1〇1，1.569.)。将混合 物在冰水浴中冷却。缓慢加入硫酸(浓的，0.106mL，2. OOmmo 1，2. Oeq.)，将混合物在80 °C搅 拌6小时。在烧瓶底部形成粘性棕色固体，其通过LC-MS得知主要包含的是原料。溶液的LC-MS表明仅为原料，未转化为所需产物。
[0191] 实施例CE-6:烷基化相对于retro-Michael类分解
[0192]
[0193] 将氢化钠(60%在油中，1.03eq)和溶剂（1体积)的悬浮液搅拌5分钟。经5分钟逐滴 缓慢加入溶解在溶剂(2体积）中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-3-( (3，3，3_三 氟丙基)硫基)_丙酰胺（leq)。顺序加入乙基溴(3.3eq)和添加剂(0.22eq)。然后允许悬浮液 在室温搅拌直至观察到原料耗尽。化合物6.3相对于分解产物的选择性由HPLC确定(参见表 2) 〇
[0197] 实施例CE-7:3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-胺
[0199] 尝试用硫酸脱羧：将3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑-5-羧酸盐酸盐（1.00g， 2 · 50mmol)溶解在温热的环丁砜（12 · 5mL)中。加入硫酸（1 · 35mL，25 · Ommol)，将反应混合物 加热至100°C。搅拌1小时之后，LCMS表明，未发生反应。将反应在130°C进一步加热2小时，在 该时间点LCMS表明没有变化。加入另外的硫酸(4mL)，将反应在150°C加热2小时，在该时间 点LCMS显示新的主峰，其不对应于所需产物。
[0200] 尝试用三氟乙酸钯（II)/三氟乙酸脱羧:将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸 盐酸盐（1. 〇〇g，2.50mmo 1)溶解在二甲基亚砜(0.625mL)和N，N-二甲基甲酰胺（11.9ml)的混 合物中。加入三氟乙酸（1.93mL，25.Ommol)，随后加入三氟乙酸钯（11)(0.332g，1.00mmol)。 将反应在100 °C加热过夜，此时LCMS表明，已经发生反应但未形成所需产物。
[0201]生物实施例
[0202] 实施例A对于桃姐（"GPA"）（桃姐(Myzus persicae)) (MYZUPE.)的生物测定
[0203] GPA为桃树的最重要的蚜虫害虫，导致生长减慢，叶子枯萎，和各种组织死亡。GPA 也是危险的，因为其充当将植物病毒例如马铃薯病毒Y和马铃薯卷叶病毒运输至茄科/马铃 薯科茄科(Solanaceae)成员，和各种花叶病病毒运输至许多其他粮食作物的媒介物。GPA侵 袭尤其如下植物:花椰菜，牛蒡，白菜，胡萝卜，花椰菜，萝卜(daikon)，茄子，绿豆，生菜，澳洲 坚果(macadamia)，木瓜，辣椒，甘薯，西红柿，豆瓣菜，和西萌芦(zucchini) APA也侵袭许多 观赏作物，例如康乃馨，菊花，开花的白菜（flowering white cabbage)，一品红 (poinsett ia)和玫瑰。GPA已发展为对许多农药有抗性。
[0204]本申请披露的几个分子针对GPA使用下述程序进行测试。
[0205] 将生长在3英寸罐中、具有2-3小片(3-5cm)真叶的甘蓝幼苗用作测试底物。幼苗在 化学施用之前的一天由20-5-GPA(无翅成虫和若虫阶段)侵染。单根幼苗的四个粧子(post) 用于各处理。测试化合物(2mg)溶解在2mL丙酮/甲醇（1:1)溶剂中，形成lOOOppm测试化合物 的储备溶液。将储备溶液用0.025%吐温20在水中稀释5倍，得到在200ppm测试化合物的溶 液。将手持式吸尘器式喷雾器用于将溶液喷雾到甘蓝叶的两侧直到流出。将参考植物(溶剂 对照）用仅含有20体积％的丙酮/甲醇（1:1)溶剂的稀释剂喷雾。将经处理的植物在分级之 前于约25°C和环境相对湿度(RH)在保藏室中保持三天。通过在显微镜下计数每株植物的活 虫牙虫个数进行评价。防治％通过使用如下阿博特(Abbott)校正公式测量(W. S. Abbott，"A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide"J.Econ.Entomol 18 (1925)，pp.265-267)。
[0206] 校正的防治 ％ = 100*(X-Y)/X
[0207] 其中
[0208] X =溶剂对照植物上的活蚜虫个数，和 [0209] Y =经处理的植物上的活蚜虫个数
[0210] 结果显示于标题为"表1 :GPA(MYZUPE)和甘薯粉虱-爬行物（sweetpotato whitefly-crawler) (BEMITA)评级量表"的