专利名称:新头孢菌素的制备方法及其应用的制作方法
本发明涉及一类新的头孢菌素，及其制备过程与它们作为药物，特别是用作抗菌药。
具有2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚胺乙酸基团作为酰基侧链与在3位的吡啶甲基基团的头孢菌素已在欧洲的专利64740中公开了。
本发明涉及新的通式(Ⅰ)的头孢菌素
其中R1表示直链的或支链的、饱和的或不饱和的直到6个碳原子的烃基，烃基上也可有羧基取代。
R2表示直链的或支链的直到6个碳原子的烷基，烷基上也可有羟基、羧基、各可多到了碳原子的烷氧基或烷氧羰基、卤素或氰基
在亚胺基环上可以有取代基。
R3表示直链的或支链的、饱和的或不饱和的多到10个碳原子的环烃基、烃基上还可-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基团COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氢、多到8个碳原子的烷基、具6-10个碳原子的芳基、或C7-C14芳烷基，-被卤素、氰基、或SO3H所取代，-被基团
所取代，其中R6与R7彼此各自独立地表示氢或共同或各自表示C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基、或其中取代基R6与R7与氢原子可生成5元或7元的环，环尚可含杂原子、一个氧原子、一个硫原子、与/或1个或2个氮原子、也可有C1-C4烷基取代。
或-被-SO2-Y或-O-Y基团所取代，其中Y表示C1-C8烷基、具有6个至10个碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。
和R4a)表示直链的、支链的或具有多到10个碳原子的饱和的或不饱和的环烃其中至少在一个碳原子上-被OH、CHO、OCONH2或-NHCONH2所取代，被基团COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氢、含多到8个碳原子的烷基、具有6个到10个碳原子或C7-C14芳烷基，-被卤素、氰基或SO3H所取代，-被基团
其中R6与R7彼此各自代表氢或共同或各自代表C1-C6的烷基、C2-C-6芳烷基或苯基、或在取代基R6与R7中与氮原子可生成一个5元至7元的环，其中可含杂原子、一个氧原子、一个硫原子与/或1或2个氮原子与被C1-C-4烷基所取代。
或-被-SO2-Y或-O-Y基团所取代，其中Y表示C1-C8烷基、具有6至10个碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。
b)表示CHO或SO3Hc)表示COOR5其中R5的意义与前相同。
或
d)表示-Z-R8基团，其中Z表示
或-SO2-与R8表示直链的，支链的或多到8个碳原子的烷基也可有卤素、羟基、氰基、烷氧基或多到6个碳原子的硫代烷基、芳氧基、多到10个碳原子的芳硫基、羧基、C1-C-6烷氧羰基-OCONH2、-NHCONH2SO3H或
其中R6与R7的意义与前相同。
-或表示有6至10个碳原子的芳基，-表示C7-C14芳烷基，-表示杂环基，或-表示
基团，其中R6与R7的意义与前相同。
在环亚胺基上取代时则最多可取代至四个，常取代二个相同的或不同的取代基诸如a)直链的或支链的或多至10个碳原子的饱和的或不饱和的环烃基，环烃基上又可-被-OH、-CHO、-OCONH2、或-NHCONH2所取代，-被基团COOR5、NHCOR5、或COR5所取代，其中R5表示氢，多至8个碳原子的烷基、有6至10个碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基，-被卤素、氰基或SO3H所取代，-被
基所取代，其中R6与R7彼此独立地表示氢或共同或各自表示C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基或其中的取代基R6与R7可同氮原子生成5元至7元的环，还可进一步含杂原子，一个氧原子、一个硫原子与/或1个或2个氮原子並可任意地有时被C1-C-4烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y基所取代。
其中Y表示C1-C6烷基，有6至10个碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。
或
b)-Z-R8基，其中Z表示
或-SO2与R8表示直链的、支链的，多至6个碳原子的饱和的或不饱和的环烃基、烃基又可任意地被卤素、羟基、氰基、各有6个碳原子的烷氧基或硫代烷基、芳氧基、硫代芳基(6-10碳原子)、羧基、C1-C6烷氧羰基、-OCONH2、-NHCONH2、-SO3H、
其中R6与R7的意义与前相同，-或表示有6至10个碳原子的芳基，-表示C7-C-14芳烷基，-表示杂环基或-表示
基，其中R6与R7的意义仍与前同。
c)OH、CHO、OCONH2、或NHCONH2，d)COOR5、NHCOR5或COR5基，其中R5表示氢，多至8个碳原子的烷基，有6至10个碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基，
e)卤素、氰基或SO3Hf)
基，其中R6与R7的意义与前相同，或g)-O-Y基，其中Y表示C1-C6烷基、有6至10个碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基，那些较为可取的通式Ⅰ其中R1表示直链的、支链的、饱和的或不饱和的直至4个碳原子的烃基与被羧基任意地取代了的。
R2表示直链的或多至4个碳原子的烷基、其中任意地被羟基、羧基、甲氧基、甲氧羰基、氟、氯或溴所取代，
其中R3表示直链的、支链的、多至8个碳原子的饱和的或不饱和的烃基，烃基可任意地-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基团所取代，其中R5表示氢、多到6个碳原子的烷基、苯基或苄基，-被氟、氯、溴或SO3H所取代，
其中R6与R7彼此独立地表示氢、C1-C3-烷基或苯基、或其中的取代基团R6与R7与氮原子生成5元或6元环，还可进一步含杂原子、一氧原子、一硫原子与/或1或2氮原子，且可任意地被C1-C-2烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C-6烷基、苯基或苄基、与R4a)表示直链的、支链的或具有多到8个碳原子的饱和的或不饱和的烃基、烃基中至少在一个碳原子上有取代。-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基团COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中
R5表示氢、多到6个碳原子的烷基、苯基或苄基，-被氟、氯、溴或SO3H所取代，
基团所取代其中R6与R7的意义与前相同或-被-SO2-Y或-O-Y所取代其中Y表示C1-C-6烷基、苯基或苄基，或b)表示CHO或SO3H，c)表示COOR5其中R5的意义与前相同、或d)表示-Z-R8基，其中Z表示
或-SO2-与R8表示直链的、支链的或饱和的或不饱和的有多到6个碳原子的环烃基，烃基中还可任意地被氟、氯、溴、羟基、羧基、多到3个碳原子的烷氧基或硫代烷基、苯氧基、苯硫基、多到3个碳原子的烷氧羰基或被
其中R6与R7的意义与前相同、或-表示苯基、-表示苄基、-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、噁唑基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基，或-表示
