测定表皮生长因子受体和HER2-neu的基因表达及其水平与存活率之间相关性的方法

专利名称：测定表皮生长因子受体和HER2-neu的基因表达及其水平与存活率之间相关性的方法
技术领域：
本发明涉及有效用于医学，特别是癌症化疗中的预测方法。更特别是，本发明涉及通过分析肿瘤细胞的基因表达而评估患者的存活能力。此外，肿瘤细胞对受体酪氨酸激酶定向化疗方案的敏感性是通过检测人EGFR和HER2-neu基因的mRNA表达而测定的。
背景技术：
在西方国家，不论男性还是女性，肺癌都是与癌症有关的死亡的主要原因。在美国，每年都会诊断出大约171,000个肺癌新发病例，并有160,000例死于这种疾病。在过去的二十年中，尽管对肺癌的检测和治疗已经取得了一些进展，但总体5年存活仍低于15％。Ginsberg等，InDeVita等，CancerPrinciplesin Practiceof Oncology，Ed.5，pp.858-910。PhiladelphiaLipincott-RavenPublishers，1997。为了进一步提高非小细胞肺癌(NSCLC)患者的存活率，以分子改变为基础对它们进行预后分类是十分重要的。这种分类将提供更准确和更有效的诊断工具，且最终提供更有效的治疗选择。
当正常细胞经历致癌性转化并成为恶性细胞时癌症发生。转化的(恶性)细胞逃离可规定细胞表型并抑制细胞增殖的正常生理控制。个体机体中的转化细胞因此增殖，形成肿瘤。当发现肿瘤时，临床目标是选择性地破坏恶性细胞，同时减轻在个体进行治疗过程中对正常细胞的任何损害。
化疗方案是以药物的使用为基础的，所述药物对癌细胞是选择毒性(细胞毒性)的。人们已经研制出了很多类化疗药物，包括干扰核酸合成，蛋白合成，及其它重要代谢过程的药物。这些通常被称作抗代谢药物。其它类的化疗药物是损害细胞的DNA。这些类药物通常被称作是基因毒性的。此外，还有一类化疗剂可通过细胞中的受体酪氨酸激酶(RTKs)特异性地抑制促有丝分裂信号，其中，所述细胞中的RTKs是活性过度的。(Drugsof the Future，1992，17，119)。
然而，个体肿瘤对预期化疗药物或药物联合的敏感性常常只能在治疗的试验期之后才能准确地测定。在不成功试验期投入的时间会在临床处理侵入性恶性肿瘤时造成重大的危险。因此，评估由特异性化疗剂导向的遗传决定因子的表达状态十分重要。例如，如果肿瘤表达高水平的DNA修复基因，那么很可能肿瘤对低剂量的损伤DNA的基因毒物没有反应。因此，肿瘤遗传决定因子的表达状态将帮助临床医师研制出一种适当的化疗方案，该化疗方案对肿瘤的所有遗传组成部分都是特异性的。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在促有丝分裂信号的转导中至关重要。相对于生长因子如表皮生长因子(EGF)而言，RTKs是大跨膜蛋白，它具有一个胞外配体结合域和一个胞内部分，其作为胞质蛋白上磷酸化酪氨酸残基的激酶发挥作用，由此介导细胞增殖。已知各类受体酪氨酸激酶是以结合不同受体酪氨酸激酶的生长因子家族为基础的。(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。
I类激酶，如受体酪氨酸激酶的EGF-R家族包括EGF，HER2-neu，erbB，Xmrk，DER和let23受体。这些受体经常存在于常见的人类癌症，如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，OncogeneRes.，1988，3，21)，肺鳞状细胞癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366)，食道癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌如结肠癌，直肠癌或胃癌(Bolen等，OncogeneRes.，1987，1，149)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035)和卵巢癌，支气管癌或胰腺癌(欧洲专利EP0400586)中。随着进一步试验人肿瘤组织受体酪氨酸激酶的EGF家族，预计它的广泛流行是建立在其它癌症，如甲状腺癌和子宫癌的基础之上的。
具体而言，在正常细胞中很少能够检测到EGFR酪氨酸激酶的活性，但经常在恶性细胞中检测到(Hunter，Cell，1987，50，823)。近来已经表现出EGFR在很多人类癌症，如脑，肺鳞状细胞，膀胱，胃，乳腺，头颈部，食道，妇科和甲状腺肿瘤中过量表达。(WJGullick，Brit.Med.Bull.，1991，47，87)。受体酪氨酸激酶在其它细胞增殖性疾病，如牛皮癣中也很重要。EGFR疾病的特征在于由通常不表达EGFR的细胞表达EGFR，或会导致有害细胞增殖的EGFR激活的增加，和/或不适当EGFR水平的存在。已知EGFR可被它的配体EGF及转化生长因子-α(TGF-α)激活。
HER2-neu蛋白也是I类受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员之一。Yarden和Ullrich，Annu.Rev.Biochem.57443，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell61203，1990。HER2-neu蛋白与EGFR在结构上相关。Carraway等，Cell785，1994；Carraway等，J.Biol.Chem.26914303，1994。这些受体共有一个共同的分子结构，且在它们的胞质结构域内含有两个富含半胱氨酸的区和结构上相关的酶区。
HER2-neu蛋白的配体依赖性激活是由neu活化因子(NAF)介导的，其可直接结合p165(HER2-neu)并刺激酶活性。Dougall等，Oncogene92109，1994；Samata等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA911711，1994。HER2-neu蛋白的配体非依赖性同型二聚和导致的受体激活都是通过HER2-neu蛋白的过量表达促进的。激活的HER2-neu复合物可起磷酸激酶的作用，并使不同的胞质蛋白磷酸化。HER2-neu疾病的特征在于HER2-neu的不适当活性或过度活性增加了HER2-neu的表达，导致有害的细胞增殖，如癌症。
受体酪氨酸激酶EGFR和HER2-neu的抑制剂可作为哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂使用(Yaish等，Science，1988，242，933)。例如，erbstatin，一种EGF受体酪氨酸激酶抑制剂，在被注射到无胸腺裸鼠中后，可降低表达人乳腺癌细胞的EGFR的生长，但对不表达EGFR的肿瘤的生长没有作用(Toi等，Eur.J.CancerClin.Oncol.，1990，26，722)。各种苯乙烯衍生物也具有酪氨酸激酶抑制性(欧洲专利申请EP0211363，0304493和0322738)，并可用作抗肿瘤剂。这种苯乙烯衍生物有两种属于I类RTK抑制剂，它们的有效性已经通过注射到裸鼠中后，减弱了人鳞状细胞癌的生长得以证实(Yoneda等，CancerResearch，1991，51，4430)。从欧洲专利申请EP0520722和0566226可知，某些4-苯胺基喹唑啉衍生物也可用作受体酪氨酸激酶的抑制剂。这些化合物所表现出来的非常紧密的结构-活性关系显示出一种清楚确定的结合模式，喹唑啉环在腺嘌呤袋中结合，苯胺基环在相邻的独特亲脂性袋中结合。有3种4-苯胺基喹唑啉类似物(两种可逆的和一种不可逆的抑制剂)已经在临床上被确定为抗癌药物。Denny，Farmaco 2001Jan-Feb；56(1-2)51-6。近来，U.S.FDA已经批准使用单克隆抗体trastazumab(Herceptin)治疗HER2-neu过量表达的转移性乳腺癌。Scheurle等，AnticancerRes202091-2096，2000。
因为对肿瘤进行有效的化疗通常需要联合给药，而对每种单一药物的敏感性或抗性决定因素的鉴定和测量成为设计个体联合化疗的重要工具。研究没能成功试验出癌症患者恶性细胞中EGFR和/或HER2-neu表达的相对水平与存活力之间的确实相互关联。
迄今为止，EGFR及其在NSCLC中的预后重要性仍然有争议。利用结合测定法进行的研究把EGFR表达的增加与晚期NSCLC和总体存活的缩短联系了起来，而利用半定量技术测量EGFRmRNA或蛋白表达的研究没能显示出与临床结果一致的相互关联。Veale等，Br.J.Cancer68162-165，1993；Fujino等，Eur.Cancer322070-2074，1996；Rusch等，CancerRes532379-2385，1993；Pfeiffer等，BrJCancer7486-91，1996；Pastorino等，JClinOncol152858-2865，1997。利用免疫组织化学法对NSCLC肿瘤中EGFR表达进行的研究显示，在NSCLC肿瘤中，EGFR过量表达的频率为32％-47％。Veale等，Br.J.Cancer55513-516，1987；Veale等，Br.J.Cancer68162-165，1993；Fujino等，Eur.Cancer322070-2074，1996；Rusch等，CancerRes532379-2385，1993；Pastorino等，J.Clin.Onc.152858-2865，1997；Tateishi等，EurJCancer271372-75，1991；Rachwal等，BrJCancer7256-64，1995；Rusch等，CancerRes152379-85，1993；Pfeiffer等，BrJCancer7896-9，1998；Ohsaki等，OncolPep7603-7，2000。此外，已经报道过组织学亚型之间EGFR表达的显著性差异，通常与AC和LC相比，SCC中EGFR表达水平更高。Fujino等，Eur.Cancer322070-2074，1996；Veale等，Br.J.Cancer55513-516，1987；Pastorino等，J.Clin.Onc.152858-2865，1997；Pfeiffer等，BrJCancer7896-9，1998；Ohsaki等，Oncol.Rep.&603-7，2000。然而，这些研究报道EGFR的过量表达与肺癌患者存活之间不存在一致的相互关联。
有关EGFR过量表达与患者存活降低之间假定相互关联的观察是在某些不确定的研究中进行的。Veale等，1987；Ohsaki等，2000。然而，Veale等，分析了仅有19名NSCLC患者的群体。Ohsaki等，把EGFR蛋白的表达与p53过量表达的NSCLC患者中的较差预后相互关联起来(p＝0.024)。
