专利名称：作为内皮素受体拮抗剂的4－(杂环基磺酰氨基)－5－甲氧基－6－(2－甲氧基苯氧基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环磺酰胺和它们作为药物的用途。确切地说，本发明涉及式(I)化合物 其中R1是吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻唑啉基或噁唑基，任选地被卤素、低级烷基、羟基-低级烷基或低级烯基取代；R2是R21、-Y-R22或杂环基，其中杂环基可以任选地被羟基、低级烯基、氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基或羟基-低级烷基独立地单、二或三取代；R21是氰基、羟基-低级烷基、羧基、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-4NHRc、-(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3、脒基、羟基脒基、低级烷氧基羰基或羟基-低级烷氧基羰基；R22是氢、低级烷酰基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、烯丙基、低级烷基或羟基-低级烷基；Ra是氢或低级烷基，任选地被羟基或低级烷氧基取代；Rb是氢或低级烷基；Rc是氢、乙酰基或低级烷基磺酰基；X是-CH-或-N-；
Y是-O-、-NH-；及其药学上可接受的盐和酯。
本发明还涉及药物组合物，其中包含式(I)化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
进而，本发明涉及这样的化合物用于药物制备的用途，该药物用于与异常血管弹性和内皮机能障碍有关的机能紊乱的治疗和/或预防。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。
另外，本发明涉及与异常血管弹性和内皮机能障碍有关的机能紊乱的预防和/或治疗方法，该方法包括将式(I)化合物对人类或动物给药。
本发明的磺酰胺是内皮素受体的抑制剂。它们因此能够用于与异常血管弹性和内皮机能障碍有关的机能紊乱的治疗。
EP 0713875和EP 0799209公开了作为内皮素受体抑制剂的磺酰胺化合物。不过，本发明化合物具有高的体外拮抗效力，并且在口服给药后意外地显示高的血浆水平，这导致在口服给药后的体内功效也高。
除非另有指示，下列定义用于阐述和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
本说明书中，术语“低级”用于表示由一至七个、优选为一至四个碳原子组成的基团。
术语“烷基”指一至二十个碳原子、优选为一至十六个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃原子团。
术语“低级烷基”指一至七个碳原子、优选为一至四个碳原子的支链或直链一价烷基原子团。进一步例证该术语的原子团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“低级烯基”指在亚烷基链中含有一或多个双键的低级烷基。
术语“低级烷氧基”指基团-O-R’，其中R’是低级烷基。
术语“羧基”指基团-C(O)OH。
术语“甲酰氨基”指与亚氨基原子团连接的甲酰基，即-NHC(O)H。
术语“低级烷酰基”指基团-C(O)R’，其中R’是氢或低级烷基。
术语“低级烷酰基氨基”指与亚氨基原子团连接的低级烷酰基。
术语“羧基-低级烷基”指基团-R’-C(O)OH，其中R’是低级烷基。
术语“低级烷氧基羰基”指基团-C(O)-R’，其中R’是低级烷氧基。
术语“低级烷氧基羰基-低级烷基”指基团-R’-C(O)-R”，其中R’是低级烷基，R”是低级烷氧基。
术语“氨基甲酰基-低级烷基”指基团-R’-C(O)NH2，其中R’是低级烷基。
术语“二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基”指基团-R’-C(O)N(R”)R，其中R’、R”和R表示各自独立选择的低级烷基。
术语“乙酰基”指基团-COCH3。
术语“乙酰氨基”指基团-NHCOCH3。
术语“低级烷基磺酰基”指基团-SO2-R’，其中R’是低级烷基。
术语“杂环基”指不饱和或芳族的、优选为芳族的、一价5-或6-元碳环原子团，具有至少一个杂原子，即氮、氧或硫，或其组合。这样的杂环基残基实例是嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基和噻唑基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氯是优选的。
术语“药学上可接受的盐”包含式(I)化合物与无机或有机酸所形成的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对活有机体来说是无毒的。还包括与无机或有机碱所形成的盐，例如碱金属的盐、象钠和钾盐，碱土金属的盐、象钙和镁盐，N-甲基-D-谷氨酰胺的盐，和与氨基酸所形成的盐，氨基酸象精氨酸、赖氨酸等。
更确切地，本发明涉及上式(I)化合物，其中R1是吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻唑啉基或噁唑基，任选地被卤素、低级烷基、羟基-低级烷基或低级烯基取代。R1中，术语“低级烷基”优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基、异丙基或叔丁基，最优选为甲基或异丙基。术语“羟基-低级烷基”优选地表示羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或-C(CH3)2OH，更优选为羟甲基或-C(CH3)2OH。术语“低级烯基”优选地表示乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，更优选为异丙烯基。
优选的残基R1是吡啶基或噻唑基，任选地被卤素、低级烷基、羟基-低级烷基或低级烯基取代。更优选为吡啶基或噻唑基，任选地被低级烷基(例如甲基或异丙基)或低级烯基(例如异丙烯基)取代。最优选为5-甲基-吡啶-2-基、5-异丙基-吡啶-2-基、5-异丙烯基-吡啶-2-基和5-甲基-噻唑-2-基。
R2是R21、-Y-R22或杂环基，其中杂环基可以任选地被羟基、低级烯基、氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基或羟基-低级烷基独立地单、二或三取代。在R2中的杂环基残基的取代基的定义中，术语“低级烯基”优选地表示乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，更优选为烯丙基。术语“低级烷酰基氨基”优选地表示甲酰氨基、乙酰氨基或丙酰氨基，更优选为甲酰氨基或乙酰氨基。术语“低级烷氧基羰基氨基”优选地表示甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、正丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基，更优选为叔丁氧羰基氨基。术语“低级烷基”优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基、乙基或异丙基，最优选为甲基。术语“羟基-低级烷基”优选地表示羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，更优选为羟甲基。
R2中优选的杂环基残基是2-嘧啶基、2-咪唑基、[1，2，4]噁二唑-3-基、2-噁唑基和2-噻唑基，更优选为2-嘧啶基、2-咪唑基和[1，2，4]噁二唑-3-基，最优选为[1，2，4]噁二唑-3-基。R2中的这些杂环基残基可以任选地被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基氨基、羟基或氨基独立地单、二或三取代，优选地被低级烷基(例如甲基)、异丙烯基、叔丁氧羰基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、氨基或羟甲基取代，更优选地被低级烷基(例如甲基)或羟基取代。R2中最优选的杂环基残基是[1，2，4]噁二唑-3-基，任选地被羟基或低级烷基(例如甲基)取代。
R21是氰基、羟基-低级烷基、羧基、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-4NHRc、-(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3、脒基、羟基脒基、低级烷氧基羰基或羟基-低级烷氧基羰基。R21中，术语“羟基-低级烷基”优选地表示羟甲基、1-羟乙基或2-羟乙基，更优选为羟甲基。术语“-(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3”优选地表示-CH2NHC(O)NHCH2CH3。术语“低级烷氧基羰基”优选地表示甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，更优选为甲氧羰基或乙氧羰基。术语“羟基-低级烷氧基羰基”优选地表示2-羟基乙氧羰基和3-羟基丙氧羰基，优选为2-羟基乙氧羰基。
优选的取代基R21是氰基、羟基-低级烷基(例如羟甲基)、羧基、低级烷氧基羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、-C(O)NRaRb、-CH2NHRc、脒基、羟基脒基或-CH2NHC(O)NHCH2CH3，其中Ra、Rb和Rc是如权利要求1所定义的。最优选为氰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、乙酰氨基甲基、甲磺酰氨基甲基或羟基-低级烷基(例如羟甲基)。
R22是氢、低级烷酰基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、烯丙基、低级烷基或羟基-低级烷基。R22中，术语“低级烷酰基”优选地表示乙酰基、丙酰基或丁酰基，更优选为乙酰基。术语“羧基-低级烷基”优选地表示羧甲基、羧乙基、羧丙基或羧丁基，更优选为羧甲基。术语“低级烷氧基羰基”优选地表示甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，更优选为正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，最优选为叔丁氧羰基。术语“低级烷氧基羰基-低级烷基”优选地表示甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基或乙氧羰基乙基，更优选为甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基。术语“氨基甲酰基-低级烷基”优选地表示氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基或氨基甲酰基丙基，更优选为氨基甲酰基甲基。术语“二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基”优选地表示二甲基氨基甲酰基甲基、乙基-甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基乙基、乙基-甲基氨基甲酰基乙基或二乙基氨基甲酰基甲基，更优选为二甲基氨基甲酰基甲基。术语“低级烷基”优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基或乙基，最优选为甲基。术语“羟基-低级烷基”优选地表示羟乙基或羟丙基，更优选为羟乙基。
优选的取代基R22是氢、低级烷基、羧甲基、低级烷氧基羰基-低级烷基(例如甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基)、氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、乙酰基或羟基-低级烷基(例如羟乙基)。最优选为氢、低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基羰基-低级烷基(例如甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基)或羟基-低级烷基(例如羟乙基)。
R2的优选实施方式是取代基R21和-Y-R22。
Ra是氢或低级烷基，任选地被羟基或低级烷氧基取代。Ra中，术语“低级烷基”优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基或乙基，最优选为甲基。术语“低级烷氧基”优选地表示甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，最优选为甲氧基。
优选的取代基Ra是氢、甲基、乙基、羟乙基或甲氧基乙基，最优选为氢或甲基。
Rb是氢或低级烷基。Rb中，术语“低级烷基”优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基或乙基，最优选为甲基。
优选的取代基Rb是氢、甲基和乙基，更优选为氢和甲基，最优选为氢。
Rc是氢、乙酰基或低级烷基磺酰基。Rc中，术语“低级烷基磺酰基”优选地表示甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基或丁磺酰基，更优选为甲磺酰基或乙磺酰基，最优选为甲磺酰基。
优选的取代基Rc是乙酰基或甲磺酰基，最优选为乙酰基。
X是-CH-或-N-。在优选的方面，取代基X是-N-。在另一优选的方面，取代基X是-CH-。
Y是-O-或-NH-。在优选的方面，取代基Y是-O-。
特别优选的式(I)化合物是