基，其中R6与R7的意义与前相同，特别地较可取的分子式Ⅰ型的化合物是在其式中R1表示甲基、乙基、烯丙基或1-羧基-1-甲基乙基，R2表示甲基、乙基、2-羟基乙基或羧甲基，
其中R3表示直链的、支链的或多到6个碳原子的饱和的或不饱和的烃基还可任意地
-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代-被COOR5，NHCOR5或COR5所取代其中R5表示氢、多到4个碳原子的烷基、苯基、或苄基，-被氟、氯、或SO3H所取代，或
其中R6与R7彼此独立地表示氢、甲基、乙基或苯基、或与氮原子生成环如吡咯烷基、哌嗪、哌啶、吗啉或硫代吗啉或-被-SO2Y或-O-Y基所取代其中Y表示(多到C4的)烷基、苯基或苄基与R4a)表示直链的、支链的或多至6个碳原子的饱和的或不饱和的烃基、其中至少在一个碳原子上-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基团COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氢(多到C4的)烷基、苯基或苄基，-被氟、氯、或SO3H所取代，
其中R6和R7的意义与前相同或被-SO2-Y或-O-Y基团取代其中Y表示多至4个碳原子的烷基、苯基或苄基或b)表示CHO或SO3H，c)表示COOR5，其中R5的意义与前相同，或d)表示-Z-R8基团，其中Z表示
，与R8表示直链的或支链的饱和的或不饱和的烃基，烃基还可被氯、氟、羟基、羰基、OCONH2、NHCONH2、SO3H、
或
所取代，其中
R6与R7的意义与前相同，-或表示苯基，-表示苄基，-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基或吡唑基，或-表示
基团，其中R6与R7的意义仍与前相同，若
基团中有取代都是在通式Ⅰ的可取的化合物中被取代基诸如a)直链的或支链的、多至6个碳原子的饱和的或不饱和的环烃基，烃基中又可任意地-被OH、CHO、OCONH2、NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基团所取代，其中R5表示氢、多到4个碳原子的烷基、苯基或苄基，-被氟、氯或SO3H所取代，
其中R6与R7彼此独立地表示氢、甲基、乙基或苯基，
或其中R6和R7与氮原子生成环如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示具有多至4个碳原子的烷基、苯基或苄基，b)-Z-R8基团其中Z表示
或-SO2-，与R8表示直链的或支链的具有多至4个碳原子的饱和的或不饱和的烃基、烃基还可任意地被氟、氯、羟基、羧基、OCONH2、NHCONH2、SO3H、
其中R6与R7的意义与前相同，-或表示苯基，-表示苄基，-表示吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基噁唑基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吗啉基或哌啶基，或-表示
基团，其中
R6与R7的意义仍与前相同，c)oH、CHO、OCONH2或NHCONH2，d)COOR5、NHCOR5，或COR5基团，其中R5的意义与前相同。
e)氟、氯或SO3Hf)
基团其中R6与R7的意义与前述相同。
或g)-O-Y基团其中Y表示具有多至4个碳原子的烷基、苯基、或苄基。
按本发明的通式Ⅰ型的化合物可生成几种异构体，都具备抗菌活力並可在需要时用色谱法或结晶法分离出。
通式Ⅰ型的化合物可以用化学过程由通式Ⅱ制得。
式中R1的意义与前相同，其中的胺基是受保护的或不受保护的，在羧基处转化为混合酸酐而活化。例如对氯甲酸乙酯或甲烷磺酰氯用N-羟基苯並三唑与二环己烷碳化二亚胺转化成酸的卤化物或转化成活化的酯，然后与通式Ⅲ型化合物反应。
其中
的意义与前相同，在必要时脱去保护基后制得所需的盐，再转化成游离酸。
由头孢菌素或青霉素化学研究已知有很多方法可用以偶合羧酸(Ⅱ)至分子式Ⅲ型的β-内酰胺上，已经证明活化没有胺基保护基分子通式Ⅱ的羧酸，然后使羧酸与已与胺生成盐溶液的分子式Ⅲ型的β-内酰胺偶合是有利的。
特别较有益的是用式Ⅴ的磺酸衍生物活化以生成式Ⅳ的酐。
其中T表示R9-SO2-O-或卤素和R9表示具有多到10个碳原子的烷基还可任意地被氟、氯、氰、苯基、具多到4个碳原子的各烷氧羰基、烷氧基或烷基所取代，或表示有氟、氯、溴、氰、多到4个碳原子的烷基、烷氧基、硫代烷基、烷氧羰基、硝基、三氟甲基或苯基所取代的苯基。
若R9本身被取代较可取的为1至3取代。
R9特别地表示甲基或甲苯基。
分子式(Ⅳ)的混合酐是用式(Ⅱ)的羧酸与1-1.4倍当量的胺溶于溶剂中与1-1.2倍当量的式(Ⅳ)的磺酸衍生物反应而制备成的。
所用的合宜的溶剂则是在反应条件下稳定的各种溶剂，例如二乙醚，四氢呋喃，乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、或二甲基甲酰胺。
所用合宜的胺是叔胺，例如三乙胺或三丁胺，有空间阻碍的仲胺如二异丙胺或这些胺的混合物。
反应可在-80℃与室温间进行，最好用clSO2CH3溶于二甲基甲酰胺中在-40℃至-60℃进行活化，持续时间为0.2至24小时，最好在0.5至5小时内完成。
化合物式(Ⅲ)可用上述的制化合物式(Ⅳ)的溶剂或水溶解后及上述的作为碱的胺类将通式(Ⅲ)中的羧酸转化为活化的酯如用N-羟基琥珀酰亚胺与二环己烷碳化二亚胺也是特别有利的。
合宜的溶剂则是所有适宜用于制备式(Ⅳ)的酐的溶剂。
反应可在-30℃与+100℃间进行。可有利地用1-羟基苯並三唑与二环己烷碳化二亚胺在二甲基甲酰胺中于室温下活化2至6小时，以后，溶液经吸滤由沉淀的二环己烷脲滤出，再与式(Ⅲ)化合物用前述制式(Ⅳ)化合物中作为碱的胺的溶剂溶解。
式(Ⅲ)化合物可由式(Ⅳ)化合物中去除胺的保护基R10而取得。
R10可为对酸不稳定的保护基，如叔-丁氧羧酸基或一个较为有利的能发生酶断裂作用的基团。能发生酶断裂作用的较为可取的保护基有苯乙酰基与2-噻吩乙酰基。
酶断裂作用可在室温下在水中或在水与极性有机溶剂如乙腈或四氢呋喃混合物中进行。用青霉素G酰基转移酶固定化酶在pH7-8。最好为7.5-7.8中进行。
在酶断裂作用中pH要维持恒定，可加碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺或吡啶。
分子式(Ⅵ)化合物可由分子式(Ⅶ)的酯通过中间物式(Ⅷ)
在式(Ⅶ)的酯中X表示一个可脱去的基如甲磺酰基、甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、三氟酸物、九氟酸物、碘化物、溴化物或氯化物，与R11表示酸保护基，在头孢菌化学，中用为保护基的如二苯甲基、4-甲氧基苯基甲基、或叔丁基能在酸性条件下断裂开。
式(Ⅶ)化合物用断裂开酸保护基R11的方法转化成式(Ⅷ)的游离酸。在对酸不稳定的保护基R11的情形下可用有机溶剂脱去断脱二苯甲基保护基可在二氯甲烷与三氟乙酸中加入烷氧基苯，最好如加入甲氧基苯，断开过程在-20℃至+30℃，最好为0℃时进行，持续时间为5分钟至1小时，最好为20分钟。
式(Ⅷ)的酸在脱去保护基后分离出，不过，也可有利地不分离提纯而直接转化成式(Ⅵ)化合物，为此目的，反应(Ⅶ)→(Ⅷ)所生成的(Ⅷ)的溶液在温和条件下减压蒸发，较可取的有机溶剂四氢呋喃中仍存留的粗酸与2至50当量，较优为5至20当量，分子式为
的叔胺反应生成式(Ⅵ)的化合物。
式中
的意义与前相同。