与EGFR一样，HER2-neu及其在NSCLC中的预后重要性迄今还有争论。HER2-neu蛋白的过量表达已经在NSCLC，包括鳞状细胞癌，腺癌，和大细胞癌中得到证实。Veale等，1987；Schneider等，CancerRes494968-4971，1989；Kern等，CancerRes.505184-5191，1990；Weiner等，CancerRes50421-425，1990；Scheurle等，AnticancerRes.202091-2096，2000。利用蛋白测定法进行的早期研究报道了HER2-neu蛋白的过量表达与肺腺癌(AC)较低总体存活之间的相互关联。Kern等，CancerRes505184-5191，1990；Kern等，JClinInvest93516-20，1994。然而，与之相矛盾的研究则报道HER2-neu蛋白的过量表达与肺腺癌(AC)的较低总体存活之间没有关联。Pfeiffer等，Br.J.Cancer7486-91，1996。
另一个重要问题是评估作为癌症预后因素的HER2-neu和EGFR共-过量表达之间的相互关系。Tateishi等，(Eur.J.Cancer271372-75，1991)，测量了EGFR和HER2-neu蛋白的共表达，在13％的AC中进行分析，发现这两种基因的共-过量表达与较低的5年存活有关。然而，与单独的HER2-neu过量表达一样，HER2-neu和EGFR的共表达与肺鳞状细胞癌(SCC)和肺大细胞癌(LCC)之间的相互关联还没有报道。
测定EGFR和HER2-neu表达水平的非一致方法是问题的根本，测定这些基因表达至何种程度可用于预测癌症患者的存活能力。迄今，对NSCLC中HER2-neu和EGFR表达的研究显示出NSCLC肿瘤对EGFR和HER2-neu表达呈阳性的频率存在着巨大的变化。被定义为阳性蛋白染色的HER2-neu过量表达在腺癌(AC)中为13-80％，在鳞状细胞癌(SCC)中为2-45％，在大细胞癌(LC)中为0-20％，这是通过在光学显微镜载玻片上使用石蜡包埋组织和HER2-neu抗血清测定的。Pfeiffer等，1996；Kern等，1990；Kern等，1994；Tateishi等，1991；Shi等，MolCarcing5213-8，1992；Bongiorno等，JThoracCardiovascSurg107590-5，1994；Harpole等，ClinCancerRes1659-64，1995；Volm等，AnticancerRes1211-20，1992。此外，近来的报告举例说明了被设计用于评估HER2-neu表达水平的当前方案的非特异性。用于测量侵入性乳腺癌中HER2-neu表达的HercepTest显示具有非常高的假阳性。Jacobs等，J.ClinOncol171983-1987，1999。
如果存在一种精确，正确，而且一致的测定EGFR和HER2-neu表达水平的方法，那么人们就可确定何种程度的表达水平与患者存活能力相互关联，及受体酪氨酸激酶定向化疗是否适宜。使用标准方法证实NSCLC中EGFR和/或HER2-neu的过量表达，对于建立临床试验是理想的，该临床试验针对的是现在和将来的受体酪氨酸激酶定向化疗，例如化疗剂，基于抗体的药物，它们可用于治疗过量表达这些受体的癌症。
现在用于测量EGFR和/或HER2-neu基因表达的方案，除了对肿瘤的预后不够准确之外，还要受到第二种限制，即它们需要大量含有未降解mRNA的新鲜组织。绝大多数患者的病理样品都是按常规固定且用石蜡包埋的(FPE)，然后用于组织学分析及随后的存档。因此，绝大多数活检组织样品都不能用于基因表达的分析，这是因为这种研究需要高度完整的RNA，才能进行基因表达的准确测量。目前，基因表达水平只能通过免疫组织化学染色在这种固定且包埋的样品中定量监测，从而监测蛋白表达水平。
由健康护理专业人员使用冷冻组织具有相当大的不便。在设计任何一种基于RNA的定量遗传标记测定法时，迅速递送活检样品，以避免组织及后来的mRNA降解是首先要考虑的。进行活检的健康护理专业人员必须把组织样品迅速递送到所装备的设备上，从而在收到组织样品后立即进行RNA提取。如果没有这种设备，临床医师必须迅速将样品冷冻，从而防止mRNA降解。为了在组织和RNA降解之前使用诊断设备进行有效的RNA提取，组织样品必须保持冷冻，直到它到达诊断设备，但可以位于较远处。在转移过程中，可使用带有液氮和干冰的专用设备维持冷冻组织的完整性，但花费较高。
常规的活检样品通常含有基质和肿瘤组织的不均一混合物。与新鲜或冷冻组织不同，FPE活检组织样品可很容易地被显微解剖，分成基质和肿瘤组织，因此优于使用新鲜或冷冻组织。而RNA从固定组织，特别是固定且石蜡包埋组织中的分离会产生高度降解的RNA，这通常被认为不适于基因表达的研究。
现在有很多从生物样品中纯化RNA的技术，但还没有一种可靠的从FPE样品中分离RNA的方法。例如，Chomczynski(美国专利US5，346，994)描述了一种从组织中纯化RNA的方法，它是以液相分离为基础，使用苯酚和异硫氰酸胍进行的。在苯酚和异硫氰酸胍的水溶液中匀化生物样品，然后将匀浆与氯仿混合。离心后，匀浆分成有机相，中间相和水相。蛋白螯合在有机相中，DNA在中间相中，RNA在水相中。RNA可从水相中沉淀出来。不幸的是，该方法不适于固定且石蜡包埋的(FPE)组织样品。
分离RNA的其它已知技术通常是利用胍盐或苯酚提取，如Sambrook，J.等，(1989)pp.7.3-7.24，和Ausubel，F.M.等，(1994)pp.4.0.3-4.4.7中实施例所述。同样，在从石蜡包埋的组织样品中分离RNA方面，还没有一种已知方法能够提供可再现的测量结果。
因此，特别需要一种从石蜡包埋组织中分离RNA的技术，从而研究肿瘤组织中的基因表达，然后将某些受体或酶的表达水平用于测定特定疗法成功的可能性或适合性。
我们在此处报道了肿瘤内高水平的EGFRmRNA和HER2-neumRNA与较低存活能力之间显著的相互关联。因此，本发明的目的是提供一种定量肿瘤组织中EGFR和/或HER2-neumRNA的方法，以便为受体酪氨酸激酶定向化疗提供早期的预后。本发明另一个目的是通过检测患者肿瘤细胞中EGFR和/或HER2-neumRNA的量，并把它与预定的阈表达水平进行比较，而提供一种评估固定且石蜡包埋(FPE)的组织中EGFR和/或HER2-neu水平，并预测患者肿瘤对使用受体酪氨酸激酶定向化疗方案进行治疗的可能敏感性的方法。
发明概述本发明一方面提供一种评估新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤细胞中EGFRmRNA表达水平的方法。
本发明另一方面提供一种评估新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤细胞中HER2-neumRNA表达水平的方法。
本发明另一方面提供一种测量新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的组织样品中相对于内部对照的EGFRmRNA表达量的方法。该方法包括分离所述样品的总mRNA，并测定相对于内部对照基因的mRNA量的EGFRmRNA的量。
本发明另一方面提供一种测量新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的组织样品中相对于内部对照的HER2-neumRNA表达量的方法。该方法包括分离所述样品的总mRNA，并测定相对于内部对照基因mRNA量的HER2-neumRNA的量。
在本发明这方面的其中一个实施方案中，提供具有EGFR-1753F(SEQ ID NO1)或EGFR-1823R(SEQ ID NO2)序列或具有基本上与其相同序列的寡核苷酸引物。本发明还提供这样一种寡核苷酸引物，其序列在严格条件下可与SEQ ID NO1或SEQ ID NO2或它们的互补序列杂交。
在本发明这方面的另一个实施方案中，提供具有HER2-neu2671F(SEQ ID NO4)或HER2-neu2699R(SEQ ID NO5)序列或具有基本上与其相同序列的寡核苷酸引物。本发明还提供这样一种寡核苷酸引物，其序列在严格条件下与SEQ ID NO4或SEQ ID NO5或它们的互补序列杂交。
本发明另一方面提供一种确定患者的受体酪氨酸激酶定向化疗方案的方法，包括从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中分离RNA；从与之相匹配的新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的非恶性组织样品中分离RNA；测定两种样品中EGFR的基因表达水平；用肿瘤样品中的EGFR表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的EGFR表达水平，从而确定差别表达水平；把差别EGFR基因表达水平与EGFR基因的预定阈水平进行比较；根据差别EGFR基因表达水平和预定阈水平的比较结果确定化疗方案。
本发明另一方面提供一种确定患者的受体酪氨酸激酶定向化疗方案的方法，包括从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中分离RNA；从与之相匹配的新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的非恶性组织样品中分离RNA；测定两种样品中HER2-neu的基因表达水平；用肿瘤样品中的HER2-neu表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的HER2-neu表达水平，从而确定差别表达水平；把差别HER2-neu基因表达水平与HER2-neu基因的预定阈水平进行比较；根据差别HER2-neu基因表达水平和预定阈水平的比较结果确定化疗方案。
本发明另一方面提供一种确定患者的受体酪氨酸激酶定向化疗方案的方法，包括从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中分离RNA；从与之相匹配的新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的非恶性组织样品中分离RNA；测定两种样品中的HER2-neu和EGFR基因表达水平；用肿瘤样品中的EGFR表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的EGFR表达水平，从而确定EGFR差别表达水平；用肿瘤样品中的HER2-neu表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的HER2-neu表达水平，从而确定HER2-neu差别表达水平；把差别HER2-neu和EGFR基因表达水平与HER2-neu和EGFR基因的预定阈水平进行比较；根据差别HER2-neu和EGFR基因表达水平与预定阈水平的比较结果确定化疗方案。
本发明另一方面提供一种测定患者存活能力的方法，包括从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中分离RNA；从与之相匹配的新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的非恶性组织样品中分离RNA；测定两种样品中的EGFR基因表达水平；用肿瘤样品中的EGFR表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的EGFR表达水平，从而确定差别表达水平；把差别EGFR基因表达水平与EGFR基因的预定阈水平进行比较；根据差别EGFR基因表达水平与预定阈水平的比较结果确定患者的存活能力。