4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，N-羟基-4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(甲磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-[2-甲磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，N-{4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基}-乙酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸异丙基酯，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，N-羟基-4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，乙酸3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯基酯，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯和4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
更加特别优选的式(I)化合物是5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，
5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶4-基]-酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺和4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
最优选的式(I)化合物是4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，
4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
式(I)化合物可以按照下列方法制备a)关于通式(I)中X＝-N-的化合物，按照流程1，使式(II)化合物与三烷基甲硅烷基氰化物和三烷基胺反应，得到通式(Ia)化合物。
流程1 或者，按照流程1a，通式(Ia)化合物可以这样制备，在MeOH中将式(III)化合物用甲醇钠处理，得到相应的式(IV)亚氨基醚中间体，后者用碱、例如NaH处理可以进一步转化为式(Ia)化合物。
流程1a
通式(Ia)化合物中的氰基通过用含水氢氧化钠处理可以转化为氨基甲酰基，后者用含水稀酸水解可以进一步转化为羧基。或者，氰基可以用醇钠转化为烷氧基亚氨基，后者可以进一步在含水酸性条件下、在适合的醇的存在下反应，得到烷氧基羰基，或者在含水碱性条件下反应得到羧基。甲氧羰基和羧基或者可以直接从上述式(IV)中间体获得。
羟基-低级烷氧基羰基或烷氧基羰基或如上所述特定官能化的烷氧基羰基还可以这样获得，将羧基和相应的醇用适当的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP))和适合的碱(例如4-二甲氨基吡啶(DMAP))或酯化剂(例如3-烷基-1-对甲苯基三嗪)活化，或者先将羧基转化为酰氯，随后用醇处理。它们还可以这样获得，在碱(例如碳酸钾或1，1，3，3-四甲基胍)的存在下，例如用DMF作为溶剂，使羧基与相应取代的烷基卤反应。
在CaCl2的存在下，烷氧基羰基可以用金属氢化物(例如LiAlH4或NaBH4)还原，得到羟甲基。
通过与式NHRaRb胺和适合的偶联剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCCI)或BOP反应，羧基可以转变为其中R21＝-C(O)NRaRb的通式(Ib)基团。羧基还可以通过霍夫曼或施密特重排转化为其中-Y-R22＝-NH-R22的通式(Ic)化合物，其中R22是如上所定义的，后者可以从氨基(-Y-R22＝-NH2)按本身已知的方式获得。
此外，羧基可以通过阿恩特-艾斯特尔特合成的一般顺序转变为它的下一个高级同系物，在上述官能团的相互转化之后可以得到其中R21＝羟基-低级烷基的化合物。
式(Ia)中的氰基可以用氢气和适当的过渡金属催化剂(例如钯)还原，在乙酰化作用或用烷基磺酰氯处理之后，得到其中R21＝-CH2NHRc的式(Ic)化合物。通过本身已知的官能团相互转化，其中R21＝-(CH)2-4NHRc的高级同系物可以从上述羟基-低级烷基获得。
此外，在标准条件下，氰基分别用羟基脒或氨处理，可以转化为羟基脒基或脒基。
其中通式(I)中的R2表示杂环基的化合物可以这样获得
(i)类似于已知操作，上述羟基脒基与适合的碳1单元进行闭环作用，后者例如光气或光气代用品，例如1，1’-羰基二咪唑、乙酸或甲酸和/或它们的相应的活化形式，例如乙酸酐，得到任选被取代的[1，2，4]噁二唑。
(ii)上述脒基与任选被取代的适合的碳2构造单元反应，后者例如为任选被取代的氯丙酮或氯乙醛，得到任选被取代的咪唑。
(iii)按本身已知的方式，上述脒基与适当官能化的碳3构造单元反应，后者例如丙二酸二乙酯或3-(二甲氨基)-acryloin或丙二醛双(醛缩二甲醇)反应，得到取代的嘧啶。
(iv)类似于标准方法，上述氰基或甲氧基亚氨基与适当官能化的碳2构造单元缩合，后者例如任选被取代的羟基丙酮或1-巯基-2-丙酮，得到任选被取代的噁唑和噻唑，或者氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基与任选被取代的适合的碳2构造单元反应，后者例如任选被取代的氯丙酮或氯乙醛。
其中通式(I)中的R2表示不饱和杂环(例如任选被取代的噁唑啉或咪唑啉)的化合物可以这样制备，类似于《四面体快报》34(40)6395(1993)所述方法，上述氰基或烷氧基亚氨基与任选被取代的乙醇胺或乙二胺缩合。
其中Y＝-O-的通式(Ic)化合物可以这样获得，类似于《有机化学杂志》(Zh.Org.Khim)Vol 28，430(1991)所述方法，在碱(例如三乙胺)的存在下，在高温下，使式(II)化合物与相应官能化的醇反应，并用甲苯磺酰氯作为试剂。包含在醇部分中的官能团可以进一步按本身已知的方式转变。
所采用的未知原料或者其制备描述在下文中的原料可以类似于已知方法或者按照描述在下列实施例中并总结在流程2中的方法加以制备。
按照流程2，通式(II)的重要中间体可以这样合成，在适合的溶剂(例如DMSO或DMF)中，在室温或高温下，在适合的碱(例如碳酸钾)的存在下，使4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-1-氧化物(描述在EP 0799209中)与适当的通式(VI)磺酰胺反应，得到通式(VII)的氯代衍生物。
流程2 相应的磺酰胺可以以它们的预先生成的钠或钾盐的形式应用于上述反应。式(VII)化合物通过用甲醇处理可以进一步转变得到式(II)中间体。
按照流程2a，通式(III)的重要中间体可以这样制备，在15至40mol％铁(II)盐的存在下，用量相对于下述吡啶化合物而言，在酸水溶液(例如磺酸溶液)中，使5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4，6-二醇(EP 0799209)与甲酰胺和氧化剂(例如过氧化氢)进行引入氨基甲酰基的反应，得到式(VIII)化合物。该化合物用除水与卤化剂(例如POCl3、PCl5或SOCl2)处理，可以进一步转化为式(IX)化合物。通式(VI)磺酰胺部分的引入是如上所述实现的。
流程2a 通式(VI)的杂环磺酰胺是文献中已知的、按类似于既定操作的方式制备的和/或可以这样从相应的巯基衍生物衍生，类似于已知的反应顺序，包括在酸性含水介质(例如稀的含水HCl)中用Cl2氧化，得到相应的磺酰氯，后者可以用液氨或含水氢氧化铵转变为磺酰胺。在适当的醇(例如甲醇)中用醇钠或醇钾处理，可以得到相应的钠或钾盐。
b)其中X＝-CH-的式(I)化合物可以如下制备，概述在流程3中流程3
按照流程3，类似于既定的嘧啶合成操作可以实现制备。这包括(i)使适当保护或官能化的通式(X)苄脒的无机盐(例如溴化物、氯化物或四氟硼酸盐)与二乙基或二甲基(2-甲氧基苯氧基)-丙二酸酯反应，得到通式(XI)的二羟基嘧啶。
(ii)任选地在适当碱(例如三乙胺)的存在下，用氯化剂(例如POCl3、PCl5或SOCl2或两者混合物)转化为二氯衍生物，得到通式(XII)化合物。
(iii)类似于概述在流程2中的合成步骤进行进一步转变，得到通式(Id)化合物。
其中R2等于R21或杂环基的通式(Id)化合物可以从相应的通式(XII)的氰基衍生物(R2＝-CN)通过如a)部分所述的官能团转化衍生而来。
其中R2等于-Y-R22的通式(Id)化合物可以这样获得，在碱(例如氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如DMF或DMSO)中，在室温下，将其中R2等于-Y-H的通式(Id)化合物用相应官能化的烷基卤烷基化。
结合在这些化合物R22部分中的官能团可以进一步通过标准操作加以转化，见下(i)作为R22的低级烷氧基羰基-低级烷基通过皂化作用转化为羧基-低级烷基。
(ii)在氯化钙或氢化锂铝的存在下，作为R22的低级烷氧基羰基-低级烷基用还原剂(例如硼氢化钠)还原，转化为羟基-低级烷基。
(iii)作为R22的羧基-低级烷基与取代的胺和适合的偶联剂(例如DCCI或BOP)偶联，转化为二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基。
其中R2＝-Y-R22且R22＝低级烷酰基的化合物是从作为R2的羟基或氨基和相应的羧酸与偶联剂(例如BOP或DCCI)制备的。
其中R22＝低级烷氧基羰基的衍生物可以从作为R2的羟基或氨基和烷基异氰酸酯或烷氧基羰基氯制备。
或者，残基-Y-R22在式(X)中可以是本身已经存在的或者是被保护的形式。
原料的制备
其中作为R2所结合的羟基或氨基取代基被适当保护为苄基或烯丙基或叔丁氧羰基或苄氧羰基的通式(X)的所需官能化的苄脒盐可以这样获得(i)类似于Weintraub《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)33，1679(1968)所述方法，将相应的已知的芳基羧酰胺用三乙基氧鎓氟代硼酸盐处理，得到相应的苯甲亚氨酸盐(benzimidate)氟代硼酸盐，随后与过量氨反应，得到相应的通式(X)苄脒的四氟硼酸盐。
(ii)取代的苄腈进行Pinner反应，得到苯甲亚氨酸盐卤化物，随后用氨处理，得到式(X)化合物的卤化物盐(氯化物或溴化物)。
式(I)化合物对内皮素受体的抑制活性可以利用下述试验操作加以证明I、内皮素与在杆状病毒感染的昆虫细胞内表达的重组人ETA受体结合的抑制作用克隆编码人胎盘人ETA受体的cDNA(M.Adachi，Y.-Y.Yang，Y.Furuichi and C.Miyamoto，《生物化学与生物物理学研究通讯》(BBRC)180，1265-1272)，在杆状病毒感染的昆虫细胞系统内表达。感染后，将来自23l发酵罐的杆状病毒感染的昆虫离心(3000xg，15分钟，4℃)60小时，再次悬浮在Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mM MgCl2)中，再次离心。进一步再悬浮和离心后，将细胞悬浮在800ml相同缓冲液中，在-120℃下冷冻干燥。当在该低渗缓冲液混合物中的悬液融化时，细胞分解。反复的冷冻干燥/融化循环之后，将悬液匀化并离心(25000xg，15分钟，4℃)。悬浮在Tris缓冲液(75mM，pH7.4，25mMMgCl2，250mM蔗糖)中后，将1ml试样(蛋白质含量约为3.5mg/ml)贮藏在-85℃下。
关于结合测定，将冷冻干燥的膜制剂融化，在20℃和25000g下离心10分钟后，再次悬浮在测定缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH7.4，含有25mM MnCl2、1mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白)中。将含有70μg蛋白质的100μl该膜悬液与50μl125I-内皮素(比活度2200Ci/mMol)在测定缓冲液(25000cpm，最终浓度20pM)和含有不同浓度供试化合物的100μl测定缓冲液中培养。培养在20℃下进行2小时或者在4℃下进行24小时。通过玻璃纤维滤器的过滤，进行游离与膜结合的放射配体的分离。表1给出在该试验操作中测定的式(I)化合物的抑制活性，以IC50表示，也就是抑制125I-内皮素的50％特异性结合所需的浓度[nM]。
表1
II、内皮素与在CHO细胞内表达的重组人ETA受体结合的抑制作用细胞培养。使表达重组人ETA受体的CHO细胞在最低必需α培养基(Gibco Laboratories，Paisley，Scotland)中生长，培养基中补充有0.1μM甲氨蝶呤、5％透析过的胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
利用全附着的细胞在含有2mg/ml牛血清白蛋白和25mM Hepes的500μl Dulbecco’s Eagle培养基(DMEM)中进行结合测定。在35pM[125I]ET-1和递增浓度的各种拮抗剂的存在下培养(2h，22℃)后，将细胞充分洗涤，最后溶于1％(w/v)SDS、0.5M NaOH和100mM EDTA。每项测定重复进行三次，在100nM未标记的ET-1的存在下评估非特异性结合。特异性结合被定义为总结合与非特异性结合之间的差异。在结合数据的logit/log变换之后测定IC50值。
表2
III、内皮素诱导离体大鼠主动脉环收缩的抑制作用从成年Wistar-Kyoto大鼠胸主动脉切取长5mm的环。轻轻地摩擦内表面以除去内皮。将每只环浸泡10ml Krebs-Henseleit溶液中，溶液在37℃隔离水浴中加热，并通入95％O2和5％CO2。测量环的等长牵张。使环伸长至前张力为3g。与供试化合物或载体培养10分钟后，加入累积剂量的内皮素-1。在不同浓度拮抗剂的存在下，观测向内皮素-1剂量-活性曲线右侧的偏移，以确定供试化合物的活性。这种向右偏移(或“剂量比”，DR)相当于在有和没有拮抗剂存在下的内皮素-1的EC50值之商，EC50值表示最大收缩一半所需内皮素浓度。
利用计算机程序，按照下列方程式，从各剂量-活性曲线的“剂量比”DR计算相应的pA2值，它是供试化合物活性的量度。
pA2＝log(DR-1)-log(拮抗剂-浓度)在没有供试化合物的存在下，内皮素的EC50是0.3nM。
下表3给出用式(I)化合物所得到的pA2值。
表3