反应在-20℃与40℃间，最好在25℃进行，持续10分钟至2小时，最好为持续30分钟，反应完成后，可加入乙醚使生成物沉淀。粗生成物可在Diaion HP 20或XAD 7树脂上提纯。也可有利地将粗生成物直接进一步反应生成式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅵ)化合物也可用另法由式(Ⅸ)的酸制得，其中R10的意义与前述相同。R12表示任意被甲基、乙基、丙基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基或苯基所取代的烷基或芳基。R12最好是甲基。
式(Ⅸ)的起始化合物悬浮于合宜的有机溶剂中使甲硅烷基化成为甲硅烷基酯X而成溶液，特别合宜的溶剂有三氯甲烷、二氯甲烷与二氯乙烷。甲硅烷基化可用通常用的甲硅烷基化剂，如三甲基氯硅烷(TMCS)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、N，O-对-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(BSA)、N，O-对-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-乙酰胺(MSA)、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺(MSTFA)1，3-对-(三甲基甲硅烷基)脲或三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐。
也可用几种甲硅烷化剂的混合物。
甲硅烷化在-30℃到+70℃，可取地在-10℃到+10℃进行，持续5分钟到30分钟。用甲硅烷化剂10倍地过量是有利的，较优的是2倍到5倍地过量。
生成的分子式(Ⅹ)的三甲基甲硅烷酯最好用三至四当量的三烷基甲硅烷基碘化物，特别是用三甲基甲硅烷基碘化物在-40℃至+30℃进行反应、持续15分钟至2小时，较优为30分钟至1小时，生成式(Ⅺ)化合物。
式(Ⅺ)化合物不必分离纯化，却可有利地直接与胺
进行反应生成式(Ⅵ)化合物。
通式Ⅰ化合物可在另一方法中化合物式(Ⅻ)
其中R1与R12的意义与前述相同，不经中间产物的分离提纯而直接进行反应，当甲硅烷化与转化为碘化物后，不经过分离纯化中间产品而直接与胺
反应生成式Ⅰ化合物，此法与前用以转化式(Ⅵ)化合物同。
本发明的化合物具有强力而广阔的抗菌活力特别是对革兰氏阴性与对革兰氏阳性的细菌。这些性质使它们可用作医药中化学治疗的活性化合物。
本发明的化合物对细菌与类菌微生物特别有效，所以它们在人类和动物的医药中作预防及对局部与由病原引起的系统感染的化学治疗。
例如，局部的与/或系统的由下列病原或混合病原引起的病可以治疗与/或防止微球菌科如葡萄球菌诸如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、产气葡萄球菌与Graffkya tetragena乳杆菌科的如链球菌诸如酿脓链球菌、α-或β-溶血链球菌、非溶血性链球菌、草绿色组链球菌与粪链球菌(肠球菌)、与肺类双球菌。
肠细菌科的如大肠菌，诸如大肠杆菌;肠细菌如产气肠菌与E.Cloacae;克莱勃士杆菌属的如肺炎杆菌;锯杆菌属如灵杆菌与蛋白菌;变形杆菌属如普通变形杆菌、摩根氏变形杆菌与奇异变形杆菌。
假单胞菌属的如绿浓杆菌。
类杆菌科的如松脆类杆菌。
上举的病原纯为以例说明，不应理解为仅限在此范围。
用本发明的化合物可以治疗与可以防止与缓解的病有呼吸道病与咽炎;肺炎;腹膜炎;肾炎;膀胱炎;心内膜炎;系统感染;支气管炎，关节炎，与局部感染。
本发明的活性化合物除无毒性、在医药上为惰性可用作赋形剂外还包含按本发明的一种或多种活性化合物或由本发明的一种或多种活性化合物的组合亦可用于配制药方。
本发明亦包含医药上配制成小量药剂，意味着制品成为单独小量型药物，如药片、糖衣药片、胶囊、药丸、坐剂与针剂，这些中所含的活性物质相当于一次剂量的小部分或一次剂量的倍数，它的剂量单位可包含一次剂量的1，2、3或4或1/2、1/3或1/4，每一单元剂量包含的活性药物最好为一次服用量，通常相当于日服剂量的全量或半量或三分之一或四分之一。
无毒性、医药上惰性合用作赋形剂理解为固体、半固体或液体冲淡剂、填充剂与各种配方的附加药剂。
药片、糖衣药片、胶囊、药丸、与颗粒状粉末可含活性化合物随同常用赋形剂，如(a)充填物或冲淡物、例如淀粉、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、与二氧化硅;(b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、与聚乙烯吡咯烷酮PVP;(c)湿润剂如甘油;(d)粉碎剂如琼脂、碳酸钙与碳酸氢钠;(e)溶解阻滞剂，如石蜡;与(f)回吸促进剂，如季胺化合物;或(g)湿润剂，如十六醇或甘油单硬脂酸酯;(h)吸附剂，如高岭土与膨润土;与(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙或镁、与固态聚乙烯醇;或(a)到(i)各物质的混合物。
药片、糖衣药片、胶囊、药丸与粉粒可以用通常的涂层与壳装形式供应，最好是不透明的物质也可用这样的物质组成，它会只释出有效化合物或最好在肠道的某部位释出、延迟释出，如加入成分为聚合物质与腊等。
有效活性物质最好与一种或几种上述的赋形剂做成微小囊状形。
坐剂除活性有效物外常用水溶性的或水不溶的赋形剂如聚乙烯二醇，脂肪，如可可脂，与高级酯类(如C14醇与C16脂肪酸)或此类物质的混合物。
非肠道服用时溶液可制成杀菌的血等渗的形式。
治疗用的活性有效物质最好存在于上面提及的医药制剂中，浓度约为0.1至99.5%，最好为全部混合物重量的0.5至95%。
上述的医药制剂除本发明的化合物外亦可含有其它医药活性有效物质。
以上提及的医药制品可按已知的常法产生如将一种或几种有效活性物质与一种或几种赋形剂混合制造。
活性有效物质或医药制品可以局部应用、口服、非肠道应用、腹膜内用与/或直肠内用，最好是口服或非肠道应用如静脉用或肌肉用。
通常在人类用药与动物用药中都已经证明了有益地服用本发明的化合物每24小时相当于体重的1至1000，最好为1到200毫克/千克。有时则以几种单独服用的形式以便达到所期待的效果。一次单独服用本发明的有效物质最好约为1至250，特别是体重的1到60毫克/千克。不过有时须要偏离上面所述的剂量，特别是由于服用人的体质与体重的因素，病的本质与严重程度，药剂制备的本性与服用方法及服用的时间与间隔。这些足以使在某些情形中可以比上述的有效剂量少服用些，而在另些情形下服用的量却要超过些。人们根据他的专门知识与熟练的技巧很易查觉在特定情形下所需的有效药物的剂量。
为了扩伸作用范围，本发明的化合物可以与其它β-内酰胺抗生素与氨基葡萄糖苷抗生素合用，如庆大霉素，柴苏霉素、卡那霉素、抗菌素BBK8，(氨基羟丁基卡那霉素)，托普霉素同用。
本发明的活性有效化合物可用于各动物饲养领域作为促进生长与加速生长的推动力也可用于改进对健康动物与带病动物饲料的利用。
有效化合物的活性与动物的品种与性别无关。有效化合物证明了在育养与饲养青幼动物与使动物肥壮的价值。下列家畜值得一提作为活性化合物用于促进加快生长与改进饲料的利用，温血动物如牛、 、马、绵羊、山羊、貓、狗与兔;对毛皮动物例如貂、灰鼠;对家禽，如鸡、鹅、鸭、火鸡、鴿、鹦鹉、金丝鸟;与冷血动物，如鱼类如鲤鱼、对爬行动物，如蛇。
施用于动物以达预期效果的活性有效化合物的量实质上因化合物的有利性质而很有不同。可取的量大约为0.01至50，特别是0.1到10毫克/千克体重，服用饲餵的时间由几小时或几天至几年。活性化合物餵饲的量与餵饲的间期与品种、性别、健康状况与保养及餵饲动物有关，而任何有经验的人均能作出决定。