本发明另一方面提供一种测定患者存活能力的方法，包括从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中分离RNA；从与之相匹配的新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的非恶性组织样品中分离RNA；测定两种样品中的HER2-neu基因表达水平；用肿瘤样品中的HER2-neu表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的HER2-neu表达水平，从而确定差别表达水平；将差别HER2-neu基因表达水平与HER2-neu基因的预定阈水平进行比较；根据差别HER2-neu基因表达水平与预定阈水平的比较结果确定患者存活能力。
本发明另一方面提供一种测定患者存活能力的方法，包括从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中分离RNA；从与之相匹配的新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的非恶性组织样品中分离RNA；测定两种样品中的HER2-neu和EGFR基因表达水平；用肿瘤样品中的EGFR表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的EGFR表达水平，从而确定EGFR的差别表达水平；用肿瘤样品中的HER2-neu表达水平除以与之相匹配的非恶性组织样品中的HER2-neu表达水平，从而确定HER2-neu的差别表达水平；把HER2-neu和EGFR的差别基因表达水平与HER2-neu和EGFR基因的预定阈水平进行比较；根据HER2-neu及EGFR基因的表达水平与预定阈水平的比较结果确定患者的存活能力。
本发明还涉及一种标准化组织样品中相对于内部对照基因的EGFR和HER2-neu的未校正基因表达(UGE)的方法，其中所述组织样品是使用TaqMan技术分析的，所述方法是通过利用pre-TaqMan技术，相对于样品的内部对照，对已知的EGFR和HER2-neu表达水平进行分析而进行的。


图1治疗性切除非小细胞癌患者的存活对HER2-neumRNA表达状态的估计概率。与高水平HER2-neu表达组的31.1个月(95％C.I21.96-40.24)相比，低水平HER2-neu表达组没有达到中值存活(P＝0.004)。
图2治疗性切除非小细胞癌患者的存活对EGFRmRNA表达状态的估计概率。在高水平EGFR表达组中，可观察到较低总体存活率的倾向，但没有达到统计学显著性差异。与高水平EGFR表达组的32.37个月(95％C.I8.43-56.31)相比，低水平EGFR表达组没有达到中值存活(P＝0.176)。
图3治疗性切除非小细胞癌患者的存活对NSCLC中EGFR和HER2-neu共表达结合模式的估计概率。与高水平EGFR表达组的45.47个月，高水平HER2-neu表达组的31.10个月(95％C.I14.77-47.43)，和高水平HER2-neu及EGFR表达组的22.03个月(95％C.I2.30-41.76，P＝0.003)相比，低水平HER2-neu和EGFR表达组没有达到中值存活。
图4表示患者和肿癌中高水平和低水平EGFR及HER2-neu表达的表。
图5表示基于临床和分子参数的患者存活表。
图6表示Cox-比例危险比模型的图。双标记是指EGFR和HER2-neu。
图7是举例说明如何计算相对于内部对照基因的EGFR表达的图表。所述图表包括用两种试验样品获得的数据，(未知1和2)，并举例说明如何测定未校正基因的表达数据(UGE)。该图表还举例说明了如何利用通过pre-TaqMan技术测定的已知相对EGFR值，标准化TaqMan仪器所产生的UGE。这是通过用UGE乘以校正因子KEGFR完成的。图中的内部对照基因是β-肌动蛋白，校准RNA是人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)。
图8是举例说明如何计算相对于内部对照基因的HER2-neu表达的图表。所述图表包括用两种试验样品获得的数据，(未知1和2)，并举例说明如何测定未校正基因的表达数据(UGE)。该图表还举例说明了如何利用先前公开的HER2-neu值，标准化TaqMan仪器所产生的UGE。这是通过用UGE乘以校正因子KNER2-neu完成的。图中的内部对照基因是β-肌动蛋白，校准RNA是人肝总RNA(Stratagene，目录号#735017)。
图9是表示5名不同结肠癌患者肿瘤的校正EGFR表达值的图表。所述患者正在接受CPT-11/C225受体酪氨酸激酶定向治疗法。经测定，患者1具有2.08×10-3的校正EGFR表达水平且完全有效(CR)。患者2具有8.04×10-3的校正EGFR表达水平且部分有效(PR)。患者3具有1.47×10-3的校正EGFR表达水平，且表现为部分有效(PR)。患者4具有0.16×10-3的校正EGFR表达水平，且患有表现无效的稳定疾病(SD)。患者5没有EGFR表达(0.0×10-3)且患有进展性疾病(PR)。
发明详述表达高水平HER2-neu和/或EGFRmRNA的肿瘤被认为可能对受体酪氨酸激酶定向化疗敏感。相反，表达低水平HER2-neu和EGFRmRNA的那些肿瘤可能对受体酪氨酸激酶定向化疗不敏感。患者的差别HER2-neu和EGFRmRNA表达状态是通过把它与预定的阈表达水平进行比较而确定的。
本发明提供一种测量新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的组织中，HER2-neu和/或EGFRmRNA相对于内部对照基因表达的表达量的方法。本发明人已经开发了可准确评估新鲜，冷冻，固定或固定且包埋组织中的HER2-neu和EGFR基因表达的寡核苷酸引物。寡核苷酸引物，EGFR-1753F(SEQ ID NO1)，EGFR-1823R(SEQ ID NO2)，或基本上与其相同的寡核苷酸引物，优选与从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中提取出来的RNA一起使用。本发明还提供寡核苷酸引物，HER2-neu2671F(SEQ ID NO4)，HER2-neu2699R(SEQ ID NO5)，或基本上与其相同的寡核苷酸引物，优选与从新鲜，冷冻，固定或固定且石蜡包埋(FPE)的肿瘤样品中提取出来的RNA一起使用。然后可将HER2-neu和/或EGFR基因表达的这种测量值用于预测受体酪氨酸激酶定向化疗。
本发明的该实施方案包括，一种确实可靠的，从新鲜，冷冻，固定或FPE样品中提取RNA，通过使用一对寡核苷酸引物测定样品中EGFRmRNA含量的方法，其中优选寡核苷酸引物对EGFR-1753F(SEQ ID NO1)和EGFR-1823R(SEQ ID NO2)，或基本上与其相同的寡核苷酸，用于进行逆转录酶聚合酶链反应。
本发明另一实施方案包括，一种确实可靠的，从新鲜，冷冻，固定或FPE样品中提取RNA，通过使用一对寡核苷酸引物测定样品中HER2-neumRNA含量的方法，其中优选寡核苷酸引物对HER2-neu2671F(SEQ ID NO4)和HER2-neu2699R(SEQ ID NO5)，或基本上与其相同的寡核苷酸。
“基本上相同”的核酸是指在严格条件下与靶杂交的核酸，及适当比对时，与具有适当核苷酸插入和缺失的核酸相比较时，至少约60％，优选至少约70％，更优选至少约80％，优选至少约90％，更优选至少约95-98％的核苷酸相同的核酸片段，或它们的互补链。当选择性高于特异性时，存在选择性杂交。见，Kanehisa，NucleicAcidsRes.，12203-213(1984)。
本发明的方法适用于各种肿瘤类型。它可制备个体“肿瘤表达分布”，由此在个体患者的样品中测定HER2-neu和/或EGFR的表达水平，并预测对各种化疗的反应。优选，本发明的方法适用于实体瘤，最优选NSCLC肿瘤。
此处定义的“差别表达水平”是指肿瘤中的EGFR或HER2-neu表达水平和与之相匹配的非恶性组织样品中的EGFR或HER2-neu表达水平之间的差异。差别表达水平是用肿瘤样品特定基因的UGE除以与之相匹配的非恶性组织样品相同基因的UGE而确定的。
此处定义的EGFR表达的“预定阈水平”是一种差别EGFR表达水平，当高于“预定阈水平”(即，高水平表达)时，肿瘤可能对受体酪氨酸激酶定向化疗方案敏感。高差别EGFR表达水平预测低患者存活能力。表达水平低于阈水平的肿瘤可能不受受体酪氨酸激酶定向化疗方案的影响。低差别EGFR表达水平预测高患者存活能力。不论是高于还是低于“阈水平”，差别表达都是通过Mafune等所用的方法测定的，它计算了食道鳞状细胞癌患者的非恶性组织中，个体差别肿瘤/正常(T/N)表达的比值。Mafune等，ClinCancerRes54073-4078，1999。这种分析方法可产生每名患者的精确表达值，它是以与之相匹配的非恶性组织的个体背景表达为基础的。如果用肿瘤样品中EGFRβ-肌动蛋白的UGE除以与之相匹配的非恶性组织样品中EGFRβ-肌动蛋白的UGE所得的值高于约1.8的预定阈值，则认为EGFR的差别表达是“高水平的”，并指示低存活能力。如果用肿瘤样品中EGFRβ-肌动蛋白的UGE除以与之相匹配的非恶性组织样品中EGFRβ-肌动蛋白的UGE所得的值低于约1.8的预定阈值，则认为EGFR的差别表达是“低水平的”，并指示高存活能力。
此处定义的HER2-neu表达的“预定阈水平”是一种差别HER2-neu表达水平，当高于“预定阈水平”(即，高水平表达)时，肿瘤可能对受体酪氨酸激酶定向化疗方案敏感。高差别HER2-neu表达水平预测低患者存活能力。表达水平低于阈水平的肿瘤可能不受受体酪氨酸激酶定向化疗方案的影响。低差别HER2-neu表达水平预测高患者存活能力。如果用肿瘤样品中HER2-neuβ-肌动蛋白的UGE除以与之相匹配的非恶性组织样品中HER2-neuβ-肌动蛋白的UGE所得的值高于约1.8的预定阈值，则认为HER2-neu的差别表达是“高水平的”，并指示低存活能力。如果用肿瘤样品中HER2-neuβ-肌动蛋白的UGE除以与之相匹配的非恶性组织样品中HER2-neuβ-肌动蛋白的UGE所得的值低于约1.8的预定阈值，则认为HER2-neu的差别表达是“低水平的”，并指示高存活能力。
HER2-neu的“阈水平”是使用下列结果和方法测量的。以HER2-neu和β-肌动蛋白PCR产物的比值表示的校正HER2-neumRNA表达在正常肺中为4.17×10-3(范围0.28-23.86×10-3)，在肿瘤组织中为4.35×10-3(范围0.21-68.11×10-3)(P＝0.019Wilcoxon检验)。通过Miller和Siegmund(Miller等，Biometrics381011-1016，1982)及Halpern(Biometrics381017-1023，1982)的最大卡方法测定的阈值1.8可将患者分成低和高差别HER2-neu表达。依据这种标准，29名(34.9％)患者具有高水平的差别HER2-neu表达，54名(65.1％)患者具有低水平的差别HER2-neu表达。