IV、内皮素受体拮抗剂的药动学在Wistar大鼠内评估新合成的内皮素受体拮抗剂的药动学，将供试化合物溶于DMSO，浓度为5mg/ml，按照管饲法口服给药，剂量为1ml/kg体重，相当于5mg/kg体重。每种供试化合物对两只大鼠给药。从眼眶后静脉窦采集血样，时间对一只大鼠来说是给药后1和5小时，另一只大鼠为给药后3和7小时。另外，通过心脏穿刺从两只大鼠采集终点24小时的血样。血液收集在EDTA-NaF上。在2000g、+4℃下离心15分钟得到血浆。根据供试化合物和125I ET-1对重组ETA受体的竞争结合，利用生物测定法测定血浆样本中与活性药物有关的物质。通过与校准曲线对比以量化血浆样本，校准曲线是用已知浓度供试化合物形成峰值的对照大鼠血浆建立起来的。挑选出来的发现总结在下表中表4
基于抑制内源性内皮素结合的能力，式(I)化合物能够作为药物，用于与异常血管弹性和内皮机能障碍有关的机能紊乱的治疗。
因此，式(I)化合物的应用领域可以是心力衰竭(急性与慢性)、全身性与肺性高血压、急性缺血性冠状血管综合征、心绞痛、肾衰竭(急性与慢性)、器官移植(例如肝脏、心脏、肾脏)、环孢菌素肾中毒、血管痉挛性疾病(蛛网膜下出血以及出血性与非出血性中风、雷诺综合征)、外周动脉闭塞性疾病、移植片固定模或气囊血管成形术后再狭窄的预防、发生在加强护理中的脓毒性休克或多器官衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、胃与十二指肠溃疡、肝硬化、胰腺炎(急性与慢性)、炎性肠疾病、纤维变性、动脉粥样硬化、肥胖、青光眼、前列腺瘤、偏头痛、勃起机能障碍、癌症的辅助疗法以及其他与内皮素活性有关的机能紊乱。
式(I)化合物还可以与抗高血压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗血栓形成药和降脂剂以及抗氧化剂结合给药。
将被领会的是，本发明中的通式(I)化合物可以在官能团上被衍生，以提供药物前体衍生物，后者能够在体内转化回母体化合物。这样的药物前体实例包括生理学上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、低级烷基羰基氧基甲基酯、低级烷氧基羰基氧基乙基酯、环烷氧基羰基氧基甲基酯、环烷氧基羰基氧基乙基酯、低级烷基羰基甲基酯、低级烷基羰基乙基酯、苯甲酰基甲基酯、苯甲酰基乙基酯、羟基-低级烷基羰基甲基酯、羟基-低级烷基羰基乙基酯、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯、5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙基酯、甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯等。优选的药物前体酯例如1-乙酰氧基-乙基酯、2，2-二甲基-丙酰氧基甲基酯、1-乙氧羰基氧基-乙基酯、1-环己氧基-羰基氧基-乙基酯、2-氧代-丙基酯、3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯、2-氧代-2-苯基-乙基酯、4-甲基-2-氧代-戊基酯、3-羟基-2-氧代-丙基酯和5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯。例如，优选的4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸的药物前体包括4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙氧羰基氧基-乙基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-环己氧羰基氧基-乙基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2-氧代-丙基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2-氧代-2-苯基-乙基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸4-甲基-2-氧代-戊基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸3-羟基-2-氧代-丙基酯、4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯等；最优选的药物前体是4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
另外，通式(I)化合物的任何生理学上可接受的等效物也在本发明的范围内，它们类似于代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物。
如前文所述，含有式(I)化合物的药物也是本发明的主题，还有该药物的制备方法，该方法包括将一种或多种式(I)化合物和(如果需要的话)一种或多种其他治疗学上有价值的物质制成盖仑给药形式。
药物组合物可以口服给药，例如是片剂、包衣片、锭剂、硬或软胶囊剂、溶液、乳剂或悬液的形式。给药还可以通过直肠方式进行，例如使用栓剂；局部或经皮方式，例如使用软膏剂、霜剂、凝胶或溶液；或者肠胃外方式，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或透皮，例如使用可注射的溶液。此外，给药可以通过舌下方式或者作为眼科制剂或气雾剂进行，例如是喷雾剂的形式。
关于片剂、包衣片、锭剂或硬胶囊剂的制备，可以将本发明化合物与药学上惰性的无机或有机赋形剂混合。适合于片剂、锭剂或硬胶囊剂的赋形剂实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。
适用于软胶囊剂的赋形剂例如包括植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等；不过根据活性成分的性质，也可以是这样的情况，软胶囊剂根本不需要赋形剂。
关于溶液和糖浆剂的制备，可以使用的赋形剂例如包括水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
关于可注射溶液的制备，可以使用的赋形剂例如包括水、醇、多元醇、甘油和植物油。
关于栓剂和局部或经皮用药，可以使用的赋形剂例如包括天然或硬化的油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。如前文所述，它们还可以含有其他治疗学上有价值的物质。
一个先决条件是用于制剂制备的全部助剂都是无毒的。
静脉内、肌内或口服给药是优选的使用方式。最优选的使用方式是口服给药。以有效量给药的式(I)化合物的剂量取决于特定活性成分的性质、患者的年龄与要求和用药方式。一般地，剂量考虑为约0.01-10mg/kg体重每天。
下列实施例将阐述本发明的优选实施方式，但无意限制发明的范围。关于本文所用的缩写，DMSO代表二甲基亚砜，DMF代表二甲基甲酰胺，THF代表四氢呋喃，EtOAc表示乙酸乙酯，TLC代表薄层色谱法，RT代表室温，HPLC代表高效液相色谱法，ISP代表离子喷雾质谱法-正性模式，ISN代表离子喷雾质谱法-负性模式，EI代表电子碰撞质谱法，mp代表熔点，M代表分子量。
实施例1a)在轻微加热下，将1.46g 5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺溶于二噁烷(25ml)，然后加入乙醇(50ml)，再加入环己二烯(6g)和10％钯/碳(1.46g)。溶液回流20h，过滤除去催化剂，溶液在旋转蒸发器上浓缩。收集所沉淀的黄色结晶性固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到所需的5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色晶体。ISP质谱，m/e495.2(M+1关于C24H22N4O6S1的计算值495)。熔点211-216℃。
原料的制备b)在RT下，向13.7g 3-羟基苯甲酰胺与25.6g苄基溴的丙酮(400ml)溶液中加入25.6g碳酸钾。混合物然后回流6h，此后根据TLC分析(CH2Cl2/MeOH20/1)，反应是完全的。反应混合物冷却至RT，在EtOAc与水之间分配，分离有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将所得结晶性残余物悬浮在正己烷(200ml)中，在抽吸下滤出晶体，在真空中干燥，得到3-苄氧基-苯甲酰胺，为白色结晶性固体，mp136-140℃。
c)在氩气氛下，将11.36g 3-苄氧基苯甲酰胺悬浮在CH2Cl2(200ml)中，在冰冷却下滴加9.5g三乙基氧鎓氟代硼酸盐的CH2Cl2(100ml)溶液。反应混合物然后在RT下进一步搅拌20h，直到根据TLC分析(CH2Cl2/MeOH15/1)反应完全时为止。滤出已经生成的固体，用乙醚洗涤，得到所需的间-苄氧基苯甲亚氨酸盐四氟硼酸乙酯，为白色晶体，mp 152-154℃，无需进一步纯化即可用在下面的步骤中。
d)将8.57g间-苄氧基苯甲亚氨酸盐四氟硼酸乙酯的乙醇(120ml)悬液冷却至-70℃，然后用液氨(100ml)处理。撤去冷却浴，反应混合物搅拌69h，直到反应完全(TLC分析)时为止。在真空中除去溶剂，得到所需的间-苄氧基苄脒四氟硼酸盐，为白色固体，mp 125-127℃，基本上是纯的，无需进一步纯化即可用在下面的步骤中。
e)在5℃、氩气氛下，在5分钟内，将6.3g(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯滴加到1.72g钠的甲醇(150ml)溶液中。继续搅拌30分钟(5℃)，然后在5℃下，在5分钟内加入7.85g间-苄氧基-苄脒四氟硼酸盐的甲醇(50ml)溶液，混合物然后在RT下进一步搅拌20h。在真空中除去溶剂，残余物在水与EtOAc(各50ml)之间分配。向冷的含水相滴加浓HCl进行酸化，在抽吸下滤出沉淀，用水洗涤，在减压下干燥，得到所需的2-(3-苄氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇，为灰白色固体，mp 192-195℃。
EtOAc相用3N HCl洗涤，有机层经Na2SO4干燥，随后在真空下除去溶剂，得到更多产物。
f)在RT下，向4.16g 2-(3-苄氧基-苯基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇的POCl3(18.2ml)悬液中加入4.58g PCl5，再加入5.1ml N-乙基二异丙胺和3.31g四乙酰基氯化铵。混合物然后加热至回流30h。深棕色混合物冷却至RT，倒在冰上，用乙醚萃取。有机层用水洗涤，用木炭处理，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，残余物上短硅胶柱(120g)，用乙醚作为洗脱剂。合并纯化后的部分，在真空中浓缩，得到所需的2-(3-苄氧基-苯基)-4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶，为浅棕色结晶性固体，mp 127-132℃。
g)将4.53g 2-(3-苄氧基-苯基)-4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶和4.2g 5-甲基吡啶基-2-磺酰胺钾盐(其制备方法描述在EP 713’875和《生物有机与医药化学快报》1997，7，2223-2228中)溶于DMSO(120ml)，溶液在RT下搅拌12h。然后在EtOAc与1N HCl之间分配，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物用乙醚研制，通过抽吸滤出，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅棕色晶体，mp 176-180℃。
h)在RT下，向0.92g钠的MeOH(75ml)溶液中加入2.35g 5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，混合物然后回流20h，直到反应完全(根据TLC分析)时为止。混合物然后倒在冷的1NHCl上，产物萃取到EtOAc中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物用乙醚研制，通过抽吸滤出，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色晶体，mp180-183℃。
实施例2将0.41g实施例1产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺溶于DMF(30ml)，在冰冷却下用NaH(0.061g，65％NaH油悬液)处理。混合物在RT下搅拌1h，滴加0.11g氯乙酸甲酯进行处理，在RT下搅拌20h，直到根据TLC分析(CH2Cl2/EtOAc4/1)反应完全时为止。混合物在盐水与EtOAc之间分配，有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/EtOAc7/1洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯，为浅黄色结晶性固体。ISP质谱，m/e 567.2(M+1关于C27H26N4O8S的计算值567)。
实施例3类似于实施例2，从5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和氯乙酸乙酯得到{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，为白色固体。ISP质谱，m/e581.1(M+1关于C28H28N4O8S的计算值581)。
实施例4类似于实施例2，从5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和2-氯乙酰胺得到2-{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 552.1(M+1关于C26H25N5O7S的计算值552)。
实施例5类似于实施例2，从5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺得到2-{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 580.1(M+1关于C28H29N5O7S的计算值580)。