用活性化合物按通常的方法餵养动物特别地与动物的品种外观及健康状况有关。因此餵用可以口服或非肠道法，每日一次或数决定期间隔或不定期间隔，为了方便起见，大多情况下通过动物的食物或饮水口服餵饲，为了本发明讨论的目的，食物的意义指固态或液态食物即是饮用液与水。
活性化合物可以纯物质服用亦可加入配方中，即混入任何无毒的惰性载体中，例如通常用的营养配方中。
活性化合物可以配方的形式也可以合宜的形式与药物有效物如矿物盐、微量元素、维生素、蛋白质、脂肪、色素与/或调味料共同使用。
推荐将活性化合物与餵料或饲料水同时口服，活性化合物按需要量加入全部饲料中或只加至部分饲料或饮水中。
活性化合物按通常方法用纯物质配制与掺混入饲料与/或饮水中，最好以极细小形状配入可食用的无毒的载体中预先混合好或配制成浓饲料。
饲料与/或饮水中可含活性化合物的浓度若以重量计约为0.01至50ppm(百万分之一)特别是0.1至10ppm，在饲料与饮水中的优选浓度特别是动物的饲料与/或饮水的量，任何有经验的人都很容易确定。
饲料的本性及其组成无关紧要，所有通常的或特定的饲料最好包含通常的能量平衡物质及营养平衡所需的组织物质均可用。例如饲料可由蔬菜性物质如干草、甜菜根、谷物与谷物副产品、动物性物质如肉、脂肪与骨粉、鱼制品、维生素如维生素A，D复合物，及复合B;蛋白质;氨基酸，如D L蛋氨酸与无机物质如石灰质、与食盐。
浓饲料含活性有效化合物随食用物如麦粉、玉米粉、黄豆粉或石灰，还可加入含营养与组织物质，如蛋白质无机盐与维生素，可以用通常的混合法配制而成。
在预混合与浓饲料中活性有效化合物也要防止与空气或光或潮湿相接触，可以在表面覆盖，例如用无毒的腊或明胶。
下例是含本发明的活性有效化合物的养鸡的饲料组成200克麦粉，340克玉米，361克粗黄豆粉，60克牛油，15克磷酸二钙，10克碳酸钙，4克含碘氯化钠，7.5克维生素/无机盐混合物与5.2克活性有效化合物，经细心混合后成1千克饲料。
1千克混合饲料中含维生素A600国际单位;维生素D3;100国际单位;维生素E10毫克;维生素K31毫克;维生素B23毫克;吡哆素2毫克;维生素B122微克;泛酸钙30毫克;烟酸200毫克;胆碱盐酸盐200毫克;硫酸锰(MnSO4·H2O)200毫克;硫酸锌(ZnSO4·7H2O)140毫克;硫酸铁(FeSO4·7H2O)100毫克;与硫酸铜(CuSO4·5H2O)20毫克。
活性化合物预混物含需要的活性化合物量，例如10毫克，还要1克DL-蛋氨酸，还要一些黄豆粉以配成2.5克预混物。
下例为猪饲料的组成，其中含本发明的活性化合物630克切碎的谷类饲料(由200克玉米，150克切碎大麦，150克切碎燕麦与130克切碎小麦组成)80克鱼粉，60克粗黄豆粉，60克木薯淀粉，38克啤酒酵母，50克猪用维生素/无机盐混合物(组成同鸡饲料)，30克甘蔗糖蜜与2克活性化合物(组成同鸡饲料)经仔细混合后成1千克饲料。
上面指出的混合饲料例是育肥鸡或猪的最好的饲料混合物，也可用类同的组成饲肥别的动物。
制备实例例1a)3-〔1，4-二甲基-3-氧代-
嗪〕甲基-7β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸盐9.36克(24毫摩尔)的3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸悬浮在100毫升的无水二氯甲烷中，在室温、处于氮气流中，将此二氯甲烷悬浮液加到15.2毫升(72毫摩尔)的N-甲基-N-三甲基-甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)中。在溶液冷却到0℃之后，加入14毫升(96毫摩尔)的三甲基甲硅烷基碘化物，反应混合物在0℃搅拌1小时。此后，加入15.3克(120毫摩尔)的1，4-二甲基-3-氧代
嗪，将此溶液搅拌30分钟以上。加入4.8毫升的水，至少5分钟以后，混合物倒入400毫升的醚中。醚从油状残余物倾析，将残余物再次与醚搅拌，再次将醚倾析，然后将残余物吸收在水中，将水溶液通过Hp20树脂吸附器色谱(洗提液5∶95乙腈/水)。
产量两种异物体的混合物5.3克。
IH-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.20〔1〕bd，J＝7HZ，7.32〔5〕m，5.61〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.12和5.10〔1〕d，J＝5HZ，5.02〔1〕bd，J＝13HZ，4.33和4.18〔1〕d，J＝13HZ，3.34-4.24〔10〕m，3.10〔3〕s，2.92〔3〕S，b)7-氨基-3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)甲基-3-(ephem-4-羧酸盐将5.0克3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)甲基-7-β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸盐溶解在100毫升水中。用4N三乙胺乙醇溶液将PH调到7.8。此后，加入6克青霉素G-酰基转移酶，并通过加入三乙胺使PH保持恒定。当酶析开完成后，将溶液从酰基转移酶滤出用浓盐酸将滤液的pH调到2，得到的沉淀在硅藻土上抽滤，滤液滴加到2升丙酮中，所得产物以盐酸盐形式结晶，在减压下滤出并干燥。
产量3.3克(X Hd X H2O)，为两种异物体混合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.40和5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.19和5.18〔1〕d，J＝5HZ，4.86和4.76〔1〕d，J＝13HZ，4.24和4.21〔1〕d，J＝13HZ，4.24〔1〕d，J＝18HZ，4.06〔1〕m，3.62-4.00〔5〕m，3.56和3.54〔1〕d，J＝18HZ，3.17和3.15〔3〕S，2.98〔3〕S。
C)7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰基〕-3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐1.1克(5.3毫摩尔)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸溶解在8.1毫升的无水二甲基甲酰胺中，保持在室温和氮气流中。加入339微升的N-乙基二异丙基胺，369微升的三丙胺和456微升的三丁胺之后，将混合物冷却到-50℃。加入435微升的甲烷磺酰氯，将此溶液在-50℃搅拌30分钟。此后，将此溶液很快地加入到冷却到0℃的含有1.6克(4.0毫摩尔)的7-氨基-3-(1，4-二甲基-3-氧代
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐(X Hcl xH2O)在2.55毫升水和2.1毫升三乙胺的溶液中。5分钟之后，将反应溶液倒入500毫升丙酮。得到的沉淀经抽滤、干燥并且通过Hp20树脂吸附器色谱(洗提液5∶95 乙腈/水)。产量700毫克，为两种异物体混合物。
1H-NMR(D6-DMSo)δ(ppm)＝9.63〔1〕bd，J＝7HZ，7.26〔2〕bs，6.76〔1〕s，5.71〔1〕dd，y＝7HZ，J＝5HZ，5.17/5.15〔1〕d，J＝5HZ，5.08/5.03〔1〕d，J＝12HZ，4.32〔1〕d，J＝16HZ，4.13〔1〕d，J＝16HZ，4.13/4.07〔1〕d，J＝12HZ，3.87〔3〕s，3.30-4.00〔6〕m，3.09〔3〕bs，2.92〔3〕s。