EGFR的“阈水平”是使用下列结果和方法测量的。正常肺的中值校正EGFRmRNA表达为8.17×10-3(范围0.31-46.26×10-3)，在肿瘤组织中为7.22×10-3(范围0.27-97.49×10-3)(P＝n.s.)。最大卡方法(Miller(1982)；Halpern(1982))测定的阈值1.8将患者分成低和高差别EGFR表达。依据这种标准，28名(33.7％)患者具有高水平的差别EGFR表达，55名(66.3％)患者具有低水平的差别EGFR表达。
在进行本发明的方法时，测定患者的差别EGFR表达水平或差别HER2-neu表达水平，从而预测受体酪氨酸激酶定向化疗方案的效力。此外，在本发明的方法中，测定患者的差别HER2-neu表达水平，从而预测受体酪氨酸激酶定向化疗方案的效力。此外，在本发明的方法中，测定患者的差别EGFR表达水平，从而预测受体酪氨酸激酶定向化疗方案的效力。可选择地，测定患者的差别EGFR表达水平和差别HER2-neu表达水平，从而预测受体酪氨酸激酶定向化疗方案的效力。
此处定义的“与之相匹配的非恶性样品”是指非-癌性组织样品，它与肿瘤样品来源于同一个体，用于分析差别EGFR和/或差别HER2-neu表达。优选与之相匹配的非恶性样品和肿瘤样品来源于相同的器官。最优选，与之相匹配的非恶性肿瘤样品和肿瘤样品来源于相同的器官组织层。且，优选与之相匹配的非恶性组织样品和进行活检的肿瘤样品在同一时间采集。在优选实施方案中，分析了来源于下列两个部位的样品从距离肿瘤最远处采集的肺肿瘤和非恶性肺组织，或从距离肿瘤最远处采集的结肠肿瘤和非恶性结肠组织。
在进行本发明该实施方案的方法时，优选分离患者的肿瘤细胞。实体或淋巴瘤或其一部分是通过手术从患者切除下来的，或通过常规的活检获得。从冷冻或新鲜肿瘤样品中分离出来的RNA是通过本领域任何一种典型的方法从细胞中提取出来的，例如Sambrook，Fischer和Maniatis，MolecularCloning，alaboratorymanua1，(2nded.)，ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork，(1989)。优选在提取过程中，注意避免RNA降解。
然而，患者的组织在活检后常常被固定，例如，通常用福尔马林(甲醛)或gluteraldehyde固定，或用醇浸渍。通常是使固定的生物样品脱水，并将其包埋在石蜡或本领域那些技术人员已知的其它固体支持物中。见Plenat等，AnnPatho12001Jan；21(1)29-47。没有包埋的固定组织及固定且包埋的组织都可用于本发明的方法中。将包埋固定组织的固体支持物设计为可用有机溶剂除去，随后使保存的组织再水合。
RNA是通过1999年12月20日提交的美国专利申请US09/469，338中描述的任何一种方法从石蜡包埋(FPE)组织细胞中提取出来的，所述专利申请全部引入此处作为参考。此处所用FPE组织是指已经固定并包埋在固体可除去的支持物中的组织，如可储存或存档的组织样品。RNA可从存档的病理样品或活检样品中分离出来，其首先脱石蜡。代表性的脱石蜡方法包括用有机溶剂，如二甲苯洗涤石蜡包埋的样品。脱石蜡样品还可用低级醇的水溶液再水合。适宜的低级醇包括，例如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇。脱石蜡样品可用逐渐降低浓度的低级醇溶液连续洗涤而再水合。可选择地，样品可同时脱石蜡和再水合。然后提取样品中的RNA。
为了提取RNA，可利用机械，声波或其它匀化工具匀化固定或固定且脱石蜡的样品。再水合的样品可在含有离液剂，如硫氰酸胍(也可作为异硫氰酸胍销售)的溶液中匀化。将离液溶液中的匀化样品加热至约50-约100℃，所述离液溶液含有有效量的离液剂，如胍化合物。优选的离液剂是硫氰酸胍。
“有效浓度的离液剂”的选择是指从石蜡包埋的样品中纯化的RNA量比没有离液剂情况下分离出来的RNA量高大约10倍。离液剂包括，如，胍化合物，脲，甲酰胺，碘化钾，硫氰酸钾及类似的化合物。本发明方法的优选离液剂是胍化合物，如异硫氰酸胍(也作为硫氰酸胍销售)和盐酸胍。很多阴平衡离子都是有用的，本领域的技术人员可用这种适宜的阴离子制备多种胍盐。本发明所用胍溶液的有效浓度通常约为1-5M，优选约4M。如果RNA已存在于溶液中，那么胍溶液的浓度可以更高，这样，样品中获得的最终浓度约为1-5M。优选用适当的生化缓冲液，如Tris-HCl把胍溶液缓冲至pH约3-6，更优选约4。离液溶液还可含有还原剂，如二硫苏糖醇(DTT)和β-巯基乙醇(BME)。离液溶液还可含有RNA酶抑制剂。
然后通过苯酚-氯仿萃取，离子交换色谱或大小排阻色谱回收离液溶液中的RNA。然后，利用提取，电泳，层析，沉淀技术或其它适宜技术进一步纯化RNA。
HER2-neu或EGFRmRNA的定量优选使用本领域常用的逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)进行，其中所述HER2-neu或EGFRmRNA来源于新鲜，冷冻，或固定组织的纯化总mRNA。定量HER2-neu或EGFRmRNA的其它方法包括，例如，使用多重PCR中所用的分子指标和其它标记探针。此外，本发明还利用没有PCR的系统测量HER2-neu和/或EGFR的mRNA，其中没有PCR的系统使用的是与Invader测定(ThirdWaveTechnologies，Inc.)中使用的探针相似的荧光标记探针。最优选，HER2-neu和/或EGFRcDNA及内部对照或管家基因(例如，β-肌动蛋白)的定量是利用基于荧光的实时检测法(ABIPRISM7700或7900SequenceDetectionSystem[TaqMan]，AppliedBiosystems，FosterCity，CA.)或与Heid等(GenomeRes1996；6986-994)和Gibson等(GenomeRes1996；6995-1001)所述相似的系统进行的。ABI7700(TaqManInstrument)的输出量是以Ct’s或“循环阈”表示的。使用TaqMan系统，样品中具有较高数量靶分子的高水平表达基因产生一种信号，并且PCR循环(较低的Ct)比具有较少靶分子(较高的Ct)的低水平相对表达的基因要少。
此处所用“管家”基因或“内部对照”是任何一种组成型或全局型表达基因，它的存在可评估HER2-neu和/或EGFRmRNA的水平。这种评估包括测定基因转录的总体组成型水平和RNA回收中变异的对照。“管家”基因或“内部对照”包括，但不限制于亲环蛋白基因，β-肌动蛋白基因，转铁蛋白受体基因，GAPDH基因等。最优选内部对照基因是β-肌动蛋白基因，如Eads等，CancerResearch1999；592302-2306所述。
RNA回收中变异的对照需要使用“校准RNA”。“校准RNA”可以是任何一种可得到的精确预定量的对照RNA。优选使用人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)。
此处所用“未校正基因表达(UGE)”是指由TaqMan仪器产生的相对于内部对照基因的HER2-neu和/或EGFR表达的数字输出。用于确定UGE的公式在实施例3和4中表示，并用图7和8的样品计算结果举例说明。
这些数值可用于确定差别基因表达(即，用特定肿瘤样品的“UGE”除以与之相匹配的非-肿瘤样品的“UGE”)是高于还是低于“预定阈”水平。EGFR和HER2-neu的预定阈水平约为1.8。
本发明另一方面提供一种校准化未校正基因表达(UGE)值的方法，所述未校正基因表达(UGE)值是利用源于非-TaqMan技术的“已知相对基因表达”值，从TaqMan仪器获得的。优选，源于TaqMan的组织样品HER2-neu和/或EGFRUGE值是相对于样品，用已知源于非-TaqMan的相对HER2-neu和/或EGFRβ-肌动蛋白表达值标准化的。
此处所用“校正的相对EGFR表达”是指标准化的EGFR表达，UGE乘以EGFR特异性校正因子(KEGFR)得到一个值，该值可与EGFR相对于内部对照基因的已知表达水平范围相比较。实施例3和图7详细说明了这些计算结果。对EGFR，内部对照β-肌动蛋白和校准人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)特异的KEGFR为26.95×10-3。这些数值还可确定用特定肿瘤样品的“校正相对表达”除以与之相匹配的非-肿瘤样品的“校正相对表达”所得的值(即，差别表达)是高于还是低于“预定阈”水平。HER2-neu或EGFR的预定阈水平约为1.8。在确定肿瘤样品中的EGFR或HER2-neu差别表达是否比与之相匹配的非-肿瘤样品高1.8倍时，人们可很容易地识别UGE值或可用的校正相对表达值。例如，如果用肿瘤的校正相对表达水平除以与之相匹配的非-肿瘤样品的校正相对表达水平，则K-因子约去，剩下的比值相同，就象使用了UGE值。
“已知的相对基因表达”值源于先前分析的组织样品，且它是以靶基因的RT-PCR信号与组成型表达的内部对照基因(例如，β-肌动蛋白，GAPDH等)的比值为基础的。优选这种组织样品是用福尔马林固定并用石蜡包埋(FPE)的样品，RNA是按照实施例1描述的方案从它们之中提取出来的。为了测量相对于内部对照的基因表达，使用了本领域已知的标准定量RT-PCR技术。Pre-TaqMan技术PCR反应进行固定的循环数(即，30次)，并报告每份样品的终点值。然后按照EGFR表达与β-肌动蛋白表达的比值报道这些值。
除了β-肌动蛋白和/或不同于人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)的校准RNA之外，还可测定其它内部对照基因的KEGFR。为此，人们必须校准内部对照基因和校准RNA，其中已经测定了相对于特定内部对照基因EGFR的表达水平(即，“已知的相对基因表达”)。优选这种组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋的(FPE)样品，RNA是按照实施例1描述的方案从它们之中提取出来的。这种测定可使用本领域熟知的标准pre-TaqMan定量RT-PCR技术进行。根据这种测定，这种样品具有EGFR的“已知相对基因表达”水平，可用于测定对实施例3所述的新内部对照和/或校准RNA特异的新KEGFR。
此处所用“校正的相对HER2-neu表达”是指标准化的EGFR表达，UGE乘以HER2-neu特异性校正因子(KHER2-neu)得到一个值，该值可与相对于内部对照基因的HER2-neu已知表达水平范围相比较。实施例4和图8详细说明了这些计算结果。对于HER2-neu，内部对照β-肌动蛋白和校准人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)特异的KHER2-neu为13.3×10-3。
除了β-肌动蛋白和/或不同于人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)的校准RNA之外，还可测定相对于其它内部对照基因的KHER2-neu。为此，人们必须校准内部对照基因并校准RNA，其中已经测定了相对于特定内部对照基因HER2-neu的表达水平(即，“已知的相对基因表达”)。优选这种组织样品是福尔马林固定且石蜡包埋的(FPE)样品，且RNA是按照此处所述的方案从它们之中提取出来的。这种测定可使用本领域熟知的标准pre-TaqMan定量RT-PCR技术进行。根据这种测定，这种样品具有HER2-neu的“已知相对基因表达”水平，可用于测定对实施例4所述的新内部对照和/或校准RNA特异的新KHER2-neu。