实施例6将85mg实施例2产物{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯的MeOH(30ml)溶液在RT下用1N NaOH(0.9ml)处理，溶液搅拌1h，直到根据TLC分析(CH2Cl2/EtOAc3∶1)转变完全为止。反应混合物在1N HCl与CH2Cl2之间分配，有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物用乙醚研制，得到所需的{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，为白色固体。ISN质谱，m/e 551(M-1关于C26H24N4O8S的计算值551)。
实施例7在轻微加热下，将70mg实施例2产物{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯溶于EtOH/THF(各3ml)的混合物，随后在RT下用27.4mgCaCl2和18.7mg NaBH4处理。反应混合物在RT下搅拌1.5h，直到根据TLC分析(CH2Cl2/EtOAc3/1)原料耗尽为止。混合物在10％柠檬酸与EtOAc之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/乙酸乙酯3/1洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 539.3(M+1关于C26H26N4O7S的计算值539)。
实施例8
将49.5mg实施例1产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的乙腈(3ml)溶液在RT下随后用25.8mg N-乙基二异丙胺、53mg苯并三唑-1-基氧基三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐处理，0.5h后用72mg乙酸处理。混合物搅拌12h，在水与EtOAc之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/EtOAc8/1洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到乙酸3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯基酯，为白色固体。ISP质谱，m/e 537.2(M+1关于C26H24N4O7S的计算值537)。
实施例9a)将0.35g 5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的CH2Cl2(40ml)溶液冷却至O℃，滴加4.8ml 1M TiCl4的CH2Cl2溶液进行处理。橙色溶液在0℃下搅拌0.5h，直到根据TLC分析(Me2Cl2/EtOAc4/1)原料耗尽为止。然后将反应混合物倒在冰上，产物萃取到Me2Cl2中，有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物用乙醚/己烷洗涤，得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色结晶性固体。ISN质谱，m/e 499.1(M-1关于C22H20N4O6S2的计算值499)。
原料的制备b)将2.23g 5-亚甲基-噻唑烷-2-硫酮(其制备方法描述在《Liebigs Ann.Chem.》1985，58-64中)溶于36％含水HCl(150ml)中，冷却至-20℃，向溶液中通入Cl2达0.5h，同时保持其温度低于-20℃。然后加入乙醚(400ml，冷却至-15℃)，搅拌5分钟后分层。有机层用液NH3(200ml)处理，混合物缓慢温热至RT。在真空中除去溶剂，得到5-甲基-噻唑-2-磺酰胺，为灰白色固体。EI质谱，m/e 178(M关于C4H6N2O2S2的计算值178)。
将该磺酰胺在MeOH中用叔丁醇钾处理，制备相应的钾盐。
c)类似于实施例1g)，从5-甲基-噻唑-2-磺酰胺钾盐和实施例1f)产物2-(3-苄氧基-苯基)-4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 593(M-1关于C28H23ClN4O5S2的计算值593)。
d)类似于实施例1h)，将5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺在MeOH中用NaOCH3处理，得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 591.1(M+1关于C29H26N4O6S2的计算值591)。
实施例10类似于实施例2，从实施例9产物5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和氯乙酸甲酯得到{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 571(M-1关于C25H24N4O8S2的计算值571)。
实施例11类似于实施例6，将实施例10产物{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯在MeOH中用1N含水NaOH皂化，得到{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，为白色固体。ISN质谱，m/e 557(M-1关于C24H22N4O6S2的计算值557)。
实施例12类似于实施例7，将实施例10产物{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸甲基酯用NaBH4/CaCl2还原，得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 543.1(M-1关于C24H22N4O7S2的计算值543)。
实施例13a)类似于实施例1a)，在氢转移条件下将5-羟甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺用环己二烯和钯/碳进行苄基醚裂解，得到5-羟甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 509.2(M-1关于C24H22N4O7S的计算值509)。
原料的制备b)将5.1g 5-甲基吡啶基-2-磺酰胺的水(100ml)溶液用60ml 1NNaOH和9.48g KMnO4处理，混合物回流2.5h。反应混合物冷却至RT，过滤。滤液用AcOEt洗涤，水层的pH用KHSO4调至1，加入NaCl，产物萃取到AcOEt中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到所需的5-羧基吡啶基-2-磺酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 201.1(M-1关于C6H6N2O4S的计算值201)。
c)向2.02g 5-羧基吡啶基-2-磺酰胺的THF(100ml)溶液中加入1.49g 3-甲基-1-对甲苯基三氮烯，溶液在RT下搅拌，直到根据TLC分析(CH2Cl2/MeOH30/1)原料耗尽为止。反应混合物在真空中浓缩，所沉淀的结晶性固体用乙醚研制，通过抽吸滤出，在真空中干燥，得到5-甲氧基羰基(carbocarbonyl)吡啶基-2-磺酰胺，为结晶性灰白色固体。ISN质谱，m/e 215.2(M-1关于C7H8N2O4S的计算值215)。
d)在-10℃下，将0.4g 5-甲氧基羰基吡啶基-2-磺酰胺的THF(20ml)溶液滴加到LiAlH4的THF/乙醚(各10ml)浆液中。混合物在RT下搅拌10分钟，冷却至-5℃。然后加入EtOAc(5ml)，再加入10％含水柠檬酸(20ml)，以终止反应。产物萃取到乙醚中，干燥，蒸发溶剂后得到5-羟甲基-吡啶基-2-磺酰胺。ISN质谱，m/e 187.1(M-1关于C6H8N2O3S的计算值218)。无需进一步纯化即可用在随后的反应中。
e)类似于实施例1g)，从5-羟甲基-吡啶基-2-磺酰胺和实施例1f)产物2-(3-苄氧基-苯基)-4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶得到5-羟甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色无定形固体。ISN质谱，m/e 603(M-1关于C30H25ClN4O6S的计算值603)。
f)类似于实施例1h)，将5-羟甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺在MeOH中用NaOCH3处理，得到5-羟甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 599(M-1关于C31H28N4O7S的计算值599)。
实施例14a)类似于实施例1a)，在氢转移条件下将5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺用环己二烯和钯/碳进行苄基醚裂解，得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 539.3(M+1关于C26H26N4O7S的计算值539)。
原料的制备b)在RT下，向5-异丙基-吡啶-2-磺酰胺钾盐(其合成方法描述在EP 0799209中)的水(10ml)溶液中加入1.2g KMnO4，混合物然后回流30分钟。混合物冷却至RT，用稀HCl酸化，产物萃取到AcOEt中。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到(5-(1-羟基-1-甲基-乙基))-吡啶-2-磺酰胺，为黄色的油。EI质谱，m/e 216(M关于C8H12N2O3S的计算值216)。
原料无需进一步纯化即可使用。将该磺酰胺在MeOH中用叔丁醇钾处理制备相应的钾盐。
c)类似于实施例1g)，从5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酰胺钾盐和实施例1f)产物2-(3-苄氧基-苯基)-4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 633.1(M+1关于C32H29ClN4O6S的计算值633)。
d)类似于实施例1h)，将5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺在MeOH中用NaOCH3处理，得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 629.1(M+1关于C33H32N4O7S的计算值629)。
实施例15a)类似于实施例9a)，将5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺在CH2Cl2中用TiCl4进行苄基醚裂解，得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 519.1(M+1关于C26H24N4O6S的计算值519)。
原料的制备b)将0.1g实施例14b)产物(5-(1-羟基-1-甲基-乙基))-吡啶-2-磺酰胺的CF3CO2H(2ml)溶液回流20h。然后在真空中蒸发溶剂，得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰胺，为白色固体，基本上是纯的。EI质谱，m/e 198(M关于C8H10N2O2S的计算值198)。
将该磺酰胺在MeOH中用叔丁醇钾处理制备相应的钾盐。
c)类似于实施例1g)，从5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰胺钾盐和实施例1f)产物2-(3-苄氧基-苯基)-4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e613.1(M-1关于C32H27ClN4O5S的计算值613+)。
d)类似于实施例1h)，将5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺在MeOH中用NaOCH3处理，得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(3-苄氧基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 609.1(M-1关于C33H30N4O6S的计算值609)。
实施例16类似于实施例2，从实施例15产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和氯乙酸乙酯得到{3-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 604.9(M-1关于C30H30N4O8S的计算值605)。
实施例17类似于实施例6，将实施例16产物{3-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸乙基酯在MeOH中用1N含水NaOH皂化，得到{3-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 576.9(M-1关于C28H26N4O8S的计算值577)。
实施例18类似于实施例7，将实施例16产物{3-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸乙基酯用NaBH4/CaCl2还原，得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 563.2(M-1关于C28H28N4O7S的计算值563)。
实施例19a)在RT下，向0.5g 5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺的CH3CN(20ml)悬液中加入1.26ml三乙胺，再加入0.9ml三甲基甲硅烷基氰。混合物然后回流20h，冷却至RT，在水、酸性的酸和EtOAc之间分配。有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，然后在真空中除去有机溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/MeOH95/5洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 505.2(M+1关于C24H20N5O6S的计算值505)。