例2a)7-氨基-3-(4-甲基磺酰-1-甲基
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
4.68克3-乙酰氧甲基-7-β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸盐与21克4-甲基-磺酰-1-甲基
嗪进行类似于例1a的反应。产物从丙酮沉淀出来并用青霉素G酰基转移酶折开和处理，这个步骤类似于例1b所进行的反应。
产量1.05克(x Hcl x H2O)1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，4.78〔1〕d，J＝13HZ，4.14〔1〕d，J＝13HZ，3.92〔1〕d，J＝18HZ，3.40-3.80〔9〕m，3.10〔3〕s，3.06〔3〕S。
b)7β-〔Z-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-(4-甲基磺酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐从例2a得到的0.5克的产物与0.34克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。通过Hp20树脂吸附器色谱后的产量为0.56克。
1H-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.55〔1〕d，J＝7HZ，7.25〔2〕bs，6.73〔1〕s，5.66〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.13〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.06〔1〕bd，J＝13HZ，3.83〔3〕S，3.26〔3〕S，3.20-4.00〔10〕m，3.04〔3〕S例3a)7-氨基-3-(4-甲酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
4.68克的3-乙酰氧甲基-7β-苯基乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸与15克的4-甲酰基-1-甲基-
嗪进行类似于例1a的反应。产物从丙酮中沉淀，并用青霉素G酰基转移酶折开并整理，这些步骤类似于例1b的反应、产量1.2克(x HCl ·x H2O)1H-NMR(D2o)δ(ppm)＝8.02〔1〕S，5.38〔1〕d，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，4.78〔1〕d，J＝13HZ，4.14〔2〕d，J＝13HZ，3.70-3.98〔3〕m，3.30-3.64〔6〕m，3.13〔3〕s。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-(4-甲酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
由例3a得到的0.6克产物与0.47克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。通过Hp20树脂吸附器色谱后之产物重0.2克。
1H-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.62〔1〕d，J＝7HZ，8.12〔1〕s，7.26〔2〕bs，6.77〔1〕s，5.20〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.07〔1〕bd，J＝13HZ，3.87〔3〕s，3.10〔3〕s，3.00-4.00〔8〕m。
例4a)7-氨基-3-(4-氨基羰基-1-甲基
嗪)-甲基-3-cephem-4-羧酸盐9.4克3-乙酰氧甲基-7-β-苯基乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸与重34克的1-氨基羰基-4-甲基
嗪的150毫升的二甲基甲酰胺溶液进行类似于1a的反应。产物从乙醚中沉淀出来，并且青霉素G酰基转化酶直接析开和整理，这些步骤的进行类似于例1b。产量3.1克(x HCl x H2O)1H-NMR(D2o)。
δ(ppm)＝5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.16〔1〕d，J＝5HZ，4.80〔1〕d，J＝13HZ，4.14〔1〕d，J＝13HZ，3.85-4.02〔3〕m，3.35-3.72〔7〕m，3.22〔3〕S。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-(4-氨基羰基-1-甲基
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐从例4a得到的产物0.98克与0.68克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。通过Hp20树脂吸附器色谱后之产量为0.9克。
1H＝NMR(D6-DMSo)δ(ppm)＝9.58〔1〕d，J＝7HZ，7.53〔2〕bs，6.72〔1〕s，6.29〔2〕bs，5.66〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.13〔1〕d，J＝5HZ，5.09〔1〕bd，J＝13HZ，3.99〔1〕bd，J＝13HZ，3.82〔3〕s，3.18-3.92〔10〕m，3.00〔3〕s。
例5a)7-氨基-3-(4-二甲基氨基磺酰-1-甲基
嗪)-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
9.4克的3-乙酰氧甲基-7-β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸与49克1-二甲基氨基磺酰-4-甲基-
嗪进行类似于例1a的反应。粗产物用青霉素G酰基转移酶使用类似于例1b的方法直接分开。
产量2.0克(x Hcl x H2O)。
1H＝NMR(D2O)δ(ppm)＝5.39〔1〕d，J＝5HZ，5.96〔1〕d，J＝5HZ，4.82〔1〕d，J＝13HZ，4.18〔1〕d，J＝13HZ，3.98〔1〕d，J＝18HZ，3.48-3.80〔9〕m，3.13〔3〕s，2.89〔6〕s。
b)7β-〔E-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-(4-二甲基氨基磺酰-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
从例5a得到的0.9克产物与0.55克Z-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。通过Hp20树脂吸附器色谱后的产量为0.45克。
IH＝NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.59〔1〕d，J＝7HZ，7.24〔2〕bs，6.74〔1〕S，5.67〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.13〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.03〔1〕bd，J＝13HZ，3.84〔3〕s，3.81〔1〕d，J＝18HZ，3.20-3.60〔9〕m，3.04〔3〕s，2.82〔6〕S。