本发明的方法可适于各种组织和肿瘤类型，可用于评估患者的临床治疗，并作为各种癌症，包括乳腺癌，头颈癌，肺癌，食管癌，结肠直肠癌等的诊断或预后工具。在优选实施方案中，本发明的方法适于NSCLC肿瘤的预后。
化疗前治疗肿瘤活检样品通常只对固定且石蜡包埋(FPE)的组织有效，这些组织通常只含有非常少量的不均一组织。这种FPE样品可很容易经过显微解剖，这样就可测定没有污染非恶性基质组织的肿瘤组织中的HER2-neu和/或EGFR基因表达。此外，比较还可在活检组织样品内的非恶性基质组织和肿瘤组织间进行，因为这种样品常常含有两种类型的组织。
通常，如SEQIDNO10所示，与EGFR基因的一个区侧面连接的任何寡核苷酸对都可用于进行本发明的方法。在严格条件下与EGFR基因的一个区杂交，用于本发明的引物可扩增20-1000个碱基对，优选50-100个碱基对，最优选少于100个碱基对的产物。
本发明提供特异性的寡核苷酸引物对和与其基本上相同的寡核苷酸引物，可利用新鲜，冷冻，固定或FPE样品精确评估EGFR表达。优选寡核苷酸引物，EGFR-1753F(SEQIDNO1)和EGFR-1823R(SEQIDNO2)，(此处也称为寡核苷酸引物对EGFR)和基本上与其相同的寡核苷酸引物。寡核苷酸引物EGFR-1753F(SEQIDNO1)和EGFR-1823R(SEQIDNO2)显示出对测量EGFRmRNA的水平特别有效，所述测量是使用通过任何一种mRNA分离方法从新鲜，冷冻，固定或FPE细胞中提取出来的RNA进行的，如实施例1所述。
此外，如SEQIDNO11所示，与HER2-neu基因的一个区侧面连接的任何寡核苷酸对都可用于进行本发明的方法。在严格条件下与HER2-neu基因的一个区杂交，用于本发明的引物可扩增20-1000个碱基对，优选50-100个碱基对，最优选少于100个碱基对的产物。
本发明提供特异性的寡核苷酸引物对和与其基本上相同的寡核苷酸引物，可利用新鲜，冷冻，固定或FPE样品精确评估HER2-neu表达。优选寡核苷酸引物，HER2-neu2671F(SEQIDNO4)和HER2-neu2699R(SEQIDNO5)，(此处也称为寡核苷酸引物对HER2-neu)和基本上与其相同的寡核苷酸引物。寡核苷酸引物HER2-neu2671F(SEQIDNO4)和HER2-neu2699R(SEQIDNO5)显示出对于测量HER2-neumRNA的水平特别有效，所述测量是使用通过任何一种mRNA分离方法从新鲜，冷冻，固定或FPE细胞中提取出来的RNA进行的，如实施例1所述。
本发明包括基本上相同的寡核苷酸，其在严格条件下(如此处所定义的)与EGFR-1753F(SEQIDNO1)，其互补序列，或EGFR-1823F(SEQIDNO2)，或其互补序列的寡核苷酸引物序列，或HER2-neu2671F(SEQIDNO4)，其互补序列，或HER2-neu2699R(SEQIDNO5)或其互补序列的核苷酸引物序列的全部或一部分杂交。
在严格的杂交条件下，只有高度互补的，即，与此处所定义的基本上相似的核酸序列才能进行杂交。优选，这种条件会阻碍20个连续核苷酸中有4个或更多错配，更优选20个连续核苷酸中有2个或更多错配，最优选20个相连核苷酸中有1个或更多错配的核酸进行杂交。
核酸的杂交部分通常至少约为10个(例如，15个)核苷酸长。核酸进行杂交的部分与寡核苷酸引物EGFR-1753F(SEQIDNO1)，其互补序列，或EGFR-1823F(SEQIDNO2)，或其互补序列，或寡核苷酸引物HER2-neu2671F(SEQIDNO4)，其互补序列，或HER2-neu2699R(SEQIDNO5)或其互补序列的全部或一部分序列至少约80％，优选至少约95％，或最优选至少约98％相同。
寡核苷酸引物与核酸样品在严格条件下的杂交在下面规定。核酸双链体或杂交体的稳定性是以解链温度(Tm)表示的，它是探针从靶DNA解离下来的温度。解链温度可用于限定所需的严格条件。如果所要鉴定的序列与探针基本上相同，而不是相同，那么它可首先用于确定最低温度，在最低温度时，只有使用特殊浓度的盐(例如，SSC或SSPE)才能进行同源杂交。然后，假定1％错配导致Tm降低1℃，那么杂交反应的最终洗涤温度因此降低(例如，如果找到与探针的同一性＞95％的序列，那么最终的洗涤温度降低5℃)。实际上，Tm在0.5℃-1.5℃/1％错配之间变化。
严格条件包括约68℃时，在5×SSC/5×Denhart’s溶液/1.0％SDS中杂交，室温时，在0.2×SSC/0.1％SDS中洗涤。中度的严格条件包括约42℃时，在3×SSC中洗涤。改变盐浓度和温度参数，可在引物和靶核酸之间获得最佳的同一性水平。有关这种条件的其它指导可在本领域中很容易地得到，例如，Sambrook，Fischer和Maniatis，MolecularCloning，alaboratorymanual，(2nded.)，ColdSpringHarborLaboratoryPress，NewYork，(1989)和F.M.Ausubel等编辑，CurrentProtocolsinMolecularBiology，JohnWiley和Sons(1994)。
此处公开的寡核苷酸引物能够精确评估固定或固定且石蜡包埋的组织，及冷冻或新鲜组织中的HER2-neu和/或EGFR基因表达。FPE样品的RNA比新鲜或冷冻组织的RNA更破碎。因此，本发明的方法适用于测定所有组织中的HER2-neu和/或EGFR基因表达，而先前则不存在精确且一致性的测定新鲜和冷冻组织中HER2-neu和/或EGFR基因的方法，且根本不存在利用固定组织测定HER2-neu和/或EGFR基因表达的方法。
HER2-neu的过度活性是指编码HER2-neu基因的扩增或HER2-neu活性水平的产生，其与细胞增殖性疾病有关(即，随着HER2-neu水平的增加，细胞增殖性疾病的一个或多个症状更加严重)。
本发明中“受体酪氨酸激酶定向”化疗或化疗方案是指含有特异性干扰I类受体酪氨酸激酶功能的药剂的化疗。优选，这种药剂可抑制EGFR和/或HER2-neu受体酪氨酸激酶的信号传递活性。这种药剂包括4-苯胺基喹唑啉，如6-丙烯酰胺基-4-苯胺基喹唑啉(Bonvini等，CancerRes.2001Feb15；61(4)1671-7)及其衍生物，erbstatin(Toi等，Eur.J.CancerClin.Oncol.，1990，26，722)，格尔德霉素，双单环，二环或杂环芳基化合物(PCTWO92/20642)，亚乙烯基-氮杂吲哚衍生物(PCTWO94/14808)和1-环丙基-4-吡啶基-喹诺酮(美国专利US5,330,992)，它们通常被描述为酪氨酸激酶抑制剂。且，苯乙烯基化合物(美国专利US5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶化合物(美国专利US5,302,606)，某些喹唑啉衍生物(欧洲申请EP0566266)，seleoindoles和硒化物(PCTWO94/03427)，三环的多羟基化合物(PCTWO92/21660)和苄基膦酸化合物(PCTWO91/15495)也被描述为治疗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。
其它针对EGFR和/或HER2-neu受体酪氨酸激酶信号活性的药剂包括经由导向功能介导细胞毒性，从而间接抑制生长因子受体生物功能的抗体。
与受体复合的抗体激活血清互补序列和/或介导抗体依赖性细胞毒性。与受体结合的抗体还可与毒素(免疫毒素)偶联。优选可较大程度抑制受体功能的抗体，例如通过结合受体的配体结合位点的立体邻近地区(阻断受体)，和/或以阻碍(阻断)配体与受体的结合的方式结合生长因子。这些抗体是利用常规选择抗体的体外方法选择的，其中所述抗体中和受体的功能。通过模拟配体而作为配体激动剂起作用的抗体是通过进行对本领域那些技术人员显而易见的适当测定而被弃去的。对于某些肿瘤细胞而言，所述抗体可抑制自分泌生长周期(即，细胞分泌生长因子，然后与相同细胞的受体结合)。既然某些配体，例如TGF-α，是在细胞膜中发现的，那么起导向功能的抗体可针对配体和/或受体。
免疫毒素的细胞毒性部分可以是细胞毒性药物，或细菌或植物来源的酶活性毒素，或这种毒素的酶活性片段。所用酶活性毒素及其片段是白喉毒素，白喉毒素的非结合活性片段，外毒素(来源于绿脓假单胞菌)，蓖麻毒蛋白，相思豆毒蛋白，modeccin，α-八叠球菌，Aleuritesfordii蛋白，dianthin蛋白，美国商陆蛋白(PAPI，PAPII，和PAP-S)，苦瓜抑制剂，麻疯树毒蛋白，巴豆毒蛋白，sapaonariaofficinals抑制剂，gelonin，mitogellin，局限曲菌素，酚霉素，和依诺霉素。在另一实施方案中，所述抗体与小分子抗癌药物偶联。单克隆抗体与这种细胞毒性部分的偶联是利用各种双功能蛋白偶联剂进行的。这种试剂的例子是SPDP，IT，亚氨基酯的双功能衍生物，如二甲基adipimidateHCl，活性酯如辛二酸二琥珀酰亚胺酯，醛如戊二醛，二叠氮基化合物，如双(对-叠氮基苯甲酰基)己二酰二胺，双-重氮衍生物，如双-(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺，二异氰酸酯如甲代亚苯基2，6-二异氰酸酯，和双-活性氟化合物如1，5-二氟-2，4-二硝基苯。毒素的溶解部分可与抗体的Fab片段结合。
用于治疗癌症的细胞毒性放射性药物可通过将放射性同位素与抗体偶联而制造。此处所用术语“细胞毒性部分”含有这种同位素。
在另一实施方案中，用细胞毒性药物填充脂质体，并用特异性结合生长因子受体的抗体涂覆脂质体。因为存在很多受体位点，该方法可递送大量药物至适宜的细胞类型。确切的制剂，给药途径和剂量可根据患者状况由各主治医师选择。(见，例如，Fingl等，inThePharmacologicalBasisofTherapeutics，1975，Ch.1p.1)。值得注意的是，主治医师应当知道根据毒性，或器官机能障碍，如何及何时终止，中断，或调整给药。相反，如果临床反应不够(排除毒性)，主治医师还应当知道调整治疗到更高的水平。在处理目标致癌疾病时，给药剂量的多少可根据所治疗疾病的严重程度和给药途径而改变。疾病的严重程度可通过标准预后评估方法部分评估。此外，剂量和大概的给药频率将根据年龄，体重，个体患者的反应而改变。
根据所治疗的特定状况，这种药剂还可全身或局部配制和给药。配制和给药的技术可在Remington’sPharmaceuticalSciences，18thed.，MackPublishingCo.，Easton，Pa.(1990)中找到。适当的途径可包括口服，直肠，经皮，阴道，经粘膜，或肠内给药；肠胃外递送，包括，肌内，皮下，髓内注射，及鞘内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻内，或眼内注射。用于注射时，本发明的药剂可配制成水溶液，优选生理上适合的缓冲液，如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液。用于这种经粘膜给药时，制剂中使用了适于渗透过屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。