原料的制备b)将30g 4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物与31.1g 5-甲基-吡啶基-2-磺酰胺钾盐(其制备方法描述在EP 0799209中)的DMSO(100ml)溶液在RT下搅拌20h。在剧烈搅拌下，将反应混合物缓慢倒在水/Et2O(各100ml)的混合物中，滤出沉淀，悬浮在EtOAc(11)中，在剧烈搅拌下用2N含水HCl(37.5ml)处理15分钟。通过抽吸滤出结晶性固体，在高真空中干燥12h，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，为灰白色晶体，mp 239-240℃，是从AcOEt中结晶的。
c)在RT下，向1.83g钠的MeOH(50ml)溶液中加入4g 5-甲基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，混合物然后回流20h，直到反应完全为止。然后将混合物倒在冷的1N含水HCl上，产物萃取到CH2Cl2中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。粗产物从Et2O/AcOEt(1∶1)中结晶，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色晶体。ISP质谱，m/e496.1(M+1关于C23H21N5O6S的计算值496)。
实施例20将0.356g实施例19产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的EtOH(5ml)溶液在RT下用2N NaOH(0.7ml)处理，溶液回流30分钟，直到根据TLC分析转变完全为止。反应混合物冷却至0℃，调节pH至pH＝1。滤出结晶性固体，用水洗涤，在高真空中干燥，得到所需的4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 521.1(M-1关于C24H22N6O6S的计算值521)。
实施例21将1g实施例20产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺的THF/二噁烷(40ml/30ml)溶液在RT下用3N HCl(40ml)处理，溶液回流24h，然后加入更多THF(12ml)和3M HCl(12ml)，再将溶液加热至回流24h，直到根据TLC分析转变完全为止。反应混合物在真空中浓缩，产物萃取到CH2Cl2中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。剩余结晶性固体用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 522(M-1关于C24H21N5O7S的计算值522)。
实施例22将220mg实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸的乙腈(10ml)悬液在RT下随后用27mg甲醇、100mg 4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)和186mg苯并三唑-1-基氧基三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)处理。混合物在RT下搅拌12h，然后在冷的稀HCl与EtOAc之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/MeOHc95/5洗脱)合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 536.2(M-1关于C25H23N5O7S的计算值536)。
实施例23类似于实施例22，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和乙醇得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 550.1(M-1关于C26H25N5O7S的计算值550)。
实施例24类似于实施例22，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和异丙醇得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸异丙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/564.2(M-1关于C27H27N5O7S的计算值564)。
实施例25类似于实施例22，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和乙二醇得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2-羟基-乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 566.1(M-1关于C26H25N5O8S的计算值566)。
实施例26将70mg实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸的DMF(5ml)溶液在RT下用30mg 4-甲基吗啉处理，然后冷却至0℃，进-步再用26mg 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪处理。溶液在RT下搅拌90分钟，然后用10mg盐酸甲胺处理，在RT下搅拌12h。混合物在冷的稀HCl与EtOAc之间分配。分离各层，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物用乙醚研制，滤出，在高真空中干燥，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，为白色结晶性固体。ISN质谱，m/e 535.2(M-1关于C25H24N6O6S的计算值535)。
实施例27类似于实施例26，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和乙醇胺开始，粗产物经过柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(95/5)作为洗脱剂，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 566.1(M-1关于C26H26N6O7S的计算值566)。
实施例28类似于实施例26，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和异丙胺开始，粗产物经过柱色谱纯化，用AcOEt作为洗脱剂，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸异丙基酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 563.2(M-1关于C27H28N6O6S的计算值563)。
实施例29在轻微加热下，将100mg实施例22产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯溶于EtOH/THF(各15ml)混合物，随后在RT下用42mgCaCl2和28mg NaBH4处理。反应混合物在RT下搅拌18h，直到根据TLC分析原料耗尽为止。混合物在稀HCl与CH2Cl2之间分配。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 508.3(M-1关于C24H23N5O6S的计算值508)。
实施例30a)在冰冷却下，向6.6mg乙酸与22.3mg 4-甲基吗啉的DMF(5ml)溶液中加入22.3g 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，溶液然后在RT下搅拌90分钟。然后加入60mg 5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐，继续在RT下搅拌12h。混合物在冷的稀HCl与EtOAc之间分配。分离各层，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到N-{4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基}-乙酰胺，为浅黄色结晶性固体。ISN质谱，m/e 549.1(M-1关于C26H26N6O6S的计算值549)。
原料的制备b)将100mg实施例19产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的MeOH(5ml)溶液用47.5mg苄基氯、10mg钯/碳(10％)处理，然后在RT下氢化几小时，直到TLC分析显示转变完全为止。滤出催化剂，溶液在真空中浓缩。过滤收集所沉淀的结晶性固体，用乙醚洗涤，在高真空中干燥，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐，为浅黄色晶体。ISP质谱，m/e 509.3(M+1关于C24H24N6O5S的计算值509)。
实施例31将70mg实施例30b)产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐的CH2Cl2(5ml)溶液在RT下用50mg N-乙基二异丙胺、15mg甲磺酰氯处理，然后回流18h，直到根据TLC分析(CH2Cl2/MeOH95/5)反应完全为止。将混合物倒在冷的稀HCl中，产物萃取到CH2Cl2中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/MeOH95/5洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(甲磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 585(M-1关于C25H26N6O7S2的计算值585)。
实施例32类似于实施例31，从实施例30b)产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐和乙磺酰氯得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(乙磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e 599(M-1关于C26H28N6O7S2的计算值599)。
实施例33将70mg实施例30b)产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐的甲苯(5ml)溶液在RT下用26mg三乙胺处理，然后用10mg异氰酸乙酯处理，回流1h，直到根据TLC分析(CH2Cl2/MeOH95/5)反应完全为止。将混合物倒在冷的稀HCl中，产物萃取到CH2Cl2中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物从CH2Cl2/Et2O中结晶，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-{2-[(3-乙基-脲基)-甲基]-吡啶-4-基}-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色晶体。ISP质谱，m/e 580.1(M+1关于C27H29N7O6S的计算值580)。
实施例34将100mg实施例19产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的二噁烷(10ml)悬液在RT下用0.17ml N-乙基二异丙胺处理，然后用69mg盐酸羟胺处理，回流12h，直到根据TLC分析反应完全为止。将混合物倒在冷的稀HCl中，产物萃取到AcOEt中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物从CH2Cl2/Et2O中结晶，得到N-羟基-4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，为灰白色晶体。ISN质谱，m/e 536.2(M-1关于C24H23N7O6S的计算值536)。
实施例35将108mg实施例34产物N-羟基-4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒的乙酸(3ml)溶液在RT下用0.057ml乙酸酐处理，然后回流12h。反应混合物在CH2Cl2与稀的含水KHCO3之间分配，有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用AcOEt洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 560.1(M-1关于C26H23N7O6S的计算值560)。
实施例36
在冰冷却下，将170mg实施例19c)产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺在乙二醇(10ml)中用0.14ml三乙胺和85mg甲苯磺酰氯处理。撤去冰浴，反应混合物在50℃下搅拌18h。混合物在10％NH4Cl与EtOAc之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用EtOAc洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 540.3(M+1关于C25H25N5O7S的计算值540)。
实施例37类似于实施例36，从实施例19c)产物5-可基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和甲醇得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISP质谱，m/e 510.3(M+1关于C24H23N5O6S的计算值510)。
实施例38类似于实施例36，从实施例19c)产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和乙醇得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 524.2(M+1关于C25H25N5O6S的计算值524)。
实施例39类似于实施例36，从实施例19c)产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和烯丙醇得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-烯丙氧基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 534.2(M-1关于C26H25N5O6S的计算值534)。
实施例40将60mg实施例39产物5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-烯丙氧基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺悬浮在THF(5ml)中，在RT下用2.2mg四-(三苯膦)钯处理，搅拌5分钟，然后加入6.4mg NaBH4。混合物搅拌2h，直到根据TLC分析反应完全为止。将混合物倒在冷的稀HCl中，产物萃取到AcOEt中。有机层经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 494.1(M-1关于C23H21N5O6S的计算值494)。
实施例41a)在冰冷却下，向2.93g 4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸(carboximidic acid)甲基酯钠盐的DMF(60ml)溶液中加入NaH(O.8g，60％NaH油悬液)。混合物在0℃下搅拌1.5h。将混合物倒在水中，调节pH至pH＝6，产物萃取到EtOAc中。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/EtOAc5/1洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色结晶性固体。ISN质谱，m/e531.1(M-1关于C26H24N6O5S的计算值531)。
原料的制备b)类似于实施例1g)，从5-异丙基甲基吡啶基-2-磺酰胺钾盐(其制备方法描述在EP 713’875和《生物有机与医药化学快报》1997，7，2223-2228中)和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅棕色固体，mp255-259℃。
原料4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈是这样制备的，在Minisci型自由基反应(Minisci等，《四面体》，41，4157.1985)中，用甲酰胺水溶液和H2O2/FeSO4作为试剂，向5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(吡啶-4-基)-嘧啶-4，6-二醇(EP 0 799 209)引入氨基甲酰基，得到4-[4，6-二羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，为米色结晶性固体，是从DMF/H2O中结晶的。类似于实施例1f)用POCl3处理，得到4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲腈，为米色固体，mp 211-212℃，是从AcOEt/CH2Cl2中结晶的。
c)在RT下，向2.29g钠的MeOH(250ml)溶液中加入5.37g 5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-氯-2-(2-氰基-吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，混合物然后回流20h，直到反应完全为止。然后将混合物倒在水中，产物萃取到CH2Cl2中。有机层经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物用乙醚研制，在抽吸下滤出，在高真空中干燥，得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸甲基酯钠盐，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e 563.2(M-1关于C27H27N6O6S的计算值563，游离磺酰胺)。
实施例42类似于实施例20，将实施例41产物5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺用2N NaOH处理，得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 549.1(M-1关于C26H26N6O6S的计算值549)。
实施例43向0.586g实施例41c)产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸甲基酯钠盐的甲醇(10ml)溶液中加入6N HCl(3ml)，混合物回流1h，直到根据TLC分析(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc4/1)反应完全为止。将混合物倒在水中，产物萃取到EtOAc中。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用Me2Cl2/EtOAc4/1洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，为灰白色固体。ISN质谱，m/e564.2(M-1关于C27H27N5O7S的计算值564)。
实施例44类似于实施例29，在CaCl2的存在下，将实施例43产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯用NaBH4还原，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 536.2(M-1关于C26H27N5O6S的计算值536)。
实施例45在RT下，向56.6mg实施例43产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯的溶液中加入0.5ml 1N NaOH，溶液搅拌1h，直到根据TLC分析反应完全为止。然后倒在冷的稀HCl中，产物萃取到EtOAc中。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂。固体残余物用乙醚洗涤，然后在高真空中干燥，得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，为浅黄色结晶性固体。ISN质谱，m/e 550.1(M-1关于C26H25N5O7S的计算值550)。
实施例46类似于实施例22，从实施例45产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和乙醇得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 578(M-1关于C28H29N5O7S的计算值578)。
实施例47类似于实施例22，从实施例45产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和异丙醇得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸异丙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 592.1(M-1关于C29H31N5O7S的计算值592)。
实施例48类似于实施例26，从实施例45产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和盐酸甲胺得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 563.2(M-1关于C27H28N6O6S的计算值563)。
实施例49类似于实施例26，从实施例45产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和乙醇胺得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 593.1(M-1关于C28H30N6O6S的计算值593)。
实施例50类似于实施例26，从实施例45产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和异丙胺得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸异丙基酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 593.2(M+1关于C29H32N6O6S的计算值593)。
实施例51类似于实施例26，从实施例45产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和盐酸二甲胺得到4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸二甲基酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 579.1(M+1关于C28H30N6O6S的计算值579)。
实施例52a)类似于实施例30a)，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐和乙酸得到N-{4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基}-乙酰胺，为灰白色结晶性固体。ISP质谱，m/e 579.1(M+1关于C28H30N6O6S的计算值579)。
原料的制备b)类似于实施例30b)，通过实施例41产物5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的氢化，得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 535.2(M-1关于C26H28N6O5S的计算值535，游离胺)。
实施例53类似于实施例31，从实施例52b)产物5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐和甲磺酰氯酸得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(甲磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 613.1(M-1关于C27H30N6O7S2的计算值613)。
实施例54类似于实施例33，从实施例52b)产物5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺盐酸盐和异氰酸乙酯得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-{2-[(3-乙基-脲基)-甲基]-吡啶-4-基}-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为黄色固体。ISN质谱，m/e 606(M-1关于C29H33N7O6S的计算值606)。
实施例55类似于实施例34，从实施例41c)产物4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸甲基酯钠盐和盐酸羟胺得到N-羟基-4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，为浅黄色结晶性盐。ISN质谱，m/e 564.2(M-1关于C26H27N7O6S的计算值564)。
实施例56类似于实施例35，从实施例55产物N-羟基-4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒和乙酸酐的乙酸溶液得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 588.2(M-1关于C28H27N7O6S的计算值588)。
实施例57a)类似于实施例36，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和乙二醇得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 566.2(M-1关于C27H29N5O7S的计算值566)。
原料的制备b)类似于实施例19b)，从5-异丙基-吡啶基磺酰胺钾盐(其制备方法描述在EP 0 799 209中)和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺，为白色固体，是从AcOEt中结晶的。熔点233-235℃。
c)类似于实施例19c)，从5-异丙基-吡啶-2-磺酸6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基酰胺和甲醇钠得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 524.1(M+1关于C25H25N5O6S的计算值524)。
实施例58
类似于实施例36，从实施例57c)产物5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和甲醇得到5-异丙基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 536.2(M-1关于C26H27N5O6S的计算值536)。
实施例59a)类似于实施例19，从5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和三甲基甲硅烷基氰得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅橙色固体。ISN质谱，m/e xxx，X(M-1关于C22H18N6O5S2的计算值509)。
原料的制备b)类似于实施例19b，从实施例9b)产物5-甲基-噻唑-2-磺酰胺钾盐和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e504(M-1关于C20H16ClN5O5S2的计算值504)。
c)类似于实施例29c，从5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和甲醇钠得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 500.1(M-1关于C21H19ClN5O6S2的计算值500)。
实施例60类似于实施例20，将实施例59产物5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺用2N NaOH处理，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 527(M+1关于C22H20N6O6S2的计算值527)。
实施例61
类似于实施例21，将实施例60产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺用3N HCl的THF溶液处理，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 528.2(M-1关于C22H19N5O7S2的计算值528)。
实施例62类似于实施例22，将实施例61产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸与作为试剂的MeOH和苯并三唑-1-基氧基三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)偶联，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-噻唑-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，为灰白色固体。ISP质谱，m/e 544.2(M+1关于C23H21N5O7S2的计算值544)。
实施例63类似于实施例36，从实施例59c产物5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和乙二醇得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 544.1(M-1关于C23H23N5O7S2的计算值544)。
实施例64类似于实施例36，从实施例59c)产物5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和MeOH得到5-甲基-噻唑-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为灰白色固体。ISN质谱，m/e 514.1(M-1关于C22H21N5O6S2的计算值514)。
实施例65a)类似于实施例19a)，从乙烷、5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和三甲基甲硅烷基氰得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e 529.2(M-1关于C26H22N6O5S的计算值529)。
原料的制备b)类似于实施例19b)，从实施例15b)产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰胺钾盐和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 524.3(M-1关于C24H20ClN5O5S的计算值524)。
c)类似于实施例23c，从5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和甲醇钠得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 520.2(M-1关于C25H23N5O6S的计算值520)。
实施例66a)类似于实施例43，将4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸甲基酯钠盐用2N HCl的MeOH溶液处理，得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 562.2(M-1关于C27H25N5O7S的计算值562)。
原料的制备b)在RT下，向0.72g实施例65产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的无水MeOH(20ml)溶液中加入3.4ml 1M NaOMe的无水MeOH溶液，溶液在50℃下搅拌5h。再加入1.7ml上述NaOMe溶液，继续加热(50℃)2h，直到根据HPLC分析反应完全为止。溶液冷却至RT，在真空中浓缩。在抽吸下滤出所沉淀的结晶性固体，用乙醚洗涤，得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸甲基酯钠盐，为白色晶体。ISN质谱，m/e 561.3(M-1关于C27H26N6O7S的计算值561，游离磺酰胺)。
实施例67将0.1g实施例66b)产物4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸甲基酯钠盐的MeOH(10ml)溶液在RT下用1.8ml 1N NaOH处理，溶液在RT下搅拌26h。此后再加入1.8ml 1N NaOH，继续搅拌20h，直到根据HPLC分析反应完全为止。将溶液浓缩，然后倒在稀的含水HCl中，产物萃取到AcOEt中。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。在抽吸下收集已经生成的结晶性沉淀，用乙醚洗涤，得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，为浅黄色晶体。ISN质谱，m/e 548(M-1关于C26H23N5O7S的计算值548)。
实施例68类似于实施例29，在CaCl2的存在下，将实施例66产物4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯用NaBH4还原，得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 534.2(M-1关于C26H25N5O6S的计算值534)。
实施例69类似于实施例34，从实施例65产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和盐酸羟胺得到N-羟基-4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 566.2(M-1关于C26H25N7O6S的计算值562)。
实施例70类似于实施例35，将实施例69产物N-羟基-4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒用乙酸酐的乙酸溶液处理，得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e586.1(M-1关于C28H25N7O6S的计算值586)。
实施例71类似于实施例20，将实施例65产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺用NaOH处理，得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e 547.1(M-1关于C26H24N6O6S的计算值547)。
实施例72类似于实施例26，从实施例67产物4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和盐酸甲胺得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 561.2(M-1关于C27H26N6O6S的计算值561)。
实施例73类似于实施例36，从实施例65c)产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和乙二醇得到5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 564.2(M-1关于C27H27N5O7S的计算值564)。
实施例74a)类似于实施例66a)，将4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸乙基酯钠盐用2N HCl的乙醇溶液处理，得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 575.9(M-1关于C28H27N5O7S的计算值576)。
原料的制备b)类似于实施例66b)，从实施例65产物5-异丙烯基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和NaOEt的无水乙醇溶液得到4-[4-(5-异丙烯基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲亚氨酸乙基酯钠盐，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e 575.1(M-1关于C28H28N6O6S的计算值575，游离磺酰胺)。
实施例75a)类似于实施例19，从5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和三甲基甲硅烷基氰得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅棕色固体。ISN质谱，m/e 547.1(M-1关于C26H24N6O5S的计算值547)。
原料的制备b)类似于实施例19b)，从实施例14b)产物5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酰胺钾盐和4-[4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶1-氧化物得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISP质谱，m/e 544.1(M+1关于C24H22ClN5O6S的计算值544)。
c)类似于实施例19b)，从5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和甲醇钠得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为白色固体。ISN质谱，m/e 538.2(M-1关于C25H25N5O7S的计算值538)。
实施例76类似于实施例36，从实施例75c)产物5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(1-羟基-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基]-酰胺和乙二醇得到5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，为浅黄色固体。ISN质谱，m/e 582.4(M-1关于C27H29N5O8S的计算值582)。
实施例77在RT下，向0.52g实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸的DMF(10ml)溶液中加入0.23g 1，1，3，3-四甲基胍，再加入0.245g乙酸1-氯乙基酯(其制备方法描述在M.Ertan等《Arzneim.Forsch.》1992，Vol.42，70中)。反应混合物然后在60℃下加热20h，冷却至RT，在冰水与EtOAc之间分配。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去有机层。残余物在硅胶色谱柱上纯化(用叔丁基甲基醚洗脱)。合并纯化后的部分，在真空中抽空，得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 608(M-1关于C28H27N5O9S的计算值608)。
实施例78类似于实施例77，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和新戊酸氯甲酯得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 636(M-1关于C30H31N5O9S的计算值636)。
实施例79类似于实施例77，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和碳酸1-氯乙基乙酯得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙氧羰基氧基-乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 638.1(M-1关于C29H29N5O10S的计算值638)。
实施例80类似于实施例77，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和碳酸环己基1-氯乙基酯(其合成方法描述在A.Riondel等《四面体》1988，Vol.44，1619中)得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-环己氧羰基氧基-乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 692.1(M-1关于C33H35N5O10S的计算值692)。
实施例81类似于实施例22，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和羟基丙酮得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2-氧代-丙基酯，为白色固体。ISP质谱，m/e 580.1(M+1关于C27H25N5O8S的计算值580)。
实施例82类似于实施例77，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和1-氯频哪酮得到4-[4-甲氧基-(5-2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 620.1(M-1关于C30H31N5O8S的计算值620)。
实施例83类似于实施例22，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和2-羟基苯乙酮得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸2-氧代-2-苯基-乙基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 640(M-1关于C32H27N5O8S的计算值640)。
实施例84类似于实施例77，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和1-溴-4-甲基-戊-2-酮(其合成方法描述在Catch等《化学会会志》(J.Chem.Soc.)1948，278中)得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸4-甲基-2-氧代-戊基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 620.1(M-1关于C30H31N5O8S的计算值620)。
实施例85类似于实施例22，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和二羟基丙酮得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸3-羟基-2-氧代-丙基酯，为白色固体。ISP质谱，m/e 596.1(M+1关于C27H25N5O9S的计算值596)。
实施例86类似于实施例77，从实施例21产物4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸和4-溴-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮(其合成方法描述在M.Alpegiani等《合成通讯》1992，Vol.22，1277中)得到4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，为白色固体。ISN质谱，m/e 634.3(M-1关于C29H25N5O10S的计算值634)。
实施例A
按常规方式可以制备含有下列成分的片剂成分 mg每片式(I)化合物10.0-100.0乳糖125.0玉米淀粉 75.0滑石 4.0硬脂酸镁 1.0实施例B按常规方式可以制备含有下列成分的胶囊剂成分 mg每粒式(I)化合物 25.0乳糖 150.0玉米淀粉20.0滑石 5.0实施例C注射溶液可以具有下组成式(I)化合物 3.0mg明胶 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 加至1.0ml实施例D将500mg式(I)化合物悬浮在3.5ml Myglyol 812与0.08g苯甲醇中。将该悬液灌装在具有剂量阀的容器内。在压力作用下通过该阀门向容器内灌入5.0g氟利昂12。通过摇动使氟利昂溶解在Myglyol-苯甲醇混合物中。该喷雾容器含有约100次单个用药剂量。
权利要求
1.式(I)化合物 其中R1是吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻唑啉基或噁唑基，任选地被卤素、低级烷基、羟基-低级烷基或低级烯基取代；R2是R21、-Y-R22或杂环基，其中杂环基可以任选地被羟基、低级烯基、氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基或羟基-低级烷基独立地单、二或三取代；R21是氰基、羟基-低级烷基、羧基、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-4NHRc、-(CH2)1-4NHC(O)NH(CH2)0-3CH3、脒基、羟基脒基、低级烷氧基羰基或羟基-低级烷氧基羰基；R22是氢、低级烷酰基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、烯丙基、低级烷基或羟基-低级烷基；Ra是氢或低级烷基，任选地被羟基或低级烷氧基取代；Rb是氢或低级烷基；Rc是氢、乙酰基或低级烷基磺酰基；X是-CH-或-N-；Y是-O-、-NH-；及其药学上可接受的盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是吡啶基或噻唑基，任选地被卤素、低级烷基、羟基-低级烷基或低级烯基取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是吡啶基或噻唑基，任选地被低级烷基或低级烯基取代。
4.根据任意权利要求1-3的化合物，其中R21是氰基、羟基-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、-C(O)NRaRb、-CH2NHRc、脒基、羟基脒基或-CH2NHC(O)NHCH2CH3，Ra、Rb和Rc是如权利要求1所定义的。
5.根据任意权利要求1-3的化合物，其中R21是氰基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羟基-低级烷基、乙酰氨基甲基或甲磺酰氨基甲基。
6.根据任意权利要求1-5的化合物，其中R2是R21、-Y-R22或杂环基，杂环基选自2-嘧啶基、2-咪唑基、[1，2，4]噁二唑-3-基、2-噁唑基或2-噻唑基，任选地被低级烷基、羟基-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基氨基、羟基或氨基独立地单、二或三取代。
7.根据任意权利要求1-5的化合物，其中R2是R21、-Y-R22或杂环基，杂环基选自2-嘧啶基、2-咪唑基或[1，2，4]噁二唑-3-基，任选地被低级烷基、异丙烯基、叔丁氧羰基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、氨基或羟甲基取代。
8.根据任意权利要求1-7的化合物，其中R22是氢、低级烷基、羧甲基、低级烷氧基羰基-低级烷基、氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、羟基-低级烷基或乙酰基。
9.根据任意权利要求1-7的化合物，其中R22是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或羟基-低级烷基。
10.权利要求1的化合物，选自下组4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，N-羟基-4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(甲磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-[2-甲磺酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-异丙基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺和5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，{3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸乙基酯，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，N-{4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基}-乙酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸异丙基酯，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，5-甲基-噻唑-2-磺酸[2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，N-羟基-4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-甲脒，乙酸3-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-苯基酯，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯和4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
11.权利要求1的化合物，选自下组5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸甲基酯，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，5-异丙基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶4-基]-酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酰胺，4-[4-(5-异丙基-吡啶-2-磺酰氨基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸乙基酯，5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-[2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-4-基]-嘧啶-4-基}-酰胺和4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
12.权利要求1的化合物，选自下组4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(3-羟基-苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，5-甲基-吡啶-2-磺酸[2-(2-羟甲基-吡啶-4-基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺，4-[4-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-(5-甲基-吡啶-2-磺酰氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-羧酸1-乙酰氧基-乙基酯。
13.药物组合物，包含权利要求1-12任意一项的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
14.根据权利要求13的药物组合物，另外包含任意选自抗高血压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗血栓形成药和降脂剂以及抗氧化剂的活性化合物。
15.如权利要求1-12之任一项所定义的化合物用于药物制备的用途，该药物用于与异常血管弹性和内皮机能障碍有关的机能紊乱的治疗或预防。
16.与异常血管弹性和内皮机能障碍有关的机能紊乱的预防和/或治疗方法，该方法包括将权利要求1-12之任一项的化合物对人类或动物给药。
17.权利要求1-12任意一项所述化合物的制备方法，该方法包括a)式(II)化合物 其中R1是如权利要求1所定义的，与三烷基甲硅烷基氰和三烷基胺反应，得到式(Ia)化合物 其中R1是如权利要求1所定义的；或者b)式(III)化合物 其中R1是如权利要求1所定义的，与甲醇钠的甲醇溶液反应，得到相应的亚氨基醚中间体，然后如果需要的话，用碱处理，例如NaH，得到上式(Ia)化合物，其中R1是如权利要求1所定义的；或者c)按照上步a)或b)反应，然后式(Ia)化合物进一步转化为式(I)化合物，其中R2是残基R21，R21是如权利要求1所定义的；或者d)式(I)化合物其中X是如权利要求1所定义的，R2是残基R21，R21是羟基脒基，与适合的碳1单元和/或其相应的活化形式通过闭环作用转化为式(I)化合物，其中R2是任选被取代的[1，2，4]-噁二唑；或者e)式(II)化合物 其中R1是如权利要求1所定义的，与相应官能化的醇、与甲苯磺酰氯试剂在碱的存在下反应，得到式(I)化合物，其中R2是-Y-OR22，R1和R22是如权利要求1所定义的；或者f)下式化合物 其中R2是如权利要求1所定义的，与式(VI)磺酰胺 其中R1是如权利要求1所定义的，在适合的溶剂中、在适合的碱的存在下反应，然后用甲醇处理，得到式(Id)化合物 其中R1和R2是如权利要求1所定义的；或者g)按照上步f)反应，其中R2是氰基，R1是如权利要求1所定义的，产物然后进一步转化为式(Id)化合物，其中R2是杂环基或残基-Y-R21；或者h)按照上步f)反应，其中R1是如权利要求1所定义的，并且(i)若R2是氰基，则产物然后进一步转化为这样的式(Id)化合物，其中R2是杂环基或残基R21；或者(ii)若R2是-Y-H，则产物然后进一步转化为这样的式(Id)化合物，其中R2是-Y-R22；或者i)式(Id)化合物 其中R1是如权利要求1所定义的，并且(i)若R2是低级烷氧基羰基-低级烷基，则转化为这样的式(Id)化合物，其中R2是羧基-低级烷基或羟基-低级烷基；或者(ii)若R2是羧基-低级烷基，则转化为这样的式(Id)化合物，其中R2是二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基；或者(iii)若R2是羟基或氨基，则转化为这样的式(Id)化合物，其中R2是残基-Y-低级烷酰基或-Y-低级烷氧基羰基。
18.根据权利要求1-12任意一项的化合物，都是用权利要求17的方法制备的。
19.根据权利要求1-12任意一项的用于疾病治疗的化合物，该疾病与异常血管弹性和内皮机能障碍有关。
20.基本上如上文所述的新颖的化合物、制备方法、预防和/或治疗方法以及该化合物的用途。
全文摘要
式(I)化合物,其中R
文档编号A61P9/08GK1340049SQ00803754
公开日2002年3月13日 申请日期2000年1月10日 优先权日1999年1月18日
发明者V·布鲁, P·考索罗, R·休伯, W·奈德哈特, H·拉坶兹, S·洛克斯, H·P·维塞尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司