例6a)7-氨基-3-(4-2酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
9.4克的3-乙酰氧甲基-7-β-苯基乙酰氨基-3-Cephem-4-羧酸盐与34克的1-乙酰基-4-甲基-
嗪进行类似于例1a的反应。粗产物从乙醚中沉淀之后通过Hp20树脂吸附器色谱，获得7.5克的3-(4-乙酰基-1-甲基-
嗪-甲基-7-β)苯乙酰胺-3-Cephem-4-羧酸盐，用类似于例1b方法用青霉素G酰基转移酶分开。
产量3.2克(X Hcl x H2O)。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.31〔1〕d，J＝5HZ，5.08〔1〕d，J＝5HZ，4.80〔1〕d，J＝13HZ，4.10〔1〕d，J＝13HZ，3.20-4.00〔10〕m，3.05〔3〕S，2.03〔3〕S。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔4-2酰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
从例6a得到的1.59克的产物与1.24克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。产量0.8克(通过Hp20树脂吸附器色谱之后)。
IH-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.61〔1〕d，J＝7HZ，7.26〔2〕bS，6.75〔1〕s，5.69〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.16〔1〕d，J＝5HZ，5.15〔1〕bd，J＝13HZ，4.03〔1〕bd，J＝13HZ，3.86〔3〕S，3.2-4.0〔10〕m，3.07〔3〕S，2.07〔3〕S。
例7a)7-氨基-3-(4-叔-丁氧基羰基-1-甲基-
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
9.4克的3-乙酰氧基甲基-7-β-苯基乙酰氨基-3-Cephem-4-羧酸盐与48克的1-甲基-4-叔丁氧基羰基
嗪进行类似于例1a的反应。粗产品直接用青霉素G酰基转移酶用类似于例1b的方法分开。
产量1.9克(x Hcl x H2O)IH-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.29〔1〕d，J＝5HZ，5.06〔1〕d，J＝5HZ，4.64〔1〕d，J＝13HZ，4.00〔1〕d，J＝13HZ，3.75-4.00〔3〕m，3.20、3.55〔7〕m，2.98〔3〕S，1.32〔9〕S。
b)7-β-〔Z-2(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-3-(4-叔丁氧基羰基-1-甲基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
从例7a得到的0.85克产物与0.52克的Z-Z-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。通过Hp20树脂吸附器色谱之后产量0.2克。
IH-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.64〔1〕d，J＝7HZ，7.30〔2〕bs，6.77〔1〕s，5.70〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.17〔1〕d，J＝5HZ，5.14〔1〕bd，J＝13HZ，4.03〔1〕bd，J＝13HZ，3.87〔3〕S，3.24-3.95〔10〕m，3.05〔3〕S，1.45〔9〕S。
例8a)7-氨基-3-〔4-(3-羟基丙基)-1-甲基
嗪〕-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
4.68克的3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰胺基-3-Cephem-4-羧酸与19克的4-(3-羟丙基)-1-甲基
嗪进行类似于例1a的反应。产物从丙酮中沉淀出来，并且用青霉素G酰基转移酶直接分开和加工，这些步骤的进行类似于例1b。
产量2.3克(x Hcl x H2O)。
IH-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.47〔1〕d，J＝5HZ，5.26〔1〕d，J＝5HZ，4.97〔1〕d，J＝15HZ，4.37〔1〕d，J＝15HZ，4.02〔1〕d，J＝18HZ，3.07-3.90〔10〕m，3.64〔1〕d，J＝18HZ，3.45〔2〕m，3.33〔3〕s，2.04〔2〕m。
b)7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-〔4-(3-羟基丙基)-1-甲基
嗪〕-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
由例8a得到的产物1.0克与0.66克的Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酸进行类似于例1C的反应。通过Hp20树脂吸附器色谱之后产量为0.68克。
IH-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.60〔1〕d，J＝HZ，7.27〔2〕bS，6.74〔1〕S，5.66〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.15〔1〕d，J＝5HZ，5.08〔1〕d，J＝14HZ，4.02〔1〕d，J＝14HZ，3.83〔3〕S，3.81〔1〕d，J＝18HZ，3.30-3.50〔7〕m，2.97〔3〕S，2.40-2.80〔6〕m，1.55〔2〕m。
例97β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-3-(4-氨基羰基-1-乙基
嗪)甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
IH-NMR(D6-DMSo)δ(ppm)＝9.64〔1〕d，J＝7HZ，7.29〔2〕bS，6.77〔1〕S，6.33〔2〕bS，5.68〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.10〔1〕d，J＝13HZ，5.08〔1〕d，J＝5HZ，3.96〔1〕d，J＝13HZ，3.88〔3〕S，3.20-3.92〔12〕m，1.26〔3〕m。
例10
7β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-〔4-(2-羟基乙基)-1-甲基
嗪〕甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