上面描述了本发明，本发明的实际操作是通过下面给出的实验性实施例举例说明的。技术人员应认识到说明实施例中使用的原料和方法可以各种方式进行改进。这种改进也被认为落在本发明的范围之内。
实施例实施例1从FPE组织中分离RNARNA是通过下列一般过程从石蜡包埋组织中提取出来的。
A.切片的脱石蜡和水合(1)把约10μM的切片的一部分放在1.5mL塑料离心管中。
(2)加入600μL二甲苯，室温(约20-25℃)用力振摇混合物约10分钟。
(3)室温时，以台式离心机的最大速度(约10-20,000xg)将样品离心约7分钟。
(4)重复步骤2和3，直到绝大部分石蜡溶解。根据原始样品部分所含的石蜡量，通常需要重复2次或更多次。
(5)用低级醇，优选用100％乙醇(约600μL)用力振摇约3分钟，除去二甲苯溶液。
(6)按照步骤(3)将试管离心约7分钟。倾出并弃去上清液。颗粒状物变为白色。
(7)用更稀释的乙醇溶液首先用约95％乙醇，然后用约80％乙醇，最后用约70％乙醇连续重复步骤5和6。
(8)按照步骤(3)，室温将样品离心7分钟。
(9)弃去上清液，室温干燥颗粒状物约5分钟。
B.用苯酚-氯仿分离RNA(1) 加入400μL含0.5％肌氨酸的异硫氰酸胍溶液和8μL二硫苏糖醇。
(2)然后用组织匀浆器(Ultra-Turrax，IKA-Works，Inc.，Wilmington，NC)匀化样品约2-3分钟，速度从低速(速度1)到高速(速度5)逐渐升高。
(3)然后将样品在大约95℃时加热约5-20分钟。优选在加热到95℃之前，用细针刺入含样品的试管的管帽。可选择地，管帽可用塑料夹子或实验用薄膜固定。
(4)然后用pH4.0的50μL2M醋酸钠和600μL苯酚/氯仿/异戊醇(10∶1.93∶0.036)萃取样品，其中苯酚/氯仿/异戊醇(10∶1.93∶0.036)是用18mL苯酚和3.6mL1∶49的异戊醇∶氯仿溶液新制备的。用力振摇溶液约10秒，然后在冰上冷却约15分钟。
(5)以最大速度将溶液离心约7分钟。将上层的(水)相转移到一个新的试管中。
(6)-20℃时，用约10μL糖原和400μL异丙醇沉淀RNA30分钟。
(7)通过在台式离心机中以最大速度离心约7分钟，而使RNA成为颗粒状物；倾出并弃去上清液；用大约500μL约70-75％的乙醇洗涤颗粒状物。
(8)以最大速度将样品再次离心7分钟。弃去上清液，并将颗粒状物风干。然后将颗粒状物溶解在适宜的缓冲液中，用于进一步的实验(例如，50pL5mMTris氯化物，pH8.0)。
实施例2mRNA的逆转录和PCR逆转录如实施例1中举例说明的，RNA是从显微解剖或非-显微解剖的福尔马林固定的石蜡包埋(FPE)组织中分离出来的，或RNA是根据制造商的指导，使用QuickPrepTMMicromRNA纯化试剂盒(AmershamPharmaciaBiotechInc.，Piscataway，N.J.)，通过单步异氰酸胍方法，从新鲜或冷冻组织中分离出来的。用乙醇沉淀并离心后，将RNA颗粒状物溶解在50μLpH8.0的5mMTris/Cl中。M-MLV逆转录酶可延伸一种寡核苷酸引物，其在脱氧核苷酸存在的情况下与单链RNA或DNA模板杂交，产生互补链。所得RNA是用来源于LifeTechnologies的M-MLV逆转录酶和随机的六聚体逆转录的。逆转录是通过把25μLRNA溶液与25.5μL“逆转录混合物”混合进行的(见下面)。将反应物放在热循环仪中，26℃时8分钟(用于使随机的六聚体与RNA结合)，42℃时45分钟(用于M-MLV逆转录酶促反应)，95℃时5分钟(用于DNA酶的热灭活)。
“逆转录混合物”由以下成分组成10μ15X缓冲液(250mMTris-HCl，pH8.3，375mMKCl，15mMMgCl2)，0.5μl随机的六聚体(500.D.溶解在550μl，pH7.5的10mMTris-HCl中)，5μ110mMdNTPs(dATP，dGTP，dCTP和dTTP)，5μ10.1MDTT，1.25μ1BSA(在pH7.5的10mMTris-HCL中为3mg/ml)，1.25μlRNAGuard24，800U/ml(RNA酶抑制剂)(目录号27-0816，AmershamPharmacia)和2.5μlMMLV200U/μl(LifeTech目录号28025-02)。
反应组分的最终浓度是50mMTris-HCl，pH8.3，75mMKCl，3mMMgCl2，1.0mMdNTP，1.0mMDTT，0.00375mg/mlBSA，0.62U/μ1RNAGuard和10U/μlMMLV。
mRNA表达的PCR定量化EGFRcDNA和内部对照或管家基因(例如β-肌动蛋白)cDNA的定量是使用Heid等，(GenomeRes1996；6986-994)；Gibson等，(GenomeRes1996；6995-1001)所述的基于荧光的实时检测法(ABIPRISM7700或7900序列检测系统[TaqMan]，AppliedBiosystems，FosterCity，CA.)进行的。简言之，该方法使用一种双重标记的产荧光TaqMan寡核苷酸探针，(EGFR-1773(SEQIDNO3)，Tm＝70℃；HER2-neu2657(SEQIDNO6)，β-肌动蛋白-611(SEQI DNO7)，其特异性地在正向和反向引物内退火。含反应混合物的加盖孔内的激光刺激引起3’猝灭剂染料(TAMRA)发射，直到探针在PCR延伸过程中被DNA聚合酶的5’-3’核酸酶活性裂解，引起5’报道染料(6FAM)的释放。因此，扩增子的产生引起荧光信号的发射，这是通过TaqMan’sCCD(电荷耦合器件)检测照相机检测的，PCR反应纯指数相内，阈循环所产生的信号量可反映目标序列的起始拷贝数。目标序列起始拷贝数与内部对照基因起始拷贝数的比较可提供相对基因表达水平。TaqMan分析了产率的水平，它是以两个绝对测量值间的比值(目标基因/内部对照基因)表示的。
PCR反应混合物由以下成分组成0.5μl含有如上制备的cDNA的逆转录反应物，600nM各寡核苷酸引物EGFR-1753F(SEQIDNO1，Tm＝59℃)和EGFR-1823R(SEQIDNO2，Tm＝58℃)或寡核苷酸引物HER2-neu2671F(SEQIDNO4)和HER2-neu2699R(SEQIDNO5)，200nMTaqMan探针(SEQIDNO3或SEQIDNO6)，5UAmpliTaqGold聚合酶，200μM各dATP，dCTP，dGTP，400μMdTTP，5.5mMMgCl2，和含有参考染料的1×Taqman缓冲液A，最终的体积小于或等于25μl(所有试剂，AppliedBiosystems，FosterCity，CA)。循环条件是，95℃10分钟，然后是95℃15秒和60℃1分钟循环45次。用于定量内部对照基因β-肌动蛋白的寡核苷酸是β-肌动蛋白-592F(SEQIDNO8)和β-肌动蛋白-651R(SEQIDNO9)。
实施例3测定EGFR的未校正基因表达(UGE)进行两对平行反应。“试验”反应和“校准”反应。图7。EGFR扩增反应和β-肌动蛋白内部对照扩增反应是试验反应。单独的EGFR和β-肌动蛋白扩增反应是在校准RNA模板上进行的，被称作校准反应。TaqMan仪器产生4个不同的循环阈(Ct)值试验反应的CtEGFR和Ctβ-肌动蛋白，和校准反应的CtEGFR和Ctβ-肌动蛋白。两种反应的Ct差值是根据下列公式确定的ΔCt试验＝CtEGFR-Ctβ-肌动蛋白(“试验”反应)ΔCt校准＝CtEGFR-Ctβ-肌动蛋白(“校准”反应)下一步是按照下列公式计算2的负ΔCt次方。
2-ΔCt试验(“试验”反应)2-ΔCt校准(“校准”反应)为了从TaqMan仪器获得EGFR的未校正基因表达，进行了下列计算
EGFR的未校基因表达(UGE)＝2-ΔCt试验/2-ΔCt校准用已知的相对EGFR表达水平标准化UGE标准化的计算需要将UGE乘以对EGFR和特定校准RNA特异的校正因子(KEGFR)。还可测定任何一种内部对照基因和任何一种精确预定量的校准RNA的校正因子KEGFR。优选，使用内部对照基因β-肌动蛋白和精确预定量的校准RNA，人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)。已知这些试剂的校正因子KEGFR等于1.54。
标准化是使用ΔCt方法的改进法进行的，所述ΔCt方法由AppliedBiosystems，TaqMan制造商，在UserBulletin#2中和上文描述。为了进行该过程，使用上述TaqMan方法，分析了6个不同FPE试验组织的UGE的EGFR表达。使用内部对照基因β-肌动蛋白和校准RNA，人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)。
用各样品AG221，AG222，AG252，成人肺，PC3，AdCol的已知相对EGFR表达水平除以其相应的源于TaqMan的UGE，得到不平均的校正因子K。
K不平均的＝已知的值/UGE接下来，求全部K值的平均值，从而确定对EGFR，校准RNA即Stratagene人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)和β-肌动蛋白特异的单一KEGFR校正因子。
因此，为了成规模地测定与pre-TaqManEGFR表达研究一致的，未知组织样品中的校正相对EGFR表达，人们只需用源于TaqMan仪器的未校正基因表达数据(UGE)乘以KEGFR特异性校正因子，前提是使用相同的内部对照基因和校准RNA。
校正的相对EGFR表达＝UGExKEGFRKEGFR可使用任何一种精确预定量的校准RNA或内部对照基因测定。未来来源的精确预定量RNA可按照上述方法，相对于样品用已知的相对EGFR表达校准或可相对于先前已经校准过的校准RNA，如上述人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)校准。
例如，如果随后测定不同的内部对照基因和/或不同的校准RNA的KEGFR，则人们必须相对于组织样品校准内部对照基因和校准RNA，其中已经测定了相对于特定内部对照基因的EGFR表达水平。这种测定可使用本领域熟知的标准pre-TaqMan，定量RT-PCR技术进行。用这些样品的已知表达水平除以它们相应的UGE水平，可确定样品的K值。然后根据已知样品数，求K值的平均值，从而测定对不同内部对照基因和/或校准RNA特异的新KEGFR。
实施例4测定HER2-neu的未校正基因表达(UGE)进行两对平行反应。“试验”反应和“校准”反应。图7。HER2-neu扩增反应和β-肌动蛋白内部对照扩增反应是试验反应。单独的HER2-neu和β-肌动蛋白扩增反应是在校准RNA模板上进行的，被称作校准反应。TaqMan仪器产生4个不同的循环阈(Ct)值试验反应的CtHER2-neu和Ctβ-肌动蛋白，及校准反应的CtHER2-neu和Ctβ-肌动蛋白。两种反应之间的Ct差值是根据下列公式确定的ΔCt试验＝CtHER2-neu-Ctβ-肌动蛋白(“试验”反应)ΔCt校准＝CtHER2-neu-Ctβ-肌动蛋白(“校准”反应)下一步是按照下列公式计算2的负ΔCt次方。
2-ΔCt试验(“试验”反应)2-ΔCt校准(“校准”反应)为了从TaqMan仪器获得HER2-neu的未校正基因表达，进行了下列计算HER2-neu的未校基因表达(UGE)＝2-ΔCt试验/2-ΔCt校准用已知的相对HER2-neu表达水平标准化UGE标准化的计算需要将UGE乘以对HER2-neu和特定校准RNA特异的校正因子(KHER2-neu)。还可测定相对于任何一种内部对照基因和任何一种精确预定量的校准RNA的校正因子KHER2-neu。优选，使用内部对照基因β-肌动蛋白和精确预定量的校准RNA，人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)。使用β-肌动蛋白和精确预定量的校准RNA，人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)，校正因子KHER2-neu等于12.6×10-3。
标准化是使用ΔCt方法的改进法进行的，所述ΔCt方法是由AppliedBiosystems，TaqMan制造商，在UserBulletin#2中和上文描述的。为了进行该过程，使用上述TaqMan方法，分析了6个不同FPE试验组织的UGE的HER2-neu表达。使用内部对照基因β-肌动蛋白和校准RNA，人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)。
用各样品AG221，AG222，AG252，成人肺，PC3，AdCol的已知相对HER2-neu表达水平除以其相应的源于TaqMan的UGE，得到不平均的校正因子K。
K不平均的＝已知的值/UGE接着，求全部K值的平均值，确定对HER2-neu，校准RNA，即人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)和β-肌动蛋白特异的单一KHER2-neu校正因子。
因此，为了成规模地测定与pre-TaqManHER2-neu表达研究相一致的未知组织样品中的校正相对HER2-neu表达，人们只需把源于TaqMan仪器的未校正基因表达数据(UGE)乘以KHER2-neu特异性校正因子，前提是使用相同的内部对照基因和校准RNA。
校正的相对HER2-neu表达＝UGExKHER2-neuKHER2-neu可使用任何一种精确预定量的校准RNA或内部对照基因测定。未来来源的精确预定量RNA可按照上述方法，相对于样品，用已知的相对HER2-neu表达校准或相对于先前校准过的校准RNA，如上述人肝总RNA(Stratagene，目录号735017)校准。
例如，如果随后测定相对于不同的内部对照基因和/或不同的校准RNA的KHER2-neu，人们必须相对于组织样品校准内部对照基因和校准RNA，其中已经测定或公开了相对于特殊内部对照基因的HER2-neu表达水平。这种测定可使用本领域熟知的标准pre-TaqMan，定量RT-PCR技术进行。用这些样品的已知表达水平除以它们相应的UGE水平，可确定样品的K值。然后根据已知样品数，求K值的平均值，从而测定对不同内部对照基因和/或校准RNA特异的新KHER2-neu。
实施例5患者群体和组织的获得患者.研究了83名NSCLC患者，其中男性65名(78.3％)，女性18名(21.7％)，平均年龄63.5(范围，34-82)岁。39名(47％)患者患鳞状细胞癌，32名(38.6％)患腺癌，12名(14.5％)患大细胞癌。原发性肿瘤按照组织病理学分级为分化较好的(G1，1名患者)，中度分化的(G2，18名患者)，和分化较差的(G3，64名患者)。肿瘤分级是按照国际抗癌联合会(UICC)TNM分类进行的41名(49.4％)患I期肿瘤，16名(19.3％)患II期肿瘤，和26名(31.3％)患IIIa期肿瘤。所有肿瘤都被完全切除(R0类)，至少是通过作为质量控制的叶切除术。组织病理学IIIa期患者的肿瘤接受手术后的放疗。平均随访期为85.9个月(最小63.3个月；最大105.2个月)，没有患者未被随访。
组织的获得.在肺部切除之后，开始纵隔淋巴切除术之前，立即获得用于进行基因表达分析的组织，并将它立即冷冻在液氮中。分析来源于下列2个部位的组织肿瘤和从距离肿瘤最远处采集的无关肺部组织。6μm的冷冻切片采集自肿瘤组织块，用HE将每5个切片中的第一个常规染色，并评估其组织病理学。分析从75％恶性细胞区域采集的切片。根据实施例2的方法，分离组织样品的RNA。
实施例6统计学分析TaqMan分析产生的值以UGE表示。肿瘤组织UGE和与之相匹配的非恶性肺部组织UGE的比值可用于测定差别基因表达。两个UGE变量之间的关联是使用Wilcox符号秩检验测量的。卡方检验用于分析分类临床病理变量之间的关联。危险比用于计算死亡的相对危险。这些计算以Pike估计为基础，使用观察到的和预期的事件数，按照对数秩检验统计计算。Pike，JRStatSocSeriesA135201-203；1972。Miller和Sigmund(Miller等，Biometrics381011-1016，1982)及Halpern(Biometrics381017-1023，1982)的最大卡方方法适于测定哪种表达值最有利于将患者分成差-和好的预后小组(在存活可能性方面)，作为统计量的对数秩检验用于测量分组的强度。为了测定P值，其中所述P值被解释为以最大卡方分析为基础的相关强度的测量值，用1000引导指令样刺激用于评估假设无关情况下的最大卡方统计量分布。Halpern，Biometrics381017-1023，1982。进行在单变量分析中显著因素的Cox’s比例危险模型用于鉴定哪个因素的可能对存活具有显著的影响。显著性水平被定为p＜0.05。
HER2-neumRNA的表达是在83(100％)个正常肺和83(100％)个肿瘤样品中，通过定量实时RT-PCR检测的。以HER2-neu和β-肌动蛋白PCR产物之间的比值表示的校正HER2-neumRNA表达，在正常肺中为4.17×10-3(范围0.28-23.86×10-3)，在肿瘤组织中为4.35×10-3(范围0.21-68.11×10-3)(P＝0.019WilGoxon检验)。通过Miller和Siegmund(Miller等，Biometrics381011-1016，1982)及Halpern(Biometrics381017-1023，1982)的最大卡方方法确定的阈值1.8可将患者分成低和高差别HER2-neu表达。依据这种标准，29名(34.9％)患者具有高水平的差别HER2-neu表达，54名(65.1％)患者具有低水平的差别HER2-neu表达。图4表示临床病理学数据与差别HER2-neu基因表达状态之间的关联。没有检测到统计学显著性差异。图1表示存活的估计概率对差别HER2-neumRNA表达状态的KaplanMeier图。与高水平差别HER2-neu表达组的31.1个月(95％C.I.21.96-40.24)相比，低差别HER2-neu表达组没有达到中值存活。为了测定P值，引导指令样刺激用于评估最大卡方统计分布，在检验数据之后，选择了1.8的阈值。所得校正后的P值为.004(对数秩检验)。
HER2-neu作为预后因素的准确率是通过下面的Cox’s比例危险模型分析测定的。在潜在预后因素的单变量分析中，高差别HER2-neu表达和晚期pT(肿瘤期)分类，pN(淋巴结期)分类，和肿瘤期是明显不利的预后因素(图5)。在预后因素的多变量分析中(图6)，高差别HER2-neu表达是明显且独立的不利预后因素，晚期pN分类和肿瘤期也是如此。
EGFRmRNA的表达是在83(100％)个正常肺和83(100％)个肿瘤样品中，通过定量实时RT-PCR检测的。中值校正EGFRmRNA表达在正常肺中为8.17×10-3(范围0.31-46.26×10-3)，在肿瘤组织中为7.22×10-3(范围0.27-97.49×10-3)(P＝n.s.)。最大卡方方法(Miller(1982)；Halpern(1982))确定的阈值1.8将患者分成低和高差别EGFR表达。依据这种标准，28名(33.7％)患者具有高水平的差别EGFR表达，55名(66.3％)患者具有低水平的差别EGFR表达状态。临床病理学变量和可检测的差别EGFRmRNA表达状态之间没有统计学显著性差异(图4)。在高水平差别EGFR表达组中，存在着总体存活较低的趋势，但没有达到统计学显著性(图2)。与高水平差别EGFR表达组的32.37个月(95％C.I.8.43-56.31)相比，低差别EGFR表达组没有达到中值存活(P＝0.176)。
83名患者中有14名(16.9％)的差别HER2-neu和EGFR表达水平较高(高于1.8)。83名患者中有40名(48.2％)的HER2-neu和EGFR差别表达状态较低(低于1.8)，而83名患者中有14名(16.9％)只是EGFR的差别表达水平较高，83名患者中有15名(18.1％)的HER2-neu差别表达水平较高。与高水平差别EGFR表达组的45.47个月，高水平差别HER2-neu表达组的31.10个月(95％C.I14.77-47.43)，和高水平差别HER2-neu和EGFR表达组的22.03个月(95％C.I2.30-41.76，P＝0.003；对数级试验，图3和5)相比，低水平差别HER2-neu和EGFR表达组没有达到中值存活。单变量分析显示，高差别HER2-neu和EGFR共表达是明显不利的预后因素(图5)。在预后因素的多变量分析中(图6)，高差别HER2-neu和高差别EGFR共表达是明显且独立的不利预后因素，还有晚期pN分类和肿瘤期也是如此。
实施例7肿瘤对受体酪氨酸激酶定向化疗的反应5名结肠癌患者的肿瘤通过免疫组织化学最初被鉴定为表达EGFR。用400mg/m2荷载剂量的ImcloneIMC-C225对患者进行治疗，然后是每周250mg/m2，加入相同剂量的CPT-11，对先前进一步进展的患者进行治疗。维持先前CPT-11剂量的削减。
使用实施例1-4所述的方法进行测定，经测定，患者1具有2.08×10-3的校正EGFR表达水平，并对受体酪氨酸激酶定向化疗完全有效(CR)，所述受体酪氨酸激酶定向化疗包括CPT-11(7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羧基喜树碱)/C225(一种有效用于抗癌疗法中的抗-EGFR单克隆抗体；Mendelsohn，EndocrRelatCancer2001Mar；8(1)3-9)。患者2具有8.04×10-3的校正EGFR表达水平，并对受体酪氨酸激酶定向化疗部分有效(PR)。患者3具有1.47×10-3的校正EGFR表达水平，也表现出对受体酪氨酸激酶定向化疗部分有效(PR)。患者4具有0.16×10-3的校正EGFR表达水平，并具有对受体酪氨酸激酶定向化疗无效的稳定疾病(SD)。患者5没有EGFR表达(0.0×10-3)，并具有对受体酪氨酸激酶定向化疗无效的进展性疾病(PR)。见图9。
序列表<110>K.D.达南伯格等<120>测定表皮生长因子受体和HER2-neu的基因表达及其水平与存活率之间相关性的方法<130>11220/120<140>待定<141>2001-03-12<160>11<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>1tgcgtctctt gccggaat18<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>2ggctcaccct ccagaatctt 20<210>3<211>21<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>3acgcattccc tgcctcggctg 21<210>4<211>23<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>4ctgaactggt gtatgcagat tgc 23<210>5<211>17
<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>5ttccgagcgg ccaagtc 17<210>6<211>24<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>6tgtgtacgag ccgcacatcc tcca 24<210>7<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>7accaccacgg ccgagcgg18<210>8<211>18<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>8tgagcgcggc tacagctt18<210>9<211>22<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>9tccttaatgt cacgcacgat tt 22<210>10<211>197496<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>10ttctttttag cacagaataa caatccattg tccacatgta ccatggttta tttatccact 60catccacatg aagacatctt agttgattct aagttaggga agttatgaat aaagctgtta 120taaatattca tgagcagatt tatgtggaca acagtgttca actcatttgg gtaagtatca 180aggagagaaa tcattggatc atatggtaag agtatgtaca cttttatagg aaactgctaa 240
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权利要求
1.一种确定化疗方案的方法，该化疗方案含有用于治疗患者肿瘤的受体酪氨酸激酶定向剂，所述方法包括(a)获得肿瘤的组织样品；(b)获得与所述肿瘤相匹配的非恶性组织样品；(c)分离肿瘤样品和非恶性样品的mRNA；(d)使用在严格条件下与EGFR基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对，或使用在严格条件下与HER2-neu基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对扩增mRNA，获得EGFR肿瘤扩增样品和EGFR非恶性扩增样品，或HER2-neu肿瘤扩增样品和HER2-neu非恶性扩增样品；(e)测定HER2-neu肿瘤扩增样品和HER2-neu非恶性扩增样品中的HER2-neumRNA的量，或测定EGFR肿瘤扩增样品和EGFR非恶性扩增样品中的EGFRmRNA的量；(f)获得差别HER2-neu表达水平或获得差别EGFR表达水平；并(g)通过将差别HER2-neu表达水平与HER2-neu基因表达的阈水平进行比较，或将差别EGFR表达水平与EGFR基因表达的阈水平进行比较而确定含有受体酪氨酸激酶定向剂的化疗方案。
2.一种确定化疗方案的方法，该化疗方案含有用于治疗患者肿瘤的受体酪氨酸激酶定向剂，所述方法包括(a)获得肿瘤的组织样品；(b)获得与所述肿瘤相匹配的非恶性组织样品；(c)分离肿瘤样品和非恶性样品的mRNA；(d)使用在严格条件下与EGFR基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对扩增mRNA，获得肿瘤扩增样品和非恶性扩增样品；(e)测定肿瘤扩增样品和非恶性扩增样品中的EGFRmRNA的量；(f)获得差别EGFR表达水平；并(g)通过将差别EGFR表达水平与EGFR基因表达的阈水平进行比较而确定含有受体酪氨酸激酶定向剂的化疗方案。
3.一种确定化疗方案的方法，该化疗方案含有用于治疗患者肿瘤的受体酪氨酸激酶定向剂，所述方法包括(a)获得肿瘤的组织样品；(b)获得与所述肿瘤相匹配的非恶性组织样品；(c)分离肿瘤样品和非恶性样品的mRNA；(d)使用在严格条件下与HER2-neu基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对扩增mRNA，获得肿瘤扩增样品和非恶性扩增样品；(e)测定肿瘤扩增样品和非恶性扩增样品中的HER2-neumRNA的量；(f)获得差别HER2-neu表达水平；并(g)通过将差别HER2-neu表达水平与HER2-neu基因表达的阈水平进行比较而确定含有受体酪氨酸激酶定向剂的化疗方案。
4.一种确定化疗方案的方法，该化疗方案含有用于治疗患者肿瘤的受体酪氨酸激酶定向剂，所述方法包括(a)获得肿瘤的组织样品；(b)获得与所述肿瘤相匹配的非恶性组织样品；(c)分离肿瘤样品和非恶性样品的mRNA；(d)使用在严格条件下与EGFR基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对，和在严格条件下与HER2-neu基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对扩增mRNA，获得EGFR肿瘤扩增样品和EGFR非恶性扩增样品，及HER2-neu肿瘤扩增样品和HER2-neu非恶性扩增样品；(e)测定HER2-neu肿瘤扩增样品和HER2-neu非恶性扩增样品中的HER2-neumRNA的量，并测定EGFR肿瘤扩增样品和EGFR非恶性扩增样品中的EGFRmRNA的量；(f)获得差别HER2-neu表达水平并获得差别EGFR表达水平；并(g)通过将差别HER2-neu表达水平与HER2-neu基因表达的阈水平进行比较，并将差别EGFR表达水平与EGFR基因表达的阈水平进行比较而确定含有受体酪氨酸激酶定向剂的化疗方案。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述寡核苷酸引物由寡核苷酸引物对EGFR，或基本上与其相同的寡核苷酸引物对组成。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述寡核苷酸引物由寡核苷酸引物对HER2-neu，或基本上与其相同的寡核苷酸引物对组成。
7.根据权利要求1，2，3，或4任何一项所述的方法，其中所述肿瘤是非小细胞肺癌的肿瘤。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述引物由寡核苷酸引物对HER2-neu和寡核苷酸引物对EGFR组成。
9.根据权利要求1，2，或4任何一项所述的方法，其中所述EGFR基因表达的阈水平是与之相匹配的非恶性组织中EGFR基因表达的约1.8倍。
10.根据权利要求1，3，或4任何一项所述的方法，其中所述HER2-neu基因表达的阈水平是与之相匹配的非恶性组织中HER2-neu基因表达的约1.8倍。
11.根据权利要求1，2，3或4任何一项所述的方法，其中所述组织样品是固定的或固定且石蜡包埋的。
12.一种测定固定且石蜡包埋的组织样品中EGFR表达水平的方法，包括(a)将组织样品脱石蜡，获得脱石蜡的样品；(b)在存在有效量离液剂的条件下，分离脱石蜡样品的mRNA；(c)使用在严格条件下与EGFR基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对扩增mRNA，获得扩增样品；(d)测定相对于内部对照基因mRNA量的EGFRmRNA量。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述寡核苷酸引物对由寡核苷酸引物对EGFR或基本上与其相似的寡核苷酸引物对组成。
14.一种测定固定且石蜡包埋的组织样品中HER2-neu表达水平的方法，包括(a)将组织样品脱石蜡，获得脱石蜡的样品；(b)在存在有效量离液剂的条件下，分离脱石蜡样品的mRNA；(c)使用在严格条件下与HER2-neu基因的一个区杂交的寡核苷酸引物对扩增mRNA，获得扩增样品；(d)测定相对于内部对照基因mRNA量的HER2-neumRNA量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述寡核苷酸引物对由寡核苷酸引物对HER2-neu或基本上与其相似的寡核苷酸引物对组成。
16.根据权利要求12或14所述的方法，其中所述内部对照基因是β-肌动蛋白。
17.根据权利要求12或14所述的方法，其中mRNA的分离是通过下列步骤进行的(a)将含有有效浓度离液化合物的溶液中的组织样品加热至大约75℃-100℃，加热约5-120分钟；并且(b)回收离液溶液中的所述mRNA。
18.一种具有SEQ ID NO1序列的寡核苷酸引物或基本上与其相同的寡核苷酸。
19.一种具有SEQ ID NO2序列的寡核苷酸引物或基本上与其相同的寡核苷酸。
20.一种具有SEQ ID NO4序列的寡核苷酸引物或基本上与其相同的寡核苷酸。
21.一种具有SEQ ID NO5序列的寡核苷酸引物或基本上与其相同的寡核苷酸。
22.一种检测EGFR基因表达的试剂盒，其含有寡核苷酸对EGFR或基本上与其相同的寡核苷酸对。
23.一种检测HER2-neu基因表达的试剂盒，其含有寡核苷酸对HER2-neu或基本上与其相同的寡核苷酸对。
24.一种检测HER2-neu和EGFR基因表达的试剂盒，其含有寡核苷酸对HER2-neu或基本上与其相同的寡核苷酸对，及寡核苷酸对EGFR或基本上与其相同的寡核苷酸对。
全文摘要
本发明涉及用于医学，特别是癌症化疗中的预测方法。本发明目的是提供一种通过检测患者肿瘤细胞中HER2－neu和/或EGFR mRNA的量，并把它与那些基因的预定阈表达水平进行比较，从而评价固定或固定且石蜡包埋的组织中HER2－neu和/或EGFR的表达水平，并预测患者肿瘤对使用受体酪氨酸激酶定向化疗方案进行治疗的可能敏感性的方法。更特别是，本发明提供寡核苷酸引物对EGFR和HER2－neu，及使用它们分别检测EGFR和HER2－neu mRNA水平的方法。
文档编号C12Q1/68GK1488002SQ01822284
公开日2004年4月7日 申请日期2001年11月9日 优先权日2000年12月1日
发明者K·D·达南伯格, K D 达南伯格 申请人:应答遗传公司