IH-HNMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.64〔1〕d，J＝7HZ，7.30〔2〕bS，6.78〔1〕s，5.70〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.18〔1〕d，J＝5HZ，5.12〔1〕d，J＝13HZ，4.01〔1〕d，J＝13HZ，3.88〔3〕s，3.85〔1〕d，J＝18HZ，3.20-3.60〔7〕m，3.01〔3〕S，2.40-280〔6〕m。
例117β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基)-3-〔1-甲基-4-(2-氧代咪唑基)羰基
嗪〕-甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
IH-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.61〔1〕d，J＝7HZ，7.50〔1〕bs，7.28〔2〕bs，6.76〔1〕s，5.69〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.16〔1〕d，J＝13HZ，5.15〔1〕d，J＝5HZ，4.05〔1〕d，J＝13HZ，3.88〔3〕s，3.20-3.96〔14〕m，3.08〔3〕S。
例127β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-〔1-甲基-4-(3-甲基磺酰-2-氧代咪唑基)-羰基
嗪〕甲基-3-Cephem-4-羧酸盐。
IH-HNMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.58〔1〕d，J＝7HZ，7.24〔2〕bS，6.73〔1〕S，5.76〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.15〔1〕d，J＝13HZ，5.12〔1〕b，J＝5HZ，4.04〔1〕d，J＝13HZ，3.84〔3〕S，3.20-3.98〔14〕m，3.35〔3〕S，3.08〔3〕S。
例137β-〔Z-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-〔1-甲基-4-(甲基苯基磺酰)
嗪〕甲基-3-CePhem-4-羧酸盐。
1H-NMR(D6-DMso)δ(ppm)＝9.62〔1〕d，J＝7HZ，7.69〔2〕d，J＝8HZ，7.47〔2〕d，J＝8HZ，7.23〔2〕bS，6.72〔1〕S，5.76〔1〕dd，J＝7HZ，J＝5HZ，5.19〔1〕d，J＝5HZ，4.78〔1〕d，J＝13HZ，4.16〔1〕d，J＝13HZ，3.84〔3〕S，3.00-3.95〔10〕m，2.92〔3〕S，2.43〔3〕S。
权利要求
1.制备通式Ⅰ的头孢菌素的工艺过程
其中R1表示直链的或支链的多至6碳原子的饱和的或不饱和的烃基，该可任意地被羧基所取代R2表示直链的或支链的多至6碳原子的烷基、烷基上任意地被羟基、羧基、多至3碳原子的烷氧基或烷氧羧基、卤素或氰基所取代。基团
表示任意的取代基
R3表示直链的或支链的或具有多至10碳原子的饱和的或不饱和的环烃、环烃上还可任意地-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被基团COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氢、具有多至8碳原子的烷基具有6至10碳原子的芳基或C7-C14的芳烷基，-被卤素、氰基或SO3H所取代，-被
所取代，其中R6与R7各自独立地表示氢或共同或各自表示C1-C6烷基，C2-C6烯基或苯基或其中取代基R6与R7与氮原子生成5元至7元环还可进一步含杂原子、1氧原子、1硫原子与/或1或2氮原子并可任意地被C1-C4烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C8-烷基，具6到10碳原子的芳基或C7-C14-芳烷基，与R4a)表示直链的、支链的或多到10碳原子的饱和的或不饱和的环烃，其上至少有一个碳原子上-被OH、CHO、OCONH2或-NHCONH2所取代，-被基团COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氢、具有8碳原子的烷基，具有6到10碳原子的芳基或C7-C14-芳烷基-被卤素、氰基或SO3H所取代，-被
所取代，其中R6与R7彼此各自独立地表示氢或共同或单独表示C1-C6烷基，C2-C6-烯基或苯基或其中取代基R6与R7与氮原子同生成5元至7元的环还可以进一步含杂原子，1氧原子1硫原子与/或1或2氮原子并任意地被C1-C4-烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C8烷基，具6至10碳原子的芳基，或C7-C14-芳烷基b)表示CHO或SO3H，c)表示COOR5，其中R5的意义与前述同，或d)表示基团-Z-R8其中Z表示
或-SO2-，与R8表示直链的或支链的或具有多到8碳原子的饱和的或不饱和的环烃、环烃又可任意地被氢、羟基。氰基、烷氧基或硫代烷基(各具多到6碳原子)、芳氧基、多到10碳原子的芳硫基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、-OCONH2、-NHCONH2、SO3H或
其中R6与R7的意义与前述相同，-或表示具有6到10碳原子的芳基，-表示C7-C14-芳烷基-表示杂环或-表示
基其中R6与R7的意义与前述相同特点是通式Ⅱ的化合物
式中R1的意义与前述相同其中的胺基可以受保护的或不受保护的，在羧基用转变为酰基卤或转化成活化的酯而转化成混合酐后与通式Ⅲ的化合物进行反应
其中
的意义与前述相同在必要时脱去保护基后制得所需的盐，再转化成游离酸。
2.根据权利要求
项1，工艺过程的特征是基团
被四个相同的或不同的取代基所取代，取代基的组成基团有a)直链的、支链的或多到10碳原子的饱和的或不饱和的环烃，环烃又可任意地被取代。-被 -OH、CHO、-OCONH2或-NHCONH2所取代，-被 COOR5、NHCOR5或COR5基所取代。其中R5表示氢、多到8碳原子的烷基，具6到10碳原子的芳基或C7-C14-芳烷基。-被卤素、氰基、或SO 3 H所取代。
所取代，其中R6与R7彼此独立表示氢，或共同或各自表示C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或苯基，或其中取代基R6与R7与氮原子可生成5元到7元环，还可进一步含杂原子1氧原子、1硫原子与/或1或2氮原子、并可任意地被C1-C4-烷基所取代，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代其中Y表示C1-C6-烷基，具6到10碳原子的芳基，或C7-C14芳烷基。或b)-Z-R8基团，其中
R8表示直链的、支链的或具有多到6碳原子的饱和的或不饱和的烃基，该又可被卤素、羟基、氰基、各具6碳原子的烷氧基或烷硫基、芳氧基、芳硫基(6-10碳原子)、羧基、C1-C6-烷氧羰基、-OCONH2-、-NHCONH2、-SO3H、
其中R6与R7的意义仍与前相同，-或表示具有6到10碳原子的芳基，-表示C7-C14芳烷基，-表示杂环基，或
其中R6与R7意义仍与前相同c)-OH、CHO、OCONH2或NHCONH2d)COOR5、NHCOR5、或COR5其中R5表示氢、具有多到8碳原子的烷基、具6到10碳原子的芳基或C7-C-14芳烷基。e)卤素、氰基或SO3H，
其中R6与R7的意义与前相同或g)-O-Y基其中Y表示C1-C6烷基、6到10碳原子的芳基，或C7-C-14芳烷基。
3.根据权利要求
项1的工艺过程其特征是R1表示直链的、支链的具有多到4碳原子的饱和的或不饱和的烃基，烃基还可被羧基所取代。R2表示直链的或支链的，具有多到4碳原子的烷基，烷基上还可被羟基、羧基、甲氧基、甲氧羰基、氟、氯、或溴所取代基团
表示任意的取代基
其中R3表示直链的、支链的或具有多到8碳原子的饱和的或不饱和的烃基、烃基上可-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5所取代其中R5表示氢、多到6碳原子的烷基、苯基或芐基，-被氟、氯、溴或SO3H所取代
其中R6与R7彼此独立地表示氢、C1-C3烷基或苯基或其中R6与R7取代基与氮原子可生成5元或6元环还可含杂原子、1氧原子、1硫原子与/或1或2氮原子任意地被C1-C2烷基所取代。或-被SO2-Y或-O-Y所取代，其中Y表示C1-C6-烷基、苯基或
基，及R4a)表示直链的、支链的或具多到8碳原子的饱和的或不饱和的烃基、其上至少有一个碳原子上被取代，-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5所取代，其中R5表示氢、多到6个碳原子的烷基、苯基或
基。-被氟、氯、溴或SO3H所取代，
所取代其中R6与R7的意义与前述相同。或-被-SO2-Y或-O-Y基团所取代其中Y表示C1-C6-烷基，苯基或芐基。或b)表示CHO或SO3Hc)表示COOR5其中R5的意义与前述相同。或d)表示-Z-R8基团。其中Z表示
或-SO2-与R8表示直链的或支链的或具多到6碳原子的饱和的或不饱和的烃基、它又可任意地被氟、氯、溴、羟基、羧基、烷氧基、或烷硫基，各具多到3碳原子、苯氧基、苯硫基、多到3碳原子的烷氧羰基或被OCONH2、
所取代。其中R6与R7的意义与前相同，或-表示苯基-表示苄基-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、噁唑基、吗啉基、
啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、或
嗪基。
其中R6与R7的意义与前相同。
4.根据权利要求
项1，工艺过程特征是R1表示甲基、乙基、烯丙基或1-羧基-1-甲基乙基，R2表示甲基、乙基、2-羟基乙基或羧甲基，基团
表示任意的取代基
其中R3表示直链的或支链的或多到6碳原子的饱和的或不饱和的烃基，烃基又可任意地-被OH、CHO、OCONH2、或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5、或COR5基团所取代，其中R5表示氢、具有多到4碳原子的烷基、苯基或苄基，-被氟、氯、或SO3H，或
所取代其中R6与R7彼此独立表示氢、甲基、乙基或苯基，或与氮原子一起生成环状如吡咯烷派嗪、派啶、吗啉、或硫代吗啉，或-被-SO2-Y或-O-Y所取代其中Y表示具有多到4碳原子的烷基、苯基或苄基，与与R4a)表示直链的、支链的或具多到6碳原子的饱和的或不饱和的烃基，其上至少有一单取代基-被OH、CHO、OCONH2或NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基团所取代，其中R5表示氢、多到4碳原子的烷基、苯基或芐基。-被氟、氯或SO3H所取代
所取代，其中R6与R7的意义与前述相同或-被-SO2-Y或-O-Y基所取代其中Y表示多到4碳原子的烷基、苯基或芐基、或b)表示CHO或SO3Hc)表示COOR5其中R5的意义与前述相同、或d)表示-Z-R8基团其中Z表示
或-SO2-与R8表示直链的或支链的具多到4碳原子的饱和的或不饱和的烃基，其上任意地被氯、氟、羟基、羧基、OCONH2、NHCONH2、SO3H
所取代其中R6与R7的意义与前述相同，-或表示苯基-表示芐基-表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基或吡唑基、或-表示
基其中R6与R7的意义仍与前相同。
5.根据权利要求
1的工艺过程其特征是基团
中的取代基的组成基团是a)直链的或支链的或具有多到6碳原子的饱和的或不饱和的烃基，它又任意地-被OH、CHO、OCONH2、NHCONH2所取代，-被COOR5、NHCOR5或COR5基团所取代，其中R5表示氢、多到4碳原子的烷基、苯基、或芐基，-被氟、氯、或SO3H所取代
所取代，其中R6与R7彼此独立地表示氢、甲基、乙基或苯基，或其中R6与R7、同氮原子一起生成环如吡咯烷、
啶、
嗪、吗啉或硫代吗啉、或-被-SO2-Y或-O-Y基所取代其中Y表示具多到4碳原子的烷基、苯基或
基，b)-Z-R8基团其中Z表示
或-SO2-与R8表示直链的或支链的、具多到4碳原子的饱和的或不饱和的烃基、该可任意地被氟、氯、羟基、羧基、OCONH2、NHCONH2、SO3H、 所取代，其中R6与R7的意义与前述相同、-或表示苯基、-表示
基、-表示吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、吗啉基或
啶基、或-表示
基团其中R6与R7的意义仍与前述相同，c)OH、CHO、OCONH2或NHCONH2d)COOR5、NHCOR5或COR5基团其中R5的意义与前述相同，e)氟、氯、或SO3Hf)
基团其中R6与R7的意义仍与前相同，或g)-O-Y基团其中Y表示具有多到4碳原子的烷基、苯基或
基。
6.根据权利要求
1-5，工艺过程其特征是通式(Ⅱ)的羧酸没有用胺保护基而活化，以后与式(Ⅲ)的β-内酰胺的偶合。式(Ⅲ)内酰胺是用胺使成盐而溶入溶液的。
7.根据权利要求
6，工艺过程的特征是通式(Ⅱ)的羧酸是用式(Ⅴ)的磺酸衍生物而活化成为式(Ⅳ)的酸酐符合方程式
其中T表示基团R9-SO2-O-或卤素，且R9表示可多到10碳原子的烷基，并可任意地被氟、氯、氰基、苯基、各可多到4碳原子的烷氧羰基、烷氧基、或烷基，或表示苯基、其上可任意地被氟、氯、溴、氰基、各可具有多到4碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、或烷氧羰基，硝基、三氟甲基或苯基。
8.根据权利要求
7的过程其特征是式(Ⅱ)的羧酸与1-1，4当量的胺溶于溶剂以使与1-1.2当量的式(
)磺酸衍生物进行反应。
9.根据权利要求
8的过程其特征是反应用的溶剂为二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷或二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求
9的过程其特征是所用的胺类是三乙胺、三丁胺、或二异丙胺、或这些胺的混合物。
11.根据权利要求
10，其特征是反应进行时的温度为在-80℃与室温之间。
12.根据权利要求
6，其特征是通式(Ⅱ)的羧酸的活化是利用N-羟基琥珀酰亚胺与二环己烷碳化二亚胺，或1-羟基苯并三唑与二环己烷碳化二亚胺而转变为活化酯而达到的。
13.根据权利要求
12，其特征是反应进行时的温度在-30℃与100℃之间。
14.根据权利要求
1-13的工艺过程生产出的头孢菌素用于动物的营养。
15.动物饲料或饲料的预混合物、其特点是饲料中含用根据权利要求
1-13的工艺过程所生产的头孢菌素。
专利摘要
抗菌活性的与动物生长促进的新头孢菌素其分子式为其中R
文档编号C07D501/00GK86100820SQ86100820
公开日1986年10月1日 申请日期1986年2月22日
发明者迈克尔·博伯格, 罗尔夫·安格鲍尔, 卡尔·乔治·梅茨格, 汉斯-乔基姆·蔡勒, 威尔弗雷德·施罗克 申请人:拜尔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan