嘧啶化合物以及含有该化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：嘧啶化合物以及含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的嘧啶化合物、其制备方法、含有该化合物的药物制剂及其用途。
现有技术腺苷是一种与生物体内的多种细胞内代谢如能量水平和cAMP水平的调节、钾通道的开放和关闭以及钙离子向细胞内的流动等有关的重要调节因子，并且它与细胞表面的G-蛋白偶联的腺苷受体的相互作用是显示这些生理活性所必需的。起初，基于其在腺苷酸环化酶中的参与情况，将腺苷受体分成了两类，A1受体和A2受体(J.Neurochem.，33，999-1003(1979))，后来，基于对腺苷A2受体激动剂NECA和CGS-21680的亲和力，将A2受体又分成了两个亚型，A2A和A2B(Mol.Pharmacol.，29，331-346(1986)；J.Neurochem.，55，1763-1771(1990))。到目前为止，已确定了四种受体亚型，即A1、A2(A2A、A2B)和A3。A1受体是与Gi/o族蛋白结合的蛋白质。通过与配体结合，它可以抑制腺苷酸环化酶以降低cAMP水平，并可以激活磷脂酶C(PLC)以促进肌醇-1，4，5-三磷酸酯(IP3)的产生和细胞内钙离子的释放。已知与A1受体类似，A3受体是抑制cAMP水平并激活PLC以促进IP3产生和钙离子释放的受体。相反，A2A和A2B受体是那些可以激活腺苷酸环化酶并促进cAMP产生的受体。还有报道指出，A2B受体通过Gq/G11蛋白与PLC结合并促进IP3的产生和钙离子向细胞内的流动(Clin.Invest.，96，1979-1986(1995))。这些亚型在组织中的分布彼此不同；也就是说，A1受体在心脏、主动脉和膀胱等相对富集，A2A受体在眼球和骨骼肌等相对富集，A3受体在脾脏、子宫、前列腺等相对富集，而A2B受体在近端结肠以及眼球、肺、子宫和膀胱中相对富集(Br.J.Pharmacol.，118，1461-1468(1996))。据信这些腺苷受体亚型可以显示其各自特有的功能的原因归因于其在组织中的分布不同、局部腺苷水平的不同和各亚型对配体的亲和力不同。腺苷与各种生理学功能如血小板凝集、心率、平滑肌收缩、炎症、神经递质的释放、神经传递、激素的释放、细胞分化、细胞生长、细胞死亡、DNA的生物合成等有关。因此提示腺苷与中枢神经系统的疾病、心血管疾病、炎性疾病、呼吸器官疾病、免疫疾病等有关，所以预期腺苷受体激动剂/拮抗剂可用于治疗这些疾病。已有人论述了腺苷受体、特别是腺苷A2受体的拮抗剂可用作治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物，并且预期可用作降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、抗抑郁药、骨质疏松治疗剂、用于治疗帕金森氏病的药物、用于治疗早老性痴呆的药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂等。
近年来有一些关于腺苷A2受体和肠道之间的关系的重要报道。例如，据报道，结肠纵肌的松驰作用是由A2受体介导的(Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，359，140-146(1999))，并且认为腺苷对豚鼠远端结肠纵肌收缩的松驰作用是由纵肌中的A1受体和A2B受体介导的(Br.J.Pharmacol.，129，871-876(2000))。最近发现了A2B受体与便秘以及其它消化器官疾病之间的关系，并且有报道指出A2B受体拮抗剂可用作促排便剂和用于治疗或预防各种类型的便秘的药物(JP-A 2000-126489)。所述A2B受体拮抗剂不会引起腹泻，具有极佳的促进排便的作用，并且预期可用作治疗和/或预防各种便秘的药物。预期它们还可用于治疗和/或预防过敏性肠综合征、伴有过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘或伴有麻痹性肠梗阻的便秘，并可用于在消化道检查时或手术前后排空肠道。
此外，有一项重要的报道指出，除多巴胺外，帕金森氏病的临床病症的形成还与腺苷通过腺苷A2A受体产生的作用密切相关。例如，有报道指出，通过将L-DOPA和茶碱(已知它是一种非选择性的腺苷受体拮抗剂)一起使用可以增强改善帕金森氏病症状的效果(J.Pharm.Pharmacol.，46，515-517，(1994))。此外，有报道指出，选择性的腺苷A2A受体拮抗剂对各种类型的帕金森氏病动物模型有效(JP-A 1994-211856)。帕金森氏病是由从中脑黑质的致密层到纹状体的通路上的多巴胺能神经元的变性或死亡引起的。虽然无法阻止疾病的进展，但用L-DOPA制剂的对症治疗仍然是弥补多巴胺不足的一种基础疗法。然而，长期使用L-DOPA制剂会降低其效果并产生一些副作用例如不自主的运动和精神症状等。因此，最大的问题是无法用L-DOPA制剂达到足够的治疗效果。腺苷A2A受体在脑内的分布局限于纹状体、伏隔核、嗅结节(Eur.J.Pharmacol.，168，243-246(1989))，因此，据估计腺苷A2A受体在纹状体的运动功能控制中起重要作用。此外，有报道指出，中脑黑质致密层中多巴胺能神经元的变性并不影响纹状体的腺苷A2A受体结合能力，并且就腺苷A2A受体的总数而言，在帕金森氏病患者和健康个体之间没有区别(Neuroscience，42，697-706，1991)。最近，还报道了选择性的腺苷A2A受体拮抗剂是安全的，并且能够改善患有进行性帕金森氏病的个体的运动功能而没有L-DOPA制剂的那种过度的运动障碍(Neurology，58(6，S)S21.001(2002.4))。由此可以看出，预期腺苷A2A受体拮抗剂可用于治疗帕金森氏病。
关于对腺苷A2A和/或腺苷A2B受体具有拮抗作用的化合物有下列报道(1)、由下式表示的化合物 3-正丙基黄嘌呤茶碱咖啡因1，3-二丙基黄嘌呤 恩丙茶碱1-甲基-3-1，7-二甲基黄嘌呤8-苯基茶碱异丁基黄嘌呤
1，3-二乙基-8-1，3-二甲基-8-咯嗪苯基黄嘌呤(对磺酰基苯基)黄嘌呤 8-[4-[[[甲基-(2-二甲基氨基乙基)-氨1，3-二丙基-8-基]磺酰基]苯基-1，3-二丙基黄嘌呤(对磺酰基苯基)黄嘌呤 8-[4-[[[[(2-氨基乙基)氨基]羰基]甲基]2，4-二氧代苯并[g]蝶啶氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤(2)、由下式所表示的嘌呤衍生物、其可药用盐或它们的水合物(JP-A11-263789) (其中R1表示(1)下式基团 (其中X表示氢原子、羟基、可以被取代的低级烷基、可以被取代的低级烷氧基等；R5和R6彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的低级烷基、可以被取代的饱和或不饱和的C3-8环烷基等。)或者(2)含有一个或多个取代基和杂原子的5或6元芳环；W表示式-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R2表示可以被可被取代的低级烷基取代的氨基等；R3表示可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的芳基等；R4表示可以被取代的低级烷基等)。
(3)由下式所表示的嘌呤化合物、其可药用盐或它们的水合物(JP-A11-188484) (其中R1表示氢原子、羟基、卤原子、可以被取代的C1-8烷基等；R2表示可以被C1-8烷基取代的氨基等；R3表示可以被卤原子、羟基或C1-4烷基取代的C3-8链炔基等；Ar表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基等；Q和W彼此相同或不同并且均表示N或CH)。
(4)记载于Drug Development Research，4895-103(1999)和J.Med.Chem.，431165-1172(2000)中的A2B受体拮抗剂。
(5)由下式所表示的A2A受体拮抗剂(JP-A 6-211856) 关于嘧啶化合物，例如，仅仅在WO 97/33883、WO 98/24782和WO99/65897中有关于5，6-芳环取代的嘧啶化合物的报道。然而，并没有报道或提到这些化合物与腺苷受体的关系，并且对这种关系全然不知。
如上所述，那些对腺苷受体有拮抗作用的化合物、特别是具有腺苷A2受体拮抗作用的化合物、尤其是具有A2A和/或A2B受体拮抗作用的化合物预期具有极好的作为药物的作用，并且非常需要提供这些化合物。然而，尚未发现那些对腺苷受体具有极好的拮抗作用并且也可以有效地作为药物的化合物。因此，本发明的目的是研究和发现可以抑制腺苷受体(特别是A2A和A2B受体)并可用作治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物的化合物。
发明公开针对上述情况，本发明人在进行了充分的研究之后，首次成功地合成了由式(I)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物 (式中，R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R4表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团；R5表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)。他们意外地发现，所述化合物、其盐或它们的溶剂化物对腺苷A2受体、特别是A2A和/或A2B受体具有极好的拮抗作用。作为进一步充分研究的结果，他们发现，所述化合物、其盐或它们的溶剂化物对与腺苷受体、特别是腺苷A2受体、尤其是腺苷A2A和/或A2B受体有关的疾病非常有效，可有效地预防和/或治疗各种便秘(便秘、过敏性肠综合征、伴有过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道功能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘)，而且还可用作治疗、预防或改善例如糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物，而且还可用作降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、抗抑郁药、骨质疏松治疗剂、用于治疗帕金森氏病的药物、用于治疗早老性痴呆的药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂。在这些发现的基础上完成了本发明。
也就是说，本发明涉及(1)由式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物； (式中，R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R4表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团；R5表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)；(2)(1)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R3表示氰基；R4表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的含有一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团；(3)(1)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R3表示卤原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R4表示可带有1个或2个取代基的4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹唑啉基、4-喹啉基或6-异喹啉基；(4)(1)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (式中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R4表示可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团(条件是排除上式(II)所表示的基团)；(5)(1)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (式中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R4表示可带有1个或2个取代基的4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹唑啉基、4-喹啉基或6-异喹啉基，所述的取代基包括至少一个氰基和下式所表示的氨基甲酰基 (式中R6和R7彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)；(6)(2)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；(7)(3)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示卤原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子、R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；(8)(4)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；(9)(5)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；(10)(1)至(9)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和/或R2表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基或可以被取代的C1-6酰基(条件是排除式(II)所表示的基团
(式中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；(11)(1)、(4)或(8)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是下式所表示的基团 (式中R8表示选自下述a组取代基的基团；环B可以被1至4个选自下述a组取代基的基团所取代<a组取代基>包括氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的C2-6链烯氧基、可以被取代的C2-6链炔氧基、可以被取代的C1-6烷硫基、可以被取代的C2-6链烯硫基、可以被取代的C2-6链炔硫基、C2-7脂肪族酰基、可以被取代的氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基酰基、可以被取代的氨基、可以被取代的C1-6烷基磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基磺酰基、可以被取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团和可以被取代的5至14元芳香族杂环基团＝；(12)(11)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3是氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、氨基或可以被取代的氧原子；(13)(11)或(12)所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是式(V)或式(VI)所表示的基团
(式(V)和(VI)中，R8表示选自下述a组取代基的基团；环B可以被1至4个选自下述a组取代基的基团所取代<a组取代基>包括氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的C2-6链烯氧基、可以被取代的C2-6链炔氧基、可以被取代的C1-6烷硫基、可以被取代的C2-6链烯硫基、可以被取代的C2-6链炔硫基、C2-7脂肪族酰基、可以被取代的氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基酰基、可以被取代的氨基、可以被取代的C1-6烷基磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基磺酰基、可以被取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团和可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)；(14)(1)、(3)或(7)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是可带有1至2个取代基的4-吡啶基；(15)(14)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的氧原子；(16)(14)或(15)中所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是可带有1至2个取代基的4-吡啶基，所述的取代基包括括至少一个氰基和式(III)所表示的氨基甲酰基 (式中R6和R7彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)；(17)(1)至(5)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R5表示可以被取代的苯基或萘基；(18)(1)至(16)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R5是可以被取代的吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基或异吲哚基；(19)含有(1)至(18)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物的药物组合物；(20)(19)中所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物；(21)(19)中所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷A2受体有关之疾病的药物；(22)(19)中所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷A2A受体有关之疾病的药物；(23)(19)中所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷A2B受体有关之疾病的药物；(24)(19)中所述的组合物，它是腺苷受体拮抗剂；(25)(19)中所述的组合物，它是腺苷A2受体拮抗剂；(26)(19)中所述的组合物，它是腺苷A2A受体拮抗剂；(27)(19)中所述的组合物，它是腺苷A2B受体拮抗剂；(28)(19)至(22)、(24)至(26)中的任何一项所述的组合物，它是用于治疗帕金森氏病或抗抑郁症的药物；(29)(19)至(21)、(23)至(25)和(27)中的任何一项所述的组合物，它是促排便剂；(30)(19)至(21)、(23)至(25)和(27)中的任何一项所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善便秘的药物；(31)(30)所述的组合物，其中所述便秘是功能性便秘；(32)(30)所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善过敏性肠综合征、伴有过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道功能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘的药物；(33)(19)所述的组合物，它用于在消化道检查时或手术前后排空肠道；(34)(1)至(18)中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物在生产促排便剂中的用途；(35)(19)所述的组合物，它是用于治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物；(36)(19)所述的组合物，它是降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂或胰岛素敏感性增强剂；(37)(19)所述的组合物，它是降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、用于治疗早老性痴呆的药物、炎性肠疾病治疗剂或和节段性回肠炎治疗剂等。
下文将要描述本说明书中所使用的符号、术语等，并详细描述本发明。
本说明书中的“拮抗剂”是指对腺苷受体、优选腺苷A2受体、更优选A2A和/或A2B受体具有亲和力并灭活所述受体的药物。
在本说明书中，“与腺苷受体有关的疾病”是指与腺苷A1受体、A2A受体、A2B受体或A3受体有关的疾病，并且包括各种便秘(例如功能性便秘、过敏性肠综合征、伴有过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道功能障碍的便秘、伴有肠梗阻的便秘)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖、哮喘，以及降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、抗抑郁药、骨质疏松治疗剂、用于治疗帕金森氏病的药物、用于治疗早老性痴呆的药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂对其有效的疾病。
本发明提供了用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的方法和促进排便的方法，该方法包括将药理学有效量的式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物给予患者。
本发明还提供了式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物在生产用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物或促排便剂中的用途。
式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物还可用作促排便剂，并且可用于在消化道检查时或手术前后排空肠道。
在本说明书中所使用的术语“和/或”包括“和”和“或”两种情况。
为了方便起见，本说明书中的化合物结构式可能表示某一特定的异构体。然而，本发明包括所有的异构体，例如，几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体和互变异构体，以及所述异构体的混合物，所以，不受为方便起见所显示的结构式的限制。本发明化合物可以是任何异构体或其混合物。因此，尽管本发明化合物可以含有分子内的不对称碳原子，从而以旋光活性物质或外消旋物质的形式存在，但是，本发明并不受此限制，而是包括所有这些形式。此外，也可以存在晶体的多晶型物，但是同样没有限制，它可以是单一晶体的形式或是混合晶体的形式。本发明的化合物(I)或其盐可以是非溶剂化物或溶剂化物，它们均包含在本发明的权利要求范围内。本发明的化合物(I)在体内分解所形成的代谢物以及本发明化合物(I)的前药或其盐也包含在本发明的权利要求的范围内。
本说明书中所使用的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，并且优选氟原子、氯原子和溴原子。
本说明书中所使用的“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的烷基，其包括直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
本说明书中所使用的“C2-6链烯基”是指含2-6个碳原子的链烯基，其适宜的例子是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基和1，6-己二烯基。
本说明书中所使用的“C2-6链炔基”是指含2-6个碳原子的链炔基，其适宜的例子是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基和1，6-己二炔基。
本说明书中所使用的“C1-6烷氧基”是指含1-6个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基或己氧基。
本说明书中所使用的“C2-6链烯氧基”是指含2-6个碳原子的链烯氧基，其适宜的例子是乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基和1，6-己二烯氧基。
本说明书中所使用的“C2-6链炔氧基”是指含2-6个碳原子的链炔氧基，其适宜的例子是乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-甲基-1-丙炔氧基、1-乙炔基-2-丙炔氧基、2-甲基-3-丙炔氧基、1-戊炔氧基、1-己炔氧基、1，3-己二炔氧基和1，6-己二炔氧基。
本说明书中所使用的“C1-6烷硫基”是指含1-6个碳原子的烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、仲丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、仲戊硫基、正己硫基、异己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-乙基丙硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基、1-乙基-2-甲基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、2-甲基戊硫基或3-甲基戊硫基等。
本说明书中所使用的“C2-6链烯硫基”是指含2-6个碳原子的链烯硫基，其适宜的例子是乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丙烯硫基、异丙烯硫基、2-甲基-1-丙烯硫基、3-甲基-1-丙烯硫基、2-甲基-2-丙烯硫基、3-甲基-2-丙烯硫基、1-丁烯硫基、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基、1-戊烯硫基、1-己烯硫基、1，3-己二烯硫基和1，6-己二烯硫基。
本说明书中所使用的“C2-6链炔硫基”是指含2-6个碳原子的链炔硫基，其适宜的例子是乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、1-丁炔硫基、2-丁炔硫基、3-丁炔硫基、3-甲基-1-丙炔硫基、1-乙炔基-2-丙炔硫基、2-甲基-3-丙炔硫基、1-戊炔硫基、1-己炔硫基、1，3-己二炔硫基和1，6-己二炔硫基。
本说明书中所使用的“C3-8环烷基”是指含3-8个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
本说明书中所使用的“C3-8环烯基”是指含3-8个碳原子的环烯基，例如环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基、1，4-环己二烯-1-基、环庚烯-1-基、环庚烯-3-基、环庚烯-4-基、环庚烯-5-基、1，3-环庚二烯-2-基、1，3-环庚二烯-1-基、1，3-环庚二烯-5-基、1，3-环庚二烯-6-基、1，4-环庚二烯-3-基、1，4-环庚二烯-2-基、1，4-环庚二烯-1-基、1，4-环庚二烯-6-基、1，3，5-环庚三烯-3-基、1，3，5-环庚三烯-2-基、1，3，5-环庚三烯-1-基、1，3，5-环庚三烯-7-基、环辛烯-1-基、环辛烯-3-基、环辛烯-4-基、环辛烯-5-基、1，3-环辛二烯-2-基、1，3-环辛二烯-1-基、1，3-环辛二烯-5-基、1，3-环辛二烯-6-基、1，4-环辛二烯-3-基、1，4-环辛二烯-2-基、1，4-环辛二烯-1-基、1，4-环辛二烯-6-基、1，4-环辛二烯基-7-基、1，5-环辛二烯-3-基、1，5-环辛二烯基-2-基、1，3，5-环辛三烯-3-基、1，3，5-环辛三烯-2-基、1，3，5-环辛三烯-1-基、1，3，5-环辛三烯-7-基、1，3，6-环辛三烯-2-基、1，3，6-环辛三烯-1-基、1，3，6-环辛三烯-5-基或1，3，6-环辛三烯-6-基。
在本说明书中使用的“5至14元非芳香族杂环基团”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14元非芳香族杂环基团。该基团的具体例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基和噁唑啉基。非芳香族杂环基团还包括由吡啶酮环和非芳香族稠合环衍生的基团(例如，由邻苯二甲酰亚胺环或琥珀酰亚胺环等衍生的基团)。
在本说明书中使用的“C6-14芳香族烃环基团”和“芳基”是指含有6到14个碳原子的芳香族环状烃基，并且包括单环基团和稠合的基团如二环和三环基团。该基团的具体例子包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、联苯基、引达省基、苊基、芴基、苯嵌萘基、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯基和苯并环辛烯基。
在本说明书中，“5至14元芳香族杂环基团”和“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14元芳香族杂环基团。该基团的具体例子包括1)含氮芳香族杂环基团如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基或吡唑并吡啶基；2)含硫芳香族杂环基团如噻吩基或苯并噻吩基；3)含氧芳香族杂环基团如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基；和4)含两个或多个不同杂原子的芳香族杂环基团如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并噁嗪基。
本说明书中所使用的“C2-7脂肪族酰基”是指从C2-7脂肪族羧酸的羧基除去一个OH基团所衍生的原子团，其适宜的例子是乙酰基、丙酰基和丁酰基。
本说明书中所使用的“芳酰基”是指被C6-14芳香族烃环基团取代的羰基，“杂芳酰基”是指被5至14元芳香族杂环基团取代的羰基。在此使用的“C6-14芳香族烃环基团”和“5至14元芳香族杂环基团”具有以上所定义的相同含义。
本说明书中所使用的“C1-6烷基磺酰基”、“C2-6链烯基磺酰基”和“C2-6链炔基磺酰基”的适宜例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、异丙烯基磺酰基、异戊烯基磺酰基和乙炔基磺酰基。本说明书中所使用的“C1-6烷基亚磺酰基”、“C2-6链烯基亚磺酰基”和“C2-6链炔基亚磺酰基”的适宜例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、乙烯基亚磺酰基、烯丙基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、异戊烯基亚磺酰基和乙炔基亚磺酰基。
本说明书中所使用的“可以被取代的氨基”中的“取代基”表示一个或两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C2-6链炔基羰基的基团，其中的各基团均可以被取代。在这一点上，所述取代基可连接在一起形成3至8元含氮环。适宜的上述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的“取代基”的例子包括羟基、卤原子、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基等。具体地说，作为上述“可以被取代的氨基”的特别优选的例子，可提到甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基、1-甲基丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、2-乙基丙基氨基、1-甲基-2-乙基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二(正丙基)氨基、N，N-二(异丙基)氨基、N，N-二(正丁基)氨基、N，N-二(异丁基)氨基、N，N-二(叔丁基)氨基、N，N-二(正戊基)氨基、N，N-二(异戊基)氨基、N，N-二(新戊基)氨基、N，N-二(正己基)氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基、N，N-二(1，2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(正丙基)氨基、N-甲基-N-(异丙基)氨基、乙烯基氨基、烯丙基氨基、(1-丙烯基)氨基、异丙烯基氨基、(1-丁烯-1-基)氨基、(1-丁烯-2-基)氨基、(1-丁烯-3-基)氨基、(2-丁烯-1-基)氨基、(2-丁烯-2-基)氨基、N，N-二乙烯基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二(1-丙烯基)氨基、N，N-二异丙烯基氨基、N-乙烯基-N-烯丙基氨基、乙炔基氨基、1-丙炔基氨基、2-丙炔基氨基、丁炔基氨基、戊炔基氨基、己炔基氨基、N，N-二乙炔基氨基、N，N-二(1-丙炔基)氨基、N，N-二(2-丙炔基)氨基、N，N-二丁炔基氨基、N，N-二戊炔基氨基、N，N-二己炔基氨基、羟甲基氨基、1-羟基乙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基-正丙基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、乙烯基磺酰基氨基、烯丙基磺酰基氨基、异丙烯基磺酰基氨基、异戊烯基磺酰基氨基、乙炔基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、烯丙基羰基氨基、异丙烯基羰基氨基、异戊烯基羰基氨基和乙炔基羰基氨基。
本说明书中使用短语的“可以被取代的”中的“取代基”包括卤原子例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；羟基；硝基；氰基；C1-6烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基或1-甲基-2-乙基丙基；C2-6链烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基或1，6-己二烯基；C2-6炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基或1，6-己二炔基；C1-6烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基或正己氧基；C2-6链烯基氧基例如乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基或异丙烯基氧基；C2-6炔基氧基例如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基或2-丙炔基氧基；C1-6烷硫基例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、仲丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基；C2-6链烯基硫基例如乙烯基硫基、烯丙基硫基、1-丙烯基硫基或2-丙烯基硫基；C2-6炔基硫基例如乙炔基硫基、1-丙炔基硫基或2-丙炔基硫基；C2-7脂肪族酰基例如乙酰基、丙酰基或丁酰基；氨基甲酰基；芳基酰基；杂芳基酰基；氨基；C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺酰基例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、异丙烯基磺酰基、异戊烯基磺酰基、乙炔基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、乙烯基亚磺酰基、烯丙基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、异戊烯基亚磺酰基或乙炔基亚磺酰基；甲酰基、C3-8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；C3-8环烯基例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；5至14元非芳香族杂环基团例如吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基、由吡啶酮环衍生的基团、由邻苯二甲酰亚胺环或琥珀酰亚胺环衍生的基团；C6-14芳香族烃环基团例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、联苯基或引达省基；5至14元芳香族杂环基团例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、氮嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并噁嗪基。这些取代基可进一步被取代。
在式(I)中，“可以被取代的氨基甲酰基”中的“取代基”的适宜例子是选自下列的基团可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团和可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。氨基甲酰基中的氮原子可被一个或两个选自上述取代基的基团取代。上述取代基可结合在一起形成3至14元含氮的环，例如，吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氧硫杂环戊基、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基。另外，该含氮的环可以被取代。
在式(I)中，R1和/或R2的优选基团没有具体的限定，更优选的基团是氢原子、可以被取代的C1-6烷基和可以被取代的C2-7脂肪族酰基，并且特别优选氢原子。
在式(I)中，R3的优选基团没有具体的限制，更优选的基团是氢原子、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基等，其中的各基团均可以被取代，并且进一步优选氢原子。
在式(I)中，R4表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、含有一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团，其适宜的例子是C6-14芳香族烃环基团例如苯基或萘基；5至14元非芳香族杂环基团例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、氧硫杂环戊基、其氮原子可以被取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶基或其氮原子可以被取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶基；或5至14元芳香族杂环基团例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并噁嗪基。这些基团均可以进一步被取代。R4更优选的例子包括下式所示的基团
上述的这些基团均可以被取代。当6-氧代-1，6-二氢吡啶基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基带有取代基时，该取代基还可以与氮原子连接。
在式(I)中，R5是指可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团，其适宜的例子包括C6-14芳香族烃环基团例如苯基或萘基或5至14元芳香族杂环基团例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并噁嗪基。这些基团均可以进一步被取代。R5更优选的例子包括下式所示的基团 上述的这些基团均可以被取代。
作为R3、R4和R5中“可以被取代的C6-14芳香族烃环基团”、“可以被取代的5至14元芳香族杂环基团”中的“取代基”，(1)、优选的例子是一个或多个选自下列的基团羟基、卤原子、氰基、硝基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的C2-6链烯氧基、可以被取代的C1-6烷硫基、可以被取代的C2-6链烯硫基、可以被取代的C2-6链炔硫基、取代的羰基、可以被取代的氨基、可以被取代的C1-6烷基磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基磺酰基、可以被取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团和可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；(2)、更优选一个或多个选自下列的基团(1)、羟基，(2)、卤原子，(3)、氰基，(4)、硝基，(5)、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中的各基团可以被一个或多个基团取代，所述的基团选自(i)、羟基，(ii)、氰基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、二(C1-6烷基)氨基，(vi)、C2-6链烯基氨基，(vii)、二(C2-6链烯基)氨基，(viii)、C2-6链炔基氨基，(ix)、二(C2-6链炔基)氨基，(x)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(xi)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基，(xii)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(xiii)、芳烷氧基，(xiv)、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基(TBDMS-氧基)，(xv)、C1-6烷基磺酰基氨基，(xvi)、C1-6烷基羰基氧基，(xvii)、C2-6链烯基羰基氧基，(xviii)、C2-6链炔基羰基氧基，(xix)、N-C1-6烷基氨基甲酰基，(xx)、N-C2-6链烯基氨基甲酰基和(xxi)、N-C2-6链炔基氨基甲酰基，(6)、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中的各基团可以被一个或多个基团取代，所述的基团选自(i)、C1-6烷基氨基，(ii)、芳烷氧基和(iii)、羟基，(7)、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6链炔硫基，其中各基团均可以被一个或多个基团取代，所述的基团选自(i)、羟基，(ii)、氰基，(iii)、卤原子，(iv)、C1-6烷基氨基，(v)、芳烷氧基，(vi)、TBDMS氧基，(vii)、C1-6烷基磺酰基氨基，(viii)、C1-6烷基羰基氧基和(ix)、C1-6烷基氨基甲酰基，(8)、被选自下列的基团取代的羰基(i)、C1-6烷氧基，(ii)、氨基，(iii)、C1-6烷基氨基，(iv)、二(C1-6烷基)氨基，(v)、C2-6链烯基氨基，(vi)、二(C2-6链烯基)氨基，(vii)、C2-6链炔基氨基，(vii)、二(C2-6链炔基)氨基，(viii)、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基，(ix)、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基和(x)、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基，(9)、可以被1个或2个基团取代的氨基，所述的基团选自(i)、C1-6烷基，(ii)、C2-6链烯基，(iii)、C2-6链炔基，(iv)、C1-6烷基磺酰基，(v)、C2-6链烯基磺酰基，(vi)、C2-6链炔基磺酰基，(vii)、C1-6烷基羰基，(viii)、C2-6链烯基羰基和(ix)、C2-6链炔基羰基，(10)、C1-6烷基磺酰基，(11)、C2-6链烯基磺酰基，(12)、C2-6链炔基磺酰基，(13)、C1-6烷基亚磺酰基，(14)、C2-6链烯基亚磺酰基，(15)、C2-6链炔基亚磺酰基，(16)、甲酰基，(17)、C3-8环烷基或C3-8环烯基，它们均可以被一个或多个基团取代，所述的基团选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、氰基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，(18)、可以被一个或多个基团取代的5至14元非芳香族杂环基团，所述的基团选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、氰基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，(19)、可以被一个或多个基团取代的C6-14芳香族烃环基团，所述的基团选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、氰基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基，和(20)、可以被一个或多个基团取代的5至14元芳香族杂环基团，所述的基团选自(i)、羟基，(ii)、卤原子，(iii)、氰基，(iv)、C1-6烷基，(v)、C1-6烷氧基，(vi)、C1-6烷氧基-C1-6烷基和(vii)、芳烷基；并且(3)、最优选一个或多个选自下列的基团羟基、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、氰基、硝基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)、C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基或异丙烯基)、C2-6链炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基)和C2-6链烯氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基或异丙烯氧基)。
本发明的式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物的优选形式没有具体限制，其中，更优选的形式为下列化合物、其盐或它们的溶剂化物其中R4是下式(V)或下式(VI)所表示的6-氧代-1，6-二氢吡啶基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基
(式中R8表示选自上述a组取代基的基团，环B表示可以被1至4个选自上述的a组取代基的基团所取代的含氮6元环)，或可带有1个或2个取代基的4-吡啶基。R8的优选形式如上所述。
本说明书中所使用的“盐”是由本发明的化合物形成的盐，其中优选可药用盐。其优选的例子是卤化氢的盐例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；无机酸盐例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐；有机羧酸盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或枸橼酸盐；有机磺酸盐例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；氨基酸盐例如天门冬氨酸盐或谷氨酸盐；季铵盐；碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如镁盐或钙盐。“可药用盐”的更优选的例子是盐酸盐和草酸盐。
在本说明书中所使用的“溶剂化物”是本发明的化合物或其盐的溶剂化物，并且没有具体的限制。优选溶剂化物是水合物、与醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇形成的溶剂化物、与酯例如乙酸乙酯形成的溶剂化物、与醚例如甲醚、乙醚或THF(四氢呋喃)形成的溶剂化物、或者与DMF(二甲基甲酰胺)形成的溶剂化物，其中更优选水合物或与醇例如甲醇或乙醇形成的溶剂化物。用于构成溶剂化物的溶剂优选是可药用溶剂。
制备方法下文将举例说明一种典型的制备由式(I)所表示的本发明化合物的方法。下文所提到的“室温”是指0℃至大约40℃。
制备方法A 在上式中，Ar1a表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xa表示C1-6烷基；R1a表示在其4-位上有一个氮原子并且可以被取代的5至14元芳香族杂环基团(例如4-吡啶基、4-嘧啶基或4-哒嗪基)。用于制备上式(I)所表示的本发明化合物的原料化合物(A3)可通过将芳香族羧酸酯(A1)与式R1a-CH3所表示的4-甲基芳香族杂环化合物(A2)在溶剂中、在碱的存在下进行脱醇缩合来制备。所使用的碱可根据制备过程中所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱包括仲胺金属盐例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二异丙基氨基锂。所使用的溶剂可根据例如原料和所使用的试剂等而改变。尽管对溶剂没有特别的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括醚例如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和二甘醇。反应温度通常为-78℃至室温，优选大约为0℃。
(制备方法B) 在上式中，Ar1b和R1b彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xb表示卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。用于制备上式(I)所表示的本发明化合物的原料化合物(B3)可以用制备方法B代替上述制备方法A来制备。即，化合物(B3)通过将由芳香醛(B1)制备的芳香族三烷基甲硅烷基羟腈化合物与式R1b-CH2Xb所表示的化合物(B2)在碱的存在下缩合、然后与氟化合物反应引起脱氰基(三烷基甲硅烷基)化作用来制备。作为从化合物(B1)制备芳香族三烷基甲硅烷基羟腈所使用的试剂，优选使用三烷基甲硅烷基氰化物例如三甲基甲硅烷基氰化物。在该情况下，同时使用金属盐如碘化锌(II)作为催化剂也是优选的，可以使反应进行得更快。所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱包括仲胺金属盐例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二异丙基氨基锂。所使用的氟化合物可根据所使用的原料、溶剂等改变。虽然对氟化物没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的氟化物包括氢氟酸、胺的氢氟酸盐，更优选四丁基氟化铵。所使用的溶剂可根据原料和试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要它可以在一定程度上溶解所述原料即可，但所使用的溶剂的优选例子包括醚例如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和二甘醇。反应温度优选为-78℃至室温。
(制备方法C) 在上式中，Ar1c和R1c彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮衍生物(C2)是制备本发明的化合物(I)的原料。化合物(C2)可以通过将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与上述制备方法A或B中产生的化合物(C1)的活性亚甲基反应来制备。该反应首选在没有溶剂的情况下进行。然而，即使将化合物(C1)用能够在一定程度上溶解原料而不会抑制反应的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、苯或甲苯)进行稀释也能获得优选的结果。反应温度通常为室温至120℃，更优选大约100℃。
(制备方法D) 在上式中，Ar1d和R1d彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2d和R3d彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。本发明的化合物(D3)可通过将胍衍生物(D2)与上述制备方法C中产生的3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮衍生物(D1)在碱的存在下反应来制备。所使用的胍衍生物(D2)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱的例子包括碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠或碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和碱即可，但优选的溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙醇。反应温度优选为室温至120℃，更优选大约70℃。
(制备方法E) 在上式中，Ar1e、R1e和R4e彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2e和R3e彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。本发明的化合物(E4)可通过将醛(E2)和胍衍生物(E3)与上述制备方法A或B中产生的化合物(E1)在碱的存在下反应、然后用氧化剂进行芳构化来制备。所使用的胍衍生物(E3)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选所使用的碱可以是碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，或者是碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。所使用的氧化剂的例子包括锰的化合物例如活性二氧化锰、醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和硫。所使用的溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体即可。溶剂的例子包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其混合溶剂。反应温度优选为0℃至120℃。
(制备方法F) 在上式中，Ar1f和R1f彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2f和R3f彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。本发明的化合物(F5)和用于制备本发明的化合物(I)的原料化合物(F6)可通过制备方法F中的步骤F-1和F-2来制备。
步骤F-1；该步骤是通过化合物(F1)与醛化合物(F2)在碱的存在下的脱水缩合来制备化合物(F3)。反应中所使用的碱的优选例子包括碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。另外，还可以使用碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。反应在溶剂中进行，溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体即可。溶剂可包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其混合溶剂。反应在0℃至120℃下进行。
步骤F-2该步骤是通过将步骤F-1得到的化合物(F3)与胍衍生物(F4)在碱的存在下反应、然后用氧化剂进行芳构化来制备嘧啶衍生物(F5)。所使用的胍衍生物(F4)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。反应中所使用的碱的优选例子包括碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。另外，还可以使用碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。反应中所使用的氧化剂的例子包括锰的化合物例如活性二氧化锰、醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和硫。反应在溶剂中进行，溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体即可。溶剂可包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其混合溶剂。反应温度为0℃至120℃。另外，在步骤F-1中，如果反应开始时反应混合物中存在胍衍生物(F4)、然后用氧化剂进行芳构化，即使不经分离出化合物(F3)也可以制得嘧啶衍生物(F5)。此外，在步骤F-2中，对于化合物(F3)与胍衍生物(F4)在碱的存在下的反应，反应(在加热下)在含水条件下进行2至7天，然后进行氧化反应得到嘧啶酮衍生物(F6)。
(制备方法G) 在上式中，Ar1g、R1g彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xg表示卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。该制备方法是用于合成上述制备方法F中的化合物(F3)的另一种方法。即，该方法包括将氰基甲基膦酸二酯与化合物(G1)在碱和钯催化剂的存在下反应、然后与式Ar1g-CHO所表示的醛化合物进行脱磷酸缩合来制备化合物(G2)的步骤。反应中所使用的碱优选为氢化钠，所使用的钯催化剂优选为四(三苯基膦)钯(O)。优选地，反应溶剂包括醚类例如二甲氧基乙烷、二乙醚或四氢呋喃。反应在0℃至120℃下进行。
(制备方法H) 在上式中，Ar1h和R1h彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2h和R3h彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xh表示C1-6烷基。本制备方法是用于合成上述制备方法F中的化合物(F6)的另一种方法。
步骤H-1本步骤是通过将化合物(H1)和化合物(H2)用羧酸酐在碱的存在下进行脱水缩合来制备化合物(H3)。反应中所用的碱的例子包括胺类例如三乙基胺、吡咯烷、哌啶或二异丙基乙基胺。羧酸酐优选为乙酸酐。反应在室温至120℃下进行。
步骤H-2本步骤是通过将步骤H-1得到的化合物(H3)与胍衍生物(H4)在碱的存在下反应、然后用氧化剂进行芳构化来制备用于制备上式(I)所表示的本发明化合物的原料嘧啶酮衍生物(H5)。所使用的胍衍生物(H4)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。反应中所使用的碱的优选例子包括碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。另外，还可以使用碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。反应中所使用的氧化剂的例子包括锰的化合物例如活性二氧化锰、醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和硫。反应在溶剂中进行，溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体即可。溶剂可包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其混合溶剂。反应在0℃至120℃下进行。
(制备方法I) 在上式中，Ar1i和R1i彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2i和R3i彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4i表示可以被取代的氧原子；Xi表示卤原子。本发明的化合物(I2)和(I3)可通过制备方法I制得。
步骤I-1本步骤是从制备方法F或H中得到的嘧啶酮衍生物(I1)通过将嘧啶酮衍生物(I1)的氧代基团转化成卤原子来制备本发明的4-卤代嘧啶衍生物(I2)。反应在不含溶剂的条件下，或者在与溶剂例如乙腈、二噁烷或四氢呋喃形成的悬浮液中，通过用卤化剂例如磷酰氯或磷酰溴处理在70℃至120℃下进行。通过加入叔胺例如二甲基苯胺、二异丙基乙基胺或三丙基胺、季铵盐例如四乙基氯化铵或N，N-二甲基甲酰胺可以加快反应。
步骤I-2本步骤是从上述步骤I-1得到的4-卤代嘧啶衍生物(I2)通过使碱金属醇盐与4-氯嘧啶衍生物发生反应以将其4位的卤原子转化成烷氧基来制备本发明的4-烷氧基嘧啶衍生物(I3)。碱金属醇盐可通过将碱或碱金属与醇在溶剂中或在不含溶剂的条件下发生作用来制备。所用的碱金属优选是钠或钾。反应中所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱包括碱金属氢化物例如氢化钠等。另外，还可以使用碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和碱即可，但优选的溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇、醚类例如四氢呋喃或1，4-二噁烷及其混合溶剂。反应温度优选为0℃至120℃。
(制备方法J) 在上式中，Ar1j和R1j彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2j和R3j彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4j表示可以被取代的烷基。本发明的化合物(J4)可通过制备方法J制得。
步骤J-1本步骤是通过将上述制备方法H的步骤H-1得到的化合物(J1)与格利雅试剂反应来制备化合物(J2)。反应在不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体的溶剂中进行。溶剂可包括醚类例如四氢呋喃、二乙醚或二甲氧基乙烷。反应温度为-78℃至室温。
步骤J-2本步骤是通过将步骤J-1得到的化合物(J2)与胍衍生物(J3)在碱的存在下反应、然后用氧化剂进行芳构化来制备本发明的嘧啶衍生物(J4)。所使用的胍衍生物(J3)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。反应中所使用的碱的优选例子包括碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。另外，还可以使用碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。反应中所使用的氧化剂的例子包括锰的化合物例如活性二氧化锰、醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和硫。反应在不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体的溶剂中进行。溶剂的例子包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其混合溶剂。反应在0℃至120℃下进行。
(制备方法K) 在上式中，Ar1k表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2k和R3k彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4k表示氢原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；环Ak表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；环A′k表示二氢氧代吡啶基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基；Xk表示卤原子。本步骤是通过将5-(α-卤代含氮杂芳基)嘧啶(K1)中的卤原子(Xk)用4-甲氧基苄醇盐取代而将5-(α-卤代含氮杂芳基)嘧啶(K1)中的卤原子(Xk)转化成4-甲氧基苄氧基、然后用酸进行处理来制备本发明的5-(α-氧代含氮杂环基)嘧啶(K2)。4-甲氧基苄醇盐可利用碱金属例如钠或钾或碱例如氢化钠在不含溶剂的条件下制得，或者通过用溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜进行稀释在室温至120℃下制得。反应中所使用的酸可以是三氟乙酸、盐酸、氢溴酸等。反应在不含溶剂的条件下进行，或者通过用例如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃进行稀释在室温至150℃下进行。
(制备方法L) 在上式中，Ar1l表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2l和R3l彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4l表示氢原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子、R51表示可以被取代的C1-6烷基；环Al表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；环A’l表示二氢氧代吡啶基基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基。本步骤是通过将5-(α-烷氧基含氮杂芳基)嘧啶(L1)的烷基水解来制备本发明的5-(α-氧代含氮杂环基)嘧啶(L2)。反应在无机酸例如盐酸、氢溴酸或硫酸的水溶液中、或者在水与乙酸等的混合溶剂中在室温至120℃下进行。
(制备方法M) 在上式中，Ar1m表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2m和R3m彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4m表示氢原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5m表示可以被取代的烷基、可以被取代的链烯基或可以被取代的链炔基；环Am表示二氢氧代吡啶基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基。本步骤是通过将取代基引入到5-(α-氧代含氮杂环基)嘧啶(M1)的环Am的氮原子上来制备本发明的化合物(M3)。反应通过与卤代烷基化合物等在溶剂中、在碱的存在下反应来进行。所述的碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。溶剂包括醇类例如甲醇或乙醇、醚类例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮及其混合溶剂。反应在0℃至100℃下进行。
(制备方法N) 在上式中，Rn表示可以被取代的C1-6烷基；环An表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；X1n和X2n彼此相同或不同并且均表示卤原子。本步骤是通过将碱金属醇盐与α-卤代含氮杂芳基化合物(N1)在溶剂中反应来制备用于制备式(I)所表示的本发明化合物的原料α-烷氧基含氮杂芳基化合物(N2)。碱金属醇盐通过将碱金属或碱与醇在溶剂中或在不含溶剂的条件下反应来制备。优选地，所使用的碱金属为钠或钾。反应中所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱包括碱金属氢化物例如氢化钠。另外，还可以使用碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和碱即可，但优选的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇、醚类例如四氢呋喃或1，4-二噁烷及其混合溶剂。反应温度优选为室温至120℃。
(制备方法O)R5o-Xo→R5o-SnYo3(O1)(O2)在上式中，R5o表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xo表示卤原子；Yo表示C1-6烷基。作为制备本发明的上式(I)所表示的化合物的原料的锡试剂(O2)可通过将化合物(O1)锂化、然后将卤代三烷基锡与锂化的化合物反应来制备。在所述的锂化反应中，优选使用烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等。所使用的卤代三烷基锡可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对卤代三烷基锡没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选三丁基氯化锡、三甲基氯化锡、三乙基溴化锡等。反应中所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括醚类例如四氢呋喃和二乙醚或烃类例如己烷和庚烷及其混合溶剂。反应温度优选为-100℃至室温。
(制备方法P) 在上式中，Ar1p表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。作为制备本发明的上式(I)所表示的化合物的原料3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮衍生物(P2)可通过将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与化合物(P1)反应来制备。最优选本反应在不含溶剂的条件下进行。另外，通过用可以在一定程度上溶解原料而不会抑制反应的溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、苯或甲苯)进行稀释也可得到优选的结果。反应温度通常为室温至120℃，优选大约100℃。
(制备方法Q) 在上式中，Ar1q表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2q和R3q彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。本步骤是通过将胍衍生物(Q2)与上述制备方法P得到的3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮衍生物(Q1)反应来制备本发明的上式(I)所表示的化合物的原料嘧啶衍生物(Q3)。所使用的胍衍生物(Q2)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱是碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠，或者是碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和碱即可，但优选的溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和乙醇。反应温度优选为室温至120℃，更优选大约100℃。
(制备方法R) 在上式中，Ar1r和R4r彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2r和R3r彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。作为用于制备本发明的上式(I)所表示的化合物的原料，化合物(R4)可通过将醛(R2)和胍衍生物(R3)与化合物(R1)在碱的存在下反应、然后用氧化剂进行芳构化来制备。所使用的胍衍生物(R3)可以与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸形成盐。所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱可以是碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，或者是碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。所使用的氧化剂的例子包括锰的化合物例如活性二氧化锰、醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和硫。所使用的溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料和中间体即可。溶剂的例子包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其混合溶剂。反应温度优选为0℃至120℃。
(制备方法S) 在上式中，Ar1s和R1s彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2s和R3s彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4s表示氢原子、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xs表示卤原子。本发明的化合物(S3)可通过制备方法S制得。
步骤S-1本步骤是通过在溶剂中用卤化剂卤化上述制备方法Q或R中得到的嘧啶衍生物(S1)的嘧啶环的5-位来制备5-卤代嘧啶衍生物(S2)。所使用的卤化剂优选为N-溴琥珀酰亚胺、溴等。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括醇类例如甲醇或乙醇、醚类例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度通常为-20℃至室温。
步骤S-2本步骤是通过将锡试剂、例如制备方法O中得到的化合物(O2)与制备步骤S-1得到的5-卤代嘧啶衍生物(S2)在溶剂中、在钯催化剂的存在下反应来制备本发明的嘧啶衍生物(S3)。所使用的钯催化剂可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对钯催化剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的钯催化剂包括二氯化二(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括醇类如甲醇或乙醇；醚类如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；甲苯；二甲苯；N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度通常为室温至150℃，优选大约100℃。
(制备方法T) 在上式中，Ar1t表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2t和R3t彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R4t表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5t表示可以被取代的C2-6链烯基、C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。环At表示二氢氧代吡啶基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基。本发明的化合物(T2)可通过在溶剂中、在碱和铜催化剂的存在下将化合物(T1)与硼试剂反应来制备。反应中所使用的碱可根据制备过程中所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱包括叔胺如吡啶、二异丙基乙基胺或三乙胺。所使用的铜催化剂可根据制备过程中所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对铜催化剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的铜催化剂包括二价铜如乙酸铜、溴化铜或硫酸铜，并且乙酸铜是更优选的。所使用的溶剂可根据制备过程中的原料、试剂等而改变。虽然对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和二噁烷。反应温度优选为室温至120℃。
(制备方法U)
在上式中，Ar1u表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2u和R3u彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R4u表示氢原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子或可以被取代的氧原子；R5u表示可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；环Au表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；Xu表示卤原子、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。本发明的化合物(U2)可通过在溶剂中或在不含溶剂的条件下将化合物(U1)与亲核试剂反应来制备。反应中所使用的亲核试剂是伯胺或仲胺或碱金属醇盐。碱金属醇盐通过将碱金属或碱与醇在溶剂中或在不含溶剂的条件下反应来制得。优选在碱金属醇盐的制备过程中所使用的碱金属是钠或钾。在碱金属醇盐的制备中所使用的碱可根据制备过程中所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱是碱金属氢化物例如氢化钠，或者是碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可在一定程度上溶解原料和试剂即可，但优选的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、醇类例如甲醇或乙醇、醚类例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷、水及其混合溶剂。反应温度优选为室温至200℃。
(制备方法V) 在上式中，Ar1v表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2v和R3v彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R4v表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5v表示C1-6烷基；环Av表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢氧代吡啶基基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基；Bv表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。本发明的化合物(V2)可通过在溶剂中将化合物(V1)与碱反应来制备。反应中所使用的碱可根据所使用的原料、溶剂等而改变。虽然对碱没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、水及其混合溶剂。反应温度优选为0℃至120℃。
(制备方法W) 式中，Ar1w表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2w和R3w彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R4w表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；环Aw表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；环A’w表示二氢氧代吡啶基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基；Xw表示卤原子。本发明的化合物(W2)可例如通过该制备方法W来制得。即，化合物(W2)可通过将作为原料的化合物(W1)在酸性条件下进行水解来制备。所使用的酸可根据原料、试剂、溶剂等而改变。虽然对酸没有具体的限制，只要其不会抑制反应即可，但优选的所述酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸等。本反应优选在水中进行，或者也可以在水与乙酸或醇类例如乙醇的混合溶剂中进行。此外，反应温度通常为室温至大约120℃，优选80至100℃。
(制备方法X) 在上式中，Ar1x表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2x和R3x彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R4x表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R9x和R10x彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；环Ax表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢氧代吡啶基基、二氢氧代嘧啶基、二氢氧代吡嗪基或二氢氧代哒嗪基；Bx表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。本发明的化合物(X2)可通过在溶剂中、在缩合剂的存在下将羧酸衍生物(X1)与胺进行脱水缩合来制备。所使用的缩合剂优选为3-(3′-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺。通过加入1-羟基苯并三唑等可以加快反应。此外，当用于与羧酸缩合的胺与氯化氢等形成盐时，可以加入适量的叔胺例如三乙基胺。所使用的溶剂的优选例子包括醚类例如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇、N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷酮。反应温度通常为0至50℃，优选室温左右。
(制备方法Y) 在上式中，R1y表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2y表示氢原子或C1-6烷基；R3y表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；Xy表示卤原子。用于制备本发明的上式(I)所表示的化合物的原料化合物(Y4)可通过该制备方法Y制得。
步骤Y-1本步骤是通过将还原剂与化合物(Y1)在溶剂中反应以将化合物(Y1)的酯基或羧基转化成羟基甲基来制备化合物(Y2)。所使用的还原剂优选为硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃复合物等。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括醇类例如乙醇和醚类例如二乙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷。反应温度优选为-20℃至室温。
步骤Y-2本步骤是通过将化合物(Y2)在溶剂中、在碱的存在下与磺酰卤衍生物(Y3)反应来制备磺酸酯衍生物(Y4)。反应中所使用的碱优选为叔胺例如三乙基胺。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氢呋喃和1，4-二噁烷。反应温度优选为-20℃至室温。
(制备方法Z) 在上式中，Ar1z表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；R2z和R3z彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R4z表示氢原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子。环Az表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；Xz表示卤原子。本发明的化合物(Z2)可通过将化合物(Z1)和碱金属氰化物在溶剂中反应来制备。反应中所使用的碱金属氰化物优选为氰化钠或氰化钾。所使用的溶剂可根据原料、试剂等而改变。尽管对溶剂没有具体的限制，只要其不会抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，但优选的溶剂包括二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应温度优选为100℃至200℃。
以上描述了制备本发明的式(I)化合物的方法的典型例子。用于制备本发明化合物的原料可以形成盐和/或溶剂化物，并且对此没有具体的限制，只要它们不会不利地影响反应即可。此外，当本发明的化合物(I)以游离形式获得时，可按照常规方法将其转化为上述化合物(I)的可能的盐。本发明的化合物(I)的各种异构体例如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体可按照常规的分离方法进行纯化和分离。所述的分离方法包括例如重结晶、形成非对映异构体盐的方法、酶拆分法和各种色谱法例如薄层色谱法、柱色谱法或气相色谱法。
本发明的式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物可通过常规方法以化合物本身的形式或者与例如已知的可药用载体的混合物形式制成药物制剂。优选的剂量形式是片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片、胶囊剂、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂和洗剂。在药品生产中，可使用常用的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，并且如果需要，可使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂。它们可按照常规方法利用通常用作药物制剂中的原料的组分来制备。所述组分的例子包括(1)、动物和植物油如豆油、牛油或合成的甘油酯；(2)、烃类如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；(3)、酯油如肉豆蔻酸辛基十二醇酯和肉豆蔻酸异丙酯；(4)、高级醇如十六醇十八醇混合物和二十二烷醇；(5)、硅树脂；(6)、硅油；(7)、表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；(8)、水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；(9)、低级醇如乙醇和异丙醇；(10)、多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇和山梨糖醇；(11)、糖如葡萄糖和蔗糖；(12)、无机粉末如硅酸酐、硅酸铝镁和硅酸铝；和(13)、纯化水。1)、填充剂包括例如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅；2)、粘合剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物、葡甲胺、枸橼酸钙、糊精和果胶；3)、崩解剂包括例如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、枸橼酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙；4)、润滑剂包括例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油；5)、着色剂可以是任何被批准加到药物制剂中的着色剂；6)、矫味剂包括例如可可粉、薄荷醇、芳香剂粉(empasm)、薄荷油、樟醇(冰片)和肉桂粉；和7)、抗氧化剂可以是任何被批准加到药物制剂中的抗氧化剂，如抗坏血酸和α-生育酚。
1)、口服制剂可通过将本发明的化合物或其盐与填充剂以及，如果需要的话，粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和其它成分混合，然后用常规方法将混合物形成例如散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片或胶囊剂来制备。2)、片剂和颗粒剂可根据需要适宜地用例如糖或明胶包衣剂包衣。3)、液体制剂如糖浆剂、注射剂和滴眼剂可按照常规方法通过加入pH调节剂、增溶剂和等渗剂以及，如果需要的话，助溶剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂、抗氧化剂和其它成分来制备。液体制剂还可形成冻干产品。注射剂可通过静脉内、皮下和/或肌肉内给药。优选的助悬剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯等；优选的增溶剂的例子包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯；优选的稳定剂的例子包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚；优选的防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。4)、外用药可按照常规方法制备，并且没有具体的限制。本文中所使用的基质原料可以是药物制剂、准药物、化妆品等中通常使用的各种原料。所述的原料包括例如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土和纯化水。如果需要，可加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗霉剂、着色剂、矫味剂和其它成分中的任何一种。此外，当需要时，也可以加入具有诱导分化作用的组分、血流促进剂、杀菌剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、溶角蛋白剂和其它成分。
本发明的药物制剂的剂量可根据症状的严重程度、年龄、性别、体重、给药方式、盐的类型、对药物敏感性的差异、疾病的具体类型和其它因素而改变。成人每日单次或分多次给药的剂量通常为口服给药时大约为30μg至约10g，优选100μg-5g，更优选100μg-100mg，或注射给药时大约为30μg至约1g，优选100μg-500mg，更优选100μg-30mg。
本发明可提供新的嘧啶化合物。本发明的化合物、其盐或它们的溶剂化物对腺苷受体(腺苷A1、A2A、A2B或A3受体)具有极好的拮抗作用，是极好的腺苷A2受体、特别是腺苷A2A和/或A2B受体的拮抗剂。它们可用作药物用于治疗或预防与腺苷受体(腺苷A1、A2A、A2B或A3受体)有关的疾病以及受体拮抗剂对其有效的疾病。它们不仅可用作治疗、预防或改善各种便秘(功能性便秘、过敏性肠综合征、伴有过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道功能障碍的便秘、伴有肠梗阻的便秘)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物，而且还可用作例如降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂、胰岛素敏感性增强剂、降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、用于治疗帕金森氏病的药物、用于治疗早老性痴呆的药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂。
实施例以下的参考例、实施例和试验实施例是解释性的，并且本发明的化合物在任何情况下都不会受到以下实施例的限制。根据说明书描述的内容，本领域的技术人员可以以各种方式改变以下实施例和权利要求以最大限度的实施本发明，并且所述的改进和改变也包括在所附的本发明的权利要求范围内。
参考例1(E)-3-(3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯
将4-吡啶基乙酸乙酯(25.0g，0.151mol)和3-氟苯甲醛(20.7g，0.167mol)在乙酸酐(100mL)和三乙基胺(20mL)的混合物中的溶液加热回流5.5小时。将反应混合物放置冷却后浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂己烷，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到红-橙色油状的标题化合物(25.5g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70-6.75(1H，m)，6.80-6.84(1H，m)，6.91-6.97(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.16(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.85(1H，s)，8.62(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
参考例2(E)-3-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯 标题化合物按照与参考例1类似的方式用2-糠醛合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，6.51(1H，d，J＝3.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.29(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.66(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.6Hz)，8.62(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
参考例3(E)-4-(2-呋喃基)-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮 在氮气氛及-50℃(干冰-丙酮浴)下，将3.0M甲基溴化镁的二乙醚溶液(3.7mL，11.1mmol)在5分钟内滴加到1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(22mL，22mmol)中，然后继续搅拌1小时。然后在5分钟内向其中滴加(E)-3-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯(2.4g，9.87mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，同时升温至室温，然后通过加入盐酸停止反应。用饱和氯化铵水溶液稀释后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至4∶1)得到标题化合物(0.52g，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.36(3H，s)，6.07(1H，d，J＝3.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，7.16(2H，dd，J＝1.8，4.4Hz)，7.38(1H，d，J＝1.6Hz)，7.55(1H，s)，8.70(2H，dd，J＝1.8，4.4Hz)。
参考例4(E)-3-(3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯腈 将钠(3.0g，130mmol)溶于乙醇(150mL)，向其中加入4-吡啶基乙腈盐酸盐(10g，65mmol)，然后将混合物在室温下搅拌。10分钟后，向其中加入3-氟苯甲醛(8g，65mmol)，然后继续搅拌30分钟。将形成的沉淀物通过过滤收集并用少量水洗涤，得到无色固体状的标题化合物(8.2g，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.40-7.46(1H，m)，7.61-7.68(1H，m)，7.75(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.77-7.86(2H，m)，8.37(1H，s)，8.73(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
参考例51-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-1-乙酮
在0℃及氮气氛下，在1小时内向4-甲基吡啶(4.6g，49.4mmol)和2-呋喃甲酸乙酯(7.7g，54.9mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(100mL，100mmol)，然后继续搅拌2小时。将己烷(140mL)加入到反应混合物中，然后将形成的结晶通过过滤收集。将形成的结晶溶于乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。将有机层用饱和氯化铵水溶液(2次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将己烷加入到残余物中，然后将形成的沉淀物通过过滤收集并用己烷洗涤，得到淡黄色固体状的标题化合物(6.5g，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.26(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.31(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.51(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
参考例63-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(5mL)加入到1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-1-乙酮(2.0g，10.7mmol)中并将混合物在100℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。将水层用乙酸乙酯(×6)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到红褐色油状的标题化合物(2.5g，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.80(6H，br s)，6.53(1H，br)，6.60(1H，br)，7.10(2H，d，J＝4.0Hz)，7.65(1H，br)，7.75(1H，s)，8.44(2H，d，J＝4.0Hz)。
参考例7(6-氯-3-吡啶基)甲醇
向6-氯烟酸乙酯(25.8g，0.139mol)的乙醇溶液中加入硼氢化钠(10.5g，0.278mol)，然后在氮气氛及室温下搅拌。41小时后，将反应混合物浓缩，然后将残余物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂己烷，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1、2∶1、3∶2)得到淡黄色固体状的标题化合物(11.7g，58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，5.43(1H，t，J＝5.6Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例8甲磺酸(6-氯-3-吡啶基)甲酯 在-9℃至4℃及氮气氛下，在45分钟内向(6-氯-3-吡啶基)甲醇(4.5g，31.3mmol)和三乙基胺(13.2mL，94.7mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中滴加甲磺酰氯(3.6mL，46.5mmol)，然后继续搅拌。1小时后，将反应混合物升温至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到淡褐色固体状标题化合物(6.14g，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.30(3H，s)，5.34(2H，s)，7.61(1H，dd，J＝0.6，8.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.53(1H，dd，J＝0.6，2.4Hz)。
参考例92-(6-氯-3-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮 在0℃及氮气氛下，在10分钟内向2-糠醛(7.9g，82.2mmol)和碘化锌(II)(110mg，0.345mmol)的混合物中滴加三甲基甲硅烷基氰化物(11.0mL，82.5mmol)，然后继续搅拌。30分钟后，将反应混合物用四氢呋喃(200mL)稀释，然后冷却至-78℃。在1小时内向其中滴加1.0M的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(86mL，86mmol)，然后在1.5小时内向其中滴加甲磺酸(6-氯-3-吡啶基)甲酯(18.1g，81.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，然后继续搅拌，同时逐渐升温至室温。12.5小时后，向其中加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(86mL，86mmol)，然后继续搅拌。30分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将形成的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂己烷，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、4∶1、3∶1和2∶1)，然后在己烷中形成悬浮液。随后将形成的沉淀物通过过滤收集，得到淡褐色固体状的标题化合物(11.9g，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.31(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝1.8，3.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝3.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.06(1H，d，J＝1.8Hz)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例102-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮 标题化合物按照与参考例6类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.79(6H，br s)，6.55(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，6.62(1H，d，J＝3.4Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.77(2H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例11(E)-3-(3-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯腈
在室温及氮气氛下，向氢化钠(8.8g，0.220mol)的1，2-二甲氧基乙烷(300mL)悬浮液中分多次加入氰基甲基膦酸二乙酯(19.7g，0.122mol)。搅拌15分钟后，向其中依次加入5-溴-2-甲氧基吡啶(20.0g，0.106mol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.0g，1.73mmol)，然后加热至90℃并搅拌6小时。将反应混合物冷却并进一步用冰冷却。
在氮气氛下及1-4℃下，在1.5小时内向其中滴加入3-氟苯甲醛(13.7g，0.110mol)，然后继续搅拌2.5小时，同时逐渐升温至室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物在甲醇中形成悬浮液，然后将形成的固体通过过滤收集并用二乙醚和己烷洗涤，得到无色固体状的标题化合物(7.80g，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.92(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.40(1H，m)，7.57-7.64(1H，m)，7.69-7.78(2H，m)，8.03(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.6Hz)。
参考例122-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-3，4-二氢-4-嘧啶酮 (方法1)将钠(3.2g，139mmol)溶于乙醇(200mL)，然后向其中依次加入4-吡啶基乙腈(10.0g，64.7mmol)、3-氟苯甲醛(7.3mL，68.8mmol)和盐酸胍(7.0g，73.3mmol)，然后加热回流2天。滤出不溶物并将滤液浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂二氯甲烷，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1、10∶1、5∶1)得到粗产物形式的标题化合物的5，6-二氢产物(13.6g)。将硫(26.4g，82.3mmol，以S的形式)加入到产物中，然后在185℃下加热2.5小时。冷却后，将反应混合物在甲醇中形成悬浮液，滤出不溶物并用2N盐酸洗涤。将滤液中的甲醇浓缩，将残余物用乙酸乙酯洗涤(2次)。将水层用5N氢氧化钠水溶液调节至pH＝11，用乙酸乙酯洗涤(2次)，然后用2N盐酸中和。将形成的结晶通过过滤收集，然后用水和乙酸乙酯洗涤得到无色固体状的标题化合物(6.2g，34％)。此外，在该方法中，按照与参考例4类似的方式，通过分离(E)-3-(3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、然后将其用胍进行环化反应也可得到标题化合物。
(方法2)将钠(3.4g，147mmol)溶于乙醇(500mL)，然后向其中加入(E)-3-(3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-2-丙烯酸乙酯(33g，121mmol)和盐酸胍(13.9g，146mmol)，然后加热回流13小时。冷却后，将溶剂除去。将四氢呋喃(500mL)加入到残余物中，滤出不溶物并将滤液浓缩。向残余物的四氢呋喃(1500mL)-甲醇(100mL)溶液中加入活性二氧化锰(250g)，然后加热回流。2小时后，向其中补加活性二氧化锰(100g)，然后继续加热回流1小时15分钟。冷却后，通过硅藻土滤出二氧化锰并用四氢呋喃和甲醇洗涤。将收集的滤液浓缩，将乙腈加入到残余物中。将形成的沉淀物通过过滤收集，得到黄色粉末状的标题化合物(15g，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.86(2H，br s)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.07(3H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，8.34(2H，d，J＝3.2Hz)；MS m/e(ESI)283(MH+)。
参考例132-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-3，4-二氢-4-嘧啶酮
标题化合物按照与参考例12的方法1类似的方式用2-糠醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.48(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.91(2H，br s)，7.21(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.52(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)；MS m/e(ESI)255(MH+)。
参考例143-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮 将2-乙酰基呋喃(25.0g，0.227mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(40ml)的混合物在100℃下搅拌9小时。冷却后，将反应液浓缩。向残余物中加入二乙醚和己烷。将形成的固体通过过滤收集并用己烷洗涤，得到褐色固体状的标题化合物(36.5g，97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.88(3H，br s)，3.14(3H，br s)，5.65(1H，d，J＝12.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.0，3.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，7.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)。
参考例154-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺 将3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮(5.0g，30.3mmol)、盐酸胍(5.8g，60.7mmol)和碳酸钾(8.4g，60.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液在100℃下搅拌21小时。冷却后，将反应混合物用冰水(250mL)稀释。将形成的固体通过过滤收集并用水洗涤，得到淡褐色固体状的标题化合物(4.19g，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.66(2H，br s)，6.68(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，6.88(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝5.2Hz)；MS m/e(ESI)162(MH+)。
参考例165-溴-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺 向4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺(4.10g，25.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中于2℃下加入N-溴琥珀酰亚胺(4.53g，25.5mmol)，然后继续搅拌。6小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(240mL)稀释。将混合物用冰冷却，然后将结晶通过过滤收集并用水洗涤，得到淡褐色固体状的标题化合物(5.10g，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.73(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.96(2H，br s)，7.50(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.41(1H，s)。
参考例172-(苄氧基)-5-溴吡啶 向苄醇(11.4g，0.105mol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中于0℃下加入70％氢化钠油分散液(4.2g，0.123mol)，然后继续搅拌1.5小时。然后向其中加入2，5-二溴吡啶(25g，0.106mol)，随后在70℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将形成的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩得到淡黄色液体状的标题化合物的粗产物(29.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.33(2H，s)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.41(3H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.8Hz)。
参考例182-(苄氧基)-5-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶 在氮气氛及-76℃至-72℃下，在30分钟内向以上2-(苄氧基)-5-溴吡啶的粗产物(29.5g)的二乙醚(300ml)悬浮液中滴加2.66M正丁基锂的己烷溶液(40ml，0.106mol)。随后向其中滴加四氢呋喃(170mL)，然后继续搅拌。1.5小时后，在1.5小时内向其中滴加三丁基氯化锡(35g，0.114mol)的四氢呋喃(50ml)溶液。然后将反应混合物搅拌，同时逐渐升温至室温。6小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将形成的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到无色油状的标题化合物(47.0g，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(9H，t，J＝7.6Hz)，0.97-1.15(6H，m)，1.29(6H，六重峰，J＝7.6Hz)，1.46-1.55(6H，m)，5.33(2H，s)，6.85-6.90(1H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.66-7.78(1H，m)，8.08-8.15(1H，m)。
参考例192-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮 标题化合物按照与参考例5类似的方式用2-氟-4-甲基吡啶合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.36(2H，s)，6.76(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.11(1H，br)，7.24-7.29(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝0.4，3.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.17(1H，d，J＝4.8Hz)。
参考例202-(2-溴-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮 标题化合物按照与参考例5类似的方式用2-溴-4-甲基吡啶合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.31(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝0.4，1.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.32(1H，dd，J＝0.4，5.2Hz)。
参考例214，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-乙酰基呋喃代替1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-1-乙酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.69(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.76(2H，br s)，7.21(1H，s)，7.21(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.90(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。
参考例225-溴-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与参考例16类似的方式用4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.72(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.01(2H，br s)，7.47(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.95(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。
参考例23(参考例9的另一种合成法)2-(6-氯-3-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮 标题化合物按照与参考例9类似的方式用2-氯-5-(氯甲基)吡啶代替甲磺酸(6-氯-3-吡啶基)甲酯制得。
参考例242-(6-氯-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-1-乙酮 标题化合物按照与参考例9类似的方式用2-噻吩甲醛制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.46(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝4.0，4.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.2，4.0Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例252-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮 标题化合物按照与参考例6类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-1-乙酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.79(6H，br s)，7.06(1H，dd，J＝3.8，5.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.0，3.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.69(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例262-(6-氯-3-吡啶基)-1-苯基-1-乙酮 标题化合物按照与参考例9类似的方式用苯甲醛制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.54(2H，s)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55-7.61(2H，m)，7.66-7.72(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，8.04-8.09(2H，m)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例272-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮 标题化合物按照与参考例6类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-1-苯基-1-乙酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.73(6H，br s)，7.29(1H，s)，7.36-7.45(6H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz)。
参考例282-(6-氯-3-吡啶基)-1-(3-氟苯基)-1-乙酮 标题化合物按照与参考例9类似的方式用苯甲醛制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.55(2H，s)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.61-7.68(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.82-7.87(1H，m)，7.90-7.95(1H，m)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)。
参考例292-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-丙烯-1-酮 标题化合物按照与参考例6类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-1-(3-氟苯基)-1-乙酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.74(6H，br s)，7.17-7.29(3H，m)，7.31(1H，s)，7.39-7.47(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)。
实施例14-氯-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 将2-氨基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-3，4-二氢-4-嘧啶酮(1.0g，3.54mmol)的磷酰氯(15mL)悬浮液在氮气氛及100℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯和2N氢氧化钠。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。向残余物中加入二乙醚，然后将形成的沉淀物通过过滤收集并用二乙醚洗涤，得到无色固体状的标题化合物(513mg，48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.00-7.03(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，8.51(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)301(MH+)。
实施例24-氯-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式用2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-3，4-二氢-4-嘧啶酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.27(1H，d，J＝3.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.34(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.35(2H，br s)，7.67(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.66(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)273(MH+)。
实施例34-(3-氟苯基)-6-甲氧基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 将钠(20mg，0.870mmol)溶于甲醇(3mL)，然后向其中加入4-氯-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺(50mg，0.166mmol)并将混合物在氮气氛及60-65℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(3次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。向残余物中加入二乙醚，然后将形成的沉淀物通过过滤收集并用二乙醚洗涤，得到无色固体状的标题化合物(16mg，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.83(3H，s)，6.90-7.16(7H，m)，7.22-7.29(1H，m)，8.40(2H，d，J＝4.8Hz)；MS m/e(ESI)297(MH+)。
实施例44-乙氧基-6-(3-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例3类似的方式用乙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，6.92(2H，br s)，6.94-7.16(5H，m)，7.22-7.29(1H，m)，8.39(2H，d，J＝6.0Hz)；MS m/e(ESI)311(MH+)。
实施例54-(3-氟苯基)-6-丙氧基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例3类似的方式用1-丙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62(2H，六重峰，J＝7.2Hz)，4.22(2H，t，J＝7.2Hz)，6.92(2H，br s)，6.96-7.00(1H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.08(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.23-7.29(1H，m)，8.40(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)325(MH+)。
实施例64-(3-氟苯基)-6-异丙氧基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例3类似的方式用2-丙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，5.32(1H，m)，6.89(2H，br s)，6.92-7.16(5H，m)，7.21-7.28(1H，m)，8.38(2H，br)；MSm/e(ESI)325(MH+)。
实施例74-乙氧基-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例3类似的方式用4-氯-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺和乙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.17(3H，t，J＝6.8Hz)，4.28(2H，q，J＝6.8Hz)，6.36(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.81(2H，br s)，7.19(2H，d，J＝4.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.54(2H，d，J＝4.4Hz)；MS m/e(ESI)283(MH+)。
实施例84-(2-呋喃基)-6-丙氧基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例3类似的方式用4-氯-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺和1-丙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(2H，六重峰，J＝7.2Hz)，4.17(2H，t，J＝7.2Hz)，6.38(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.80(2H，br s)，7.19(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.54(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)297(MH+)。
实施例94-(2-呋喃基)-6-异丙氧基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例3类似的方式用4-氯-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺和2-丙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.17(6H，d，J＝6.4Hz)，5.28(1H，七重峰，J＝6.4Hz)，6.35(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.78(2H，br s)，7.17(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.53(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(ESI)297(MH+)。
实施例104-(烯丙氧基)-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺
标题化合物按照与实施例3类似的方式用4-氯-6-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺和烯丙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.77(2H，dt，J＝1.6，5.2Hz)，5.12(1H，dq，J＝1.6，10.4Hz)，5.14(1H，dq，J＝1.6，17.2Hz)，5.93(1H，ddt，J＝5.2，10.4，17.2Hz)，6.38(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.6，3.4Hz)，6.84(2H，br s)，7.21(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.55(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)；MS m/e(FAB)295(MH+)。
实施例114-(2-呋喃基)-6-甲基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺盐酸盐 标题化合物按照与参考例10的方法2类似的方式用(E)-4-(2-呋喃基)-3-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.09(3H，s)，6.53(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.66(1H，d，J＝0.8，3.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.85(2H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，8.90(2H，dd，J＝1.2，5.2Hz)。
实施例124，6-二(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 将钠(540mg，23.5mmol)溶于无水乙醇(200mL)，然后向其中依次加入1-(2-呋喃基)-2-(4-吡啶基)-1-乙酮(2.00g，10.7mmol)和2-糠醛(0.97mL，11.7mmol)并将混合物在室温下搅拌。1.5小时后，向其中加入盐酸胍(7.0g，73.3mmol)，然后加热回流14小时。冷却后，将反应混合物浓缩，将残余物在四氢呋喃中形成悬浮液。然后滤出不溶物并用四氢呋喃洗涤，然后蒸除滤液的溶剂。向残余物中加入四氢呋喃(80mL)和活性二氧化锰(30.0g)，然后加热回流2小时。冷却后，通过硅藻土滤出二氧化锰并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液浓缩，然后将甲醇加入到残余物中。将形成的沉淀物通过过滤收集并用甲醇洗涤，得到浅褐色固体状的标题化合物(1.32g，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.06(2H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，6.44(2H，dd，J＝1.8，3.4Hz)，6.96(2H，br s)，7.33(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.65(2H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.66(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
实施例134-(2-呋喃基)-6-苯基-5-(4-吡啶基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用苯甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.19(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.99(2H，br s)，7.14(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.17-7.27(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.43(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
实施例145-(6-氯-3-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺 将2-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮(7.49g，27.1mmol)、盐酸胍(7.7g，81.0mmol)和碳酸钾(22.4g，162mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(105mL)悬浮液在70℃下搅拌21小时。冷却后，将反应混合物用水稀释。将形成的结晶通过过滤收集并用水洗涤得到浅黄色固体状的标题化合物(5.48g，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.56(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.96(2H，br s)，7.55(1H，dd，J＝0.6，8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，8.22(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝0.6，2.8Hz)。
实施例155-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 将钠(455mg，19.8mmol)在氮气氛及90℃下溶于4-甲氧基苄醇(15mL)，然后向其中加入5-(6-氯-3-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺(1.80g，6.60mmol)并将混合物搅拌。1.5小时后，将反应混合物冷却，然后用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将形成的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将三氟乙酸(40mL)加入到残余物中，然后在65℃下搅拌。18小时后，将反应混合物冷却并用二氯甲烷、水和5N盐酸稀释。将形成的水层用乙酸乙酯洗涤，并用5N氢氧化钠调节至pH＝6。将形成的结晶通过过滤收集并用水洗涤得到标题化合物的粗结晶。将得到的粗结晶在乙酸乙酯中形成悬浮液，通过过滤收集并用乙酸乙酯洗涤得到无色固体状的标题化合物(820mg，49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.8，3.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.79(2H，br s)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.34(1H，d，J＝2.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.12(1H，s)；MS m/e(ESI)255(MH+)。
实施例165-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 在氮气氛及室温下，向5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮(2.2g，8.65mmol)的甲醇(44mL)悬浮液中加入甲醇钠(940mg，17.4mmol)，然后搅拌。15分钟后，向其中加入碘甲烷(1.6mL，25.7mmol)，然后继续搅拌22小时。将反应混合物浓缩后，向残余物中加入水。然后将沉淀物通过过滤收集并用水洗涤得到标题化合物的粗结晶(1.98g)。将粗结晶在乙醇中形成悬浮液，然后将沉淀物通过过滤收集并用乙醇洗涤得到浅黄色固体状的标题化合物(1.54g，66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.46(3H，s)，6.38(1H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.81(2H，br s)，7.21(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.75(1H，d，J＝2.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.14(1H，s)；MS m/e(ESI)269(MH+)。
实施例175-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-乙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例16类似的方式用碘乙烷合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(2H，q，J＝7.2Hz)，6.38(1H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(2H，br s)，7.23(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.73(1H，d，J＝2.8Hz)，7.78(1H，d，J＝1.6Hz)，8.17(1H，s)；MS m/e(ESI)283(MH+)。
实施例181-烯丙基-5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例16类似的方式用烯丙基溴合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.53(2H，d，J＝5.2Hz)，5.10(1H，dd，J＝1.6，17.2Hz)，5.19(1H，dd，J＝1.6，10.4Hz)，5.97(1H，ddt，J＝5.2，10.4，17.2Hz)，6.42(1H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.8，3.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.82(2H，br s)，7.27(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.14(1H，s)。
实施例195-[2-氨基-4-(2-噻吩基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例15类似的方式用5-(6-氯-3-吡啶基)-4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.36(1H，d，J＝9.2Hz)，6.77(2H，br s)，7.05(1H，dd，J＝3.6，4.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，8.10(1H，s)。
实施例205-[2-氨基-4-(2-噻吩基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮
标题化合物按照与实施例16类似的方式用5-[2-氨基-4-(2-噻吩基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.46(3H，s)，6.41(1H，d，J＝9.2Hz)，6.80(2H，br s)，7.05(1H，dd，J＝3.8，5.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.0，3.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.0，5.2Hz)，7.80(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，s)。
实施例215-[2-氨基-4-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例15类似的方式用5-(6-氯-3-吡啶基)-4-(3-氟苯基)-2-嘧啶基胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.19(1H，d，J＝9.6Hz)，6.86(2H，br s)，7.00(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，7.15-7.30(4H，m)，7.36-7.46(1H，m)，8.26(1H，s)，11.68(1H，br s)；MS m/e(ESI)283(MH+)。
实施例225-[2-氨基-4-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例16类似的方式用5-[2-氨基-4-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.42(3H，s)，6.21(1H，d，J＝9.6Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，6.89(2H，br s)，7.20-7.29(3H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.75(1H，d，J＝2.8Hz)，8.28(1H，s)。
实施例235-(2-氨基-4-苯基-5-嘧啶基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例15类似的方式用5-(6-氯-3-吡啶基)-4-苯基-2-嘧啶基胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.16(1H，d，J＝9.6Hz)，6.80(2H，br s)，6.96(1H，dd，J＝2.6，9.6Hz)，7.23(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34-7.44(5H，m)，8.23(1H，s)。
实施例245-(2-氨基-4-苯基-5-嘧啶基)-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例16类似的方式用5-(2-氨基-4-苯基-5-嘧啶基)-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.42(3H，s)，6.18(1H，d，J＝9.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.83(2H，br s)，7.32-7.47(5H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，s)。
实施例255-(6-氯-3-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺
标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.21(2H，dd，J＝0.6，3.4Hz)，6.49(2H，dd，J＝1.8，3.4Hz)，6.97(2H，br s)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(2H，dd，J＝0.6，1.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)。
实施例265-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-嘧啶酮 标题化合物按照与实施例15类似的方式用5-(6-氯-3-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.36(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.46(1H，d，J＝9.2Hz)，6.55(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.67(2H，br s)，7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，7.78(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，11.76(1H，s)；MS m/e(ESI)321(MH+)。
实施例275-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例16类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.43(3H，s)，6.39(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，6.54(2H，dd，J＝1.8，3.6Hz)，6.88(2H，brs)，7.32(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.6Hz)，7.77(2H，dd，J＝0.8，1.8Hz)；MS m/e(ESI)335(MH+)。
实施例286-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺 标题化合物按照与参考例12类似的方式用(E)-3-(3-氟苯基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-丙烯腈合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.81(3H，s)，5.96(2H，br s)，6.12(2H，br s)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，6.92-7.06(3H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)。
实施例295-[2，4-二氨基-6-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 将6-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-嘧啶二胺(5.00g，16.1mmol)的乙酸(30mL)/浓氢溴酸(50mL)溶液在100℃下搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物用5N氢氧化钠调节至pH＝12-13并用乙酸乙酯洗涤。将水层用5N盐酸中和。将形成的固体通过过滤收集，得到无色固体状的标题化合物(3.36g，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.06(2H，br s)，6.07(2H，br s)，6.21(1H，d，J＝9.2Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01-7.09(4H，m)，7.23-7.30(1H，m)；MS m/e(ESI)298(MH+)。
实施例305-[2，4-二氨基-6-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例16类似的方式用5-[2，4-二氨基-6-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.32(3H，s)，6.07(2H，br s)，6.17(2H，br s)，6.23(1H，d，J＝9.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.02-7.12(3H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)；MS m/e(ESI)312(MH+)。
实施例315-[6-(苄氧基)-3-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺 将5-溴-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺(10.5g，43.9mmol)、2-(苄氧基)-5-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶(41.7g，87.9mmol)和二氯二-(三苯基膦)钯(II)(1.6g，2.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液在氮气氛及100℃下搅拌25小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。滤出不溶物，然后将滤液的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)，用无水硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物在己烷中形成悬浮液，然后将固体通过过滤收集并用己烷洗涤。将得到的固体在乙酸乙酯中形成悬浮液，然后通过过滤收集并用乙酸乙酯洗涤得到浅橙色固体状的标题化合物(8.35g，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.36(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝1.8，3.4Hz)，6.82(2H，br s)，6.90(1H，dd，J＝0.6，8.4Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，6.68(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.6，2.6Hz)，8.14(1H，s)。
实施例32(实施例15的另一种合成法)5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮将5-[6-(苄氧基)-3-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺(8.35g，24.2mmol)的浓盐酸(40mL)-水(40mL)悬浮液在80℃下搅拌1小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯洗涤(2次)。将水层用5N氢氧化钠溶液中和。将形成的固体通过过滤收集，用水洗涤，然后在50℃下干燥14小时，得到浅褐色固体状的标题化合物(5.54g，90％)。
实施例335-[6-(苄氧基)-3-吡啶基]-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例3 1类似的方式用5-溴-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.42(2H，s)，5.93(2H，dd，J＝0.4，3.6Hz)，6.44(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.88(2H，br s)，7.01(1H，dd，J＝0.4，8.8Hz)，7.30-7.51(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.67(2H，dd，J＝0.4，1.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)。
实施例345-(2-氟-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺
标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.33(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.48(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.99(2H，br s)，7.21(1H，br)，7.28-7.32(1H，m)，7.65(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.31(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例355-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和3-糠醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.31(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，6.37(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.91(2H，br s)，7.17-7.18(2H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝1.6，2.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.30(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例365-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和2-噻吩甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.35(1H，d，J＝3.6Hz)，6.42(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝3.6，5.2Hz)，6.95(2H，br s)，7.27(1H，br)，7.34-7.38(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例375-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(3-噻吩基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和3-噻吩甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.39(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.94-6.97(3H，m)，7.07(1H，br)，7.18-7.20(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝1.2，2.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.8，5.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.20(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例385-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(2-吡啶基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和2-吡啶甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.43(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.89(1H，br)，7.02-7.04(1H，m)，7.09(2H，br s)，7.27(1H，ddd，J＝1.2，4.8，7.6Hz)，7.60(1H，ddd，J＝0.8，1.2，7.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，7.79(1H，ddd，J＝1.6，7.6，7.6Hz)，8.03(1H，d，J＝5.2Hz)，8.27(1H，ddd，J＝0.8，1.6，4.8Hz)。
实施例395-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和3-吡啶甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.48(1H，d，J＝3.6Hz)，6.51(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.05(1H，br)，7.12(2H，br s)，7.14-7.18(1H，m)，7.28(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，7.60(1H，ddd，J＝1.6，2.0，8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.10(1H，d，J＝4.8Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.45(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)。
实施例405-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和4-吡啶甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.48(1H，d，J＝3.6Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，7.05(1H，s)，7.12-7.18(1H，m)，7.15(2H，br s)，7.19(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.63-7.67(1H，m)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.46(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)。
实施例415-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-苯基-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮和苯甲醛合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.44(1H，d，J＝3.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.97(1H，br)，7.02(2H，br s)，7.07-7.12(1H，m)，7.16-7.29(5H，m)，7.60-7.64(1H，m)，8.07(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例425-(2-溴-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例12类似的方式用2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.33(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.49(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.97(2H，br s)，7.40(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.64(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.44(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz)。
实施例435-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺
在高压釜中，将5-(2-氟-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺(200mg，0.621mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中形成悬浮液，然后向其中加入50％二甲基胺水溶液(5ml)，随后在70℃下搅拌。11小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将滤液浓缩。将形成的固体在乙醇中形成悬浮液，通过过滤收集并用乙醇洗涤得到浅黄色固体状的标题化合物(92mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.99(6H，s)，6.02(2H，d，J＝3.2Hz)，6.44(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，6.54(1H，s)，6.86(2H，br s)，7.70(2H，d，J＝1.6Hz)，8.17(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例444，6-二(呋喃基)-5-[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式在70-80℃下用40％甲基胺水溶液合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.78(3H，d，J＝5.2Hz)，6.07(2H，d，J＝3.6Hz)，6.30(1H，s)，6.41(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.46(2H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.51(1H，q，J＝5.2Hz)，6.86(2H，br s)，7.71(2H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例455-[2-(乙基氨基)-4-吡啶基]-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺
标题化合物按照与实施例43类似的方式在80℃下用70％乙基胺水溶液合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，3.23-3.30(2H，m)，6.07(2H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.30(1H，dd，J＝0.8，1.2Hz)，6.41(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，6.46(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.47(1H，t，J＝3.2Hz)，6.86(2H，br s)，7.72(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.07(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz)。
实施例464，6-二(2-呋喃基)-5-[2-(丙基氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺 在反应容器中，将5-(2-氟-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺(200mg，0.621mmol)和正丙基胺(5ml)混合在一起并将混合物在120℃下搅拌。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将滤液浓缩。将形成的固体在乙醇中形成悬浮液，通过过滤收集并用乙醇洗涤得到浅黄色固体状的标题化合物(72mg，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47-1.57(2H，m)，3.18-3.23(2H，m)，6.07(2H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.31-6.32(1H，m)，6.39(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.46(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.51(1H，t，J＝5.6Hz)，6.86(2H，br s)，7.72(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例475-[2-(丁基氨基)-4-吡啶基]-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺
标题化合物按照与实施例46类似的方式用正丁基胺在80-120℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.37(2H，m)，1.45-1.53(2H，m)，3.21-3.26(2H，m)，6.07(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.29-6.30(1H，m)，6.39(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.46(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.48(1H，t，J＝5.2Hz)，6.86(2H，br s)，7.71(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例484，6-二(2-呋喃基)-5-[2-(异丙基氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例46类似的方式用异丙基胺在120-200℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，3.97-4.05(1H，m)，6.07(2H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.28(1H，s)，6.31(1H，d，J＝7.2Hz)，6.39(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.46(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.86(2H，br s)，7.72(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.07(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例495-(2-氨基-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用28％氨水在80-120℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.98(2H，br s)，6.08(2H，d，J＝3.2Hz)，6.29(1H，br)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，6.46(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.86(2H，br s)，7.72(2H，br)，8.01(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例502-(4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基氨基)-1-乙醇 标题化合物按照与实施例46类似的方式用乙醇胺在120℃下合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.57(2H，td，J＝4.4，5.2Hz)，3.84(2H，t，J＝4.4Hz)，4.88(1H，t，J＝5.2Hz)，5.28(2H，br s)，6.08(2H，dd，J＝0.4，3.6Hz)，6.33(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.38(1H，br)，6.59(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，7.48(2H，d，J＝1.6Hz)，8.18(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例515-[2-(苄基氨基)-4-吡啶基]-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例46类似的方式用苄基胺在120℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，6.05(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.39(1H，br)，6.43(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，6.46(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.86(2H，br s)，7.07(1H，t，J＝6.0Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.71(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例521-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-4-哌啶醇 标题化合物按照与实施例46类似的方式用4-羟基哌啶的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液在120℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.25-1.33(2H，m)，1.69-1.72(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.67(1H，br)，3.96-3.99(2H，m)，4.67(1H，br d，J＝3.2Hz)，6.03(2H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.44(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.51(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.76(1H，br)，6.86(2H，br s)，7.70(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.18(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例531-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸乙酯 标题化合物按照与实施例46类似的方式用4-哌啶甲酸乙酯在120℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.53(2H，m)，1.78-1.80(2H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.90-2.96(2H，m)，4.06(2H，t，J＝7.2Hz)，4.16-4.19(2H，m)，6.04(2H，d，J＝3.2Hz)，6.43(2H，dd，J＝1.2，3.2Hz)，6.54(1H，dd，J＝0.8，4.8Hz)，6.78(1H，br)，6.87(2H，br s)，7.69(2H，d，J＝1.2Hz)，8.19(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例54N1-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-1，2-乙二胺 标题化合物按照与实施例46类似的方式用乙二胺在回流下合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.93(2H，t，J＝5.6Hz)，3.36(2H，td，J＝5.6，5.6Hz)，4.96(1H，br t，J＝5.6Hz)，5.30(2H，br s)，6.06(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.31(2H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.34-6.35(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，7.49(2H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.22(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例55N1-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-1，3-丙二胺 标题化合物按照与实施例46类似的方式用1，3-二氨基丙烷在120℃下合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.74(2H，tt，J＝6.8，6.8Hz)，2.83(2H，t，J＝6.8Hz)，3.37(2H，dt，J＝5.2，6.8Hz)，5.08(1H，br t，J＝5.2Hz)，5.28(2H，br s)，6.06(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.30-6.32(1H，m)，6.31(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，7.49(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.21(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例56N1-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-1，4-丁二胺 标题化合物按照与实施例46类似的方式用1，4-二氨基丁烷在120℃下合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.49-1.68(4H，m)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，3.27(2H，t，J＝6.4Hz)，4.77(1H，br)，5.29(2H，br s)，6.06(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.30-6.32(1H，m)，6.31(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，7.49(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.21(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例575-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.99(6H，s)，6.07(1H，d，J＝3.6Hz)，6.44-6.46(2H，m)，6.48(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，6.53(1H，s)，6.76(2H，br s)，7.14(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝1.2，1.2Hz)，7.70(1H，d，J＝1.6Hz)，8.17(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例585-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(2-噻吩基)-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.00(6H，s)，6.02(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.59(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝1.2，4.0Hz)，6.81(2H，br s)，6.91(1H，dd，J＝4.0，5.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例595-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-(3-噻吩基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(3-噻吩基)-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.94(6H，s)，6.06(1H，d，J＝3.2Hz)，6.39-6.46(3H，m)，6.78(2H，br s)，7.05(1H，dd，J＝1.2，4.8Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.68(1H，d，J＝1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例605-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-(2-吡啶基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(2-吡啶基)-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.84(6H，s)，6.19(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.26(1H，br)，6.28(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.95(2H，br s)，7.25(1H，ddd，J＝1.2，4.8，7.6Hz)，7.38-7.40(1H，m)，7.68-7.73(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝0.4，5.2Hz)，8.36-8.38(1H，m)。
实施例615-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.87(6H，s)，6.17(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.36(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.39(1H，br)，6.46(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.96(2H，br s)，7.27(1H，ddd，J＝0.8，5.2，8.0Hz)，7.67(1H，dt，J＝2.0，8.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.94(1H，d，J＝5.2Hz)，8.41-8.45(2H，m)。
实施例625-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.88(6H，s)，6.17(1H，d，J＝3.6Hz)，6.36(1H，d，J＝5.2Hz)，6.39(1H，s)，6.47(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，7.01(2H，br s)，7.24(2H，d，J＝5.6Hz)，7.72(1H，s)，7.95(1H，d，J＝5.2Hz)，8.44(2H，d，J＝5.6Hz)。
实施例635-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-4-(2-呋喃基)-6-苯基-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例43类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-6-苯基-2-嘧啶胺在80℃下合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.84(6H，s)，6.12(1H，d，J＝3.2Hz)，6.31(1H，br)，6.32(1H，br)，6.44(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.85(2H，br s)，7.19-7.26(5H，m)，7.67-7.68(1H，m)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)。
实施例645-(2-丁氧基-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺
在反应容器中，将钠(21mg，0.931mmol)溶于正丁醇(4ml)，然后向其中加入5-(2-氟-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺(100mg，0.310mmol)，随后在氮气氛下搅拌回流5小时。通过向其中加入水停止反应。然后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将滤液浓缩。将形成的固体在乙醇中形成悬浮液，通过过滤收集并用乙醇洗涤得到浅黄色固体状的标题化合物(63mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36-1.45(2H，m)，1.66-1.73(2H，m)，4.29(2H，t，J＝6.8Hz)，6.09(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，6.91(2H，br s)，7.66(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例652-({4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}氧基)-1-乙醇 在反应容器中，将氢化钠(15mg，0.372mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中形成悬浮液并向其中加入乙二醇(23mg，0.372mmol)，然后在氮气氛及80℃下搅拌30分钟。随后向其中加入5-(2-氟-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺(100mg，0.310mmol)，然后在相同的条件下搅拌14小时。通过向其中加入水来停止反应。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将滤液浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(41mg，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.71(2H，td，J＝5.2，5.2Hz)，4.30(2H，t，J＝5.2Hz)，4.84(1H，t，J＝5.2Hz)，6.09(2H，d，J＝3.2Hz)，6.45(2H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.71(1H，br)，6.91-6.92(3H，m)，7.66(2H，d，J＝1.6Hz)，8.22(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例665-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-丙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 在反应容器中，将5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮(100mg，0.393mmol)和碳酸钾(109mg，0.787mmol)在甲醇(2mL)中形成悬浮液。然后向其中加入碘丙烷(134mg，0.787mmol)，然后在50℃下搅拌17小时。停止反应后，将混合物浓缩并在二甲基亚砜中形成悬浮液。滤出不溶物，将形成的滤液通过HPLC纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(48mg，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.67(2H，tq，J＝7.2，7.2Hz)，3.85(2H，t，J＝7.2Hz)，6.37(1H，dd，J＝0.4，9.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，6.79(2H，br s)，7.22(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝0.4，2.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.13(1H，s)。
实施例675-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-丁基-1，2-二氢-2-吡啶酮
标题化合物按照与实施例66类似的方式用丁基碘合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28(2H，tq，J＝7.2，7.2Hz)，1.63(2H，dt，J＝7.2，7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，6.37(1H，d，J＝9.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，6.79(2H，br s)，7.22(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73-7.75(1H，m)，8.13(1H，s)。
实施例685-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-氟乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-碘-2-氟乙烷合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.24(2H，dt，J＝4.8，26.0Hz)，4.70(2H，dt，J＝4.8，47.2Hz)，6.42(1H，d，J＝9.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.81(2H，br s)，7.27(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74-7.76(1H，m)，8.11(1H，s)。
实施例695-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(8-羟基辛基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用8-溴-1-辛醇合成。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm；1.20-1.31(8H，m)，1.37-1.45(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，3.92(2H，t，J＝7.2Hz)，6.42(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.46(1H，d，J＝9.2Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.46-7.48(1H，m)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，s)。
实施例704-{5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}丁酸甲酯 标题化合物按照与实施例66类似的方式用4-溴丁酸乙酯合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.12(2H，tt，J＝7.2，7.2Hz)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67(3H，s)，4.04(2H，t，J＝7.2Hz)，5.45(2H，br s)，6.44(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.60(1H，d，J＝9.2Hz)，6.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.14(1H，s)。
实施例715-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-丙炔基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用炔丙基溴合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.49(1H，t，J＝2.8Hz)，4.82(2H，d，J＝2.8Hz)，5.31(2H，br s)，6.45(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.61(1H，dd，J＝0.4，9.2Hz)，6.74(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝0.4，2.4Hz)，8.16(1H，s)。
实施例725-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-异丁基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-碘-2-甲基丙烷合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(6H，t，J＝7.2Hz)，2.16-2.27(1H，m)，3.78(2H，d，J＝7.6Hz)，5.26(2H，br s)，6.43(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝0.4，2.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.12(1H，s)。
实施例735-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-丁炔基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-溴-2-丁炔合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.80(3H，s)，4.67(2H，d，J＝2.0Hz)，6.41(1H，d，J＝9.2Hz)，6.56-6.59(1H，m)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，6.80(2H，br s)，7.26(1H，dd，J＝2.0，9.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，br)，8.13(1H，s)。
实施例745-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-苄基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用苄基氯合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；5.14(2H，br)，5.18(2H，s)，6.39(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.64-6.68(2H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.27-7.36(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.07(1H，s)。
实施例755-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-异戊基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-碘-3-甲基丁烷合成。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm；0.98(6H，d，J＝6.0Hz)，1.60-1.70(3H，m)，4.05(2H，t，J＝7.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.57(1H，d，J＝9.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝0.4，3.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝0.4，1.6Hz)，7.65(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，s)。
实施例765-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-甲基丁基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-碘-2-甲基丁烷合成。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm；0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.17-1.28(1H，m)，1.38-1.50(1H，m)，1.93-2.04(1H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.4，12.8Hz)，3.99(1H，dd，J＝6.8，12.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.57(1H，br)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，s)。
实施例775-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-辛基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用辛基溴合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18-1.42(10H，m)，1.72-1.81(2H，m)，3.95(2H，d，J＝7.6Hz)，5.17(2H，br s)，6.43(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.60(1H，d，J＝10.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，8.13(1H，s)。
实施例782-{5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙基氰化物
标题化合物按照与实施例66类似的方式用3-溴丙腈合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.99(2H，t，J＝6.0Hz)，4.20(2H，t，J＝6.0Hz)，5.18(2H，br s)，6.45(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，7.22-7.33(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，8.16(1H，s)。
实施例795-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-氟丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-溴-3-氟丙烷合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.21(2H，dtt，J＝6.0，6.8，27.2Hz)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，4.51(2H，dt，J＝6.0，46.8Hz)，5.42(2H，br s)，6.46(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝0.8，9.2Hz)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.48-7.52(1H，m)，8.11(1H，s)。
实施例805-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-羟基乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
标题化合物按照与实施例66类似的方式用2-碘乙醇合成。
MS m/e(ESI)299(MH+)。
实施例815-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用3-碘丙醇合成。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm；1.98(2H，dt，J＝6.4，6.4Hz)，3.60(2H，t，J＝6.4Hz)，4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，6.89(1H，d，J＝3.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.58-7.60(1H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15(1H，s)。
实施例825-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-甲氧基乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
标题化合物按照与实施例66类似的方式用2-溴乙基甲基醚合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.30(3H，s)，3.70(2H，t，J＝4.8Hz)，4.16(2H，t，J＝4.8Hz)，5.23(2H，br s)，6.40-6.46(1H，m)，6.60(1H，d，J＝9.2Hz)，6.65(1H，d，J＝3.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.31(1H，d，J＝1.6Hz)，7.50(1H，br)，8.14(1H，s)。
实施例835-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-[2-(1H-1-吡咯基)乙基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-(2-溴乙基)吡咯合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；4.21-4.26(2H，m)，4.28-4.33(2H，m)，5.12(2H，br s)，6.12(2H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.37(1H，d，J＝2.4Hz)，6.43(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.52(2H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.84(1H，s)。
实施例842-{5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙酰胺
标题化合物按照与实施例66类似的方式用2-溴乙酰胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.52(2H，s)，6.38(1H，d，J＝9.2Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.73(1H，d，J＝3.6Hz)，6.80(2H，br s)，7.19(1H，br s)，7.24(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.62(1H，br s)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，br)，8.10(1H，s)。
实施例855-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(环丙基甲基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用环丙基甲基溴合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.36-0.41(2H，m)，0.58-0.65(2H，m)，1.22-1.33(1H，m)，3.84(2H，d，J＝7.2Hz)，5.16(2H，br s)，6.44(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.62(1H，d，J＝9.2Hz)，6.68(1H，d，J＝3.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48-7.52(1H，m)，8.15(1H，s)。
实施例865-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.27(3H，s)，3.39-3.46(2H，m)，3.53-3.61(2H，m)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.19(2H，t，J＝4.8Hz)，5.50(2H，br s)，6.43(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.59(1H，d，J＝9.2Hz)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝1.6Hz)，8.15(1H，s)。
实施例875-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-乙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和碘乙烷合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，q，J＝7.2Hz)，6.37(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝0.4，9.2Hz)，6.53(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.87(2H，br s)，7.27(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。
实施例885-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-烯丙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和烯丙基溴合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.50(2H，d，J＝5.2Hz)，4.95(1H，dd，J＝1.2，17.2Hz)，5.08(1H，dd，J＝1.2，10.0Hz)，5.88(1H，ddt，J＝5.2，10.0，17.2Hz)，6.43(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝0.8，9.2Hz)，6.53(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.86(2H，br s)，7.32(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)，7.74(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。
实施例895-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-丙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和碘丙烷合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.76(2H，tq，J＝7.2，7.2Hz)，3.93(2H，t，J＝7.2Hz)，6.12(2H，br s)，6.44(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.57(2H，d，J＝3.6Hz)，6.78(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.53(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。
实施例905-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-丁基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和丁基碘合成。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.65-1.74(2H，m)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，6.50(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.75(2H，d，J＝3.6Hz)，6.81(1H，d，J＝9.2Hz)，7.04(2H，br s)，7.14(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.56(2H，d，J＝1.6Hz)。
实施例915-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-丁炔基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和1-溴-2-丁炔合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.74(3H，t，J＝2.4Hz)，4.65(2H，q，J＝2.4Hz)，6.41(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝0.4，9.2Hz)，6.54(2H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.88(2H，br s)，7.30(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝0.4，2.4Hz)，7.75(2H，dd，J＝0.8，2.0Hz)。
实施例925-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-氟乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和1-碘-2-氟乙烷合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.22(2H，dt，J＝4.8，26.0Hz)，4.64(2H，dt，J＝4.8，47.6Hz)，6.38(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.52(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，6.87(2H，br s)，7.30(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)。
实施例935-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 在反应容器中，将5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮(50mg，0.197mmol)、噻吩-3-硼酸(50mg，0.393mmol)和乙酸铜(4mg，0.0197mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中形成悬浮液。向其中加入吡啶(31mg，0.393mmol)，然后在室温下在空气中搅拌14.5小时。停止反应后，将混合物浓缩并在二甲基亚砜中形成悬浮液。随后滤出不溶物，将形成的滤液通过HPLC纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(34mg，51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.47(1H，dd，J＝0.8，9.6Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.78(2H，br s)，6.82(1H，dd，J＝0.8，3.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.6，5.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝3.2，5.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝0.8，2.4Hz)，7.78-7.81(2H，m)，8.23(1H，s)。
实施例945-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-苯基-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例93类似的方式用苯基硼酸合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.47(1H，dd，J＝0.8，9.2Hz)，6.60(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.77(2H，br s)，6.82(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.40-7.52(5H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.21(1H，s)。
实施例955-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-[(E)-2-苯基-1-乙烯基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例93类似的方式用E-苯基乙烯基硼酸合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.48(1H，d，J＝9.2Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.79-6.84(3H，m)，7.15(1H，d，J＝15.2Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51(2H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，7.93(1H，d，J＝15.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，s)。
实施例961-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸 在反应容器中，将1-{4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸乙酯(59mg，0.128mmol)在甲醇(0.8ml)中形成悬浮液。向其中加入5N氢氧化钠水溶液(0.2ml)，然后在室温下搅拌15小时。停止反应后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将滤液浓缩得到白色固体状的标题化合物(20mg，36％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm；1.60-1.73(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，4.17-4.25(2H，m)，6.25(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.40(2H，dd，J＝2.0，3.6Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.78(1H，br)，7.55(2H，dd，J＝0.8，2.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例974-{5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}丁酸 标题化合物按照与实施例96类似的方式用4-{5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}丁酸甲酯合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.89(2H，tt，J＝7.2，7.2Hz)，2.21(2H，t，J＝7.2Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，6.37(1H，d，J＝9.2Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，6.79(2H，br s)，7.22(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.74-7.76(1H，m)，8.15(1H，s)。
实施例985-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与参考例6和实施例14类似的方式用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(2-呋喃基)-1-乙酮合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.59(1H，dd，J＝1.8，3.6Hz)，6.81(1H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，7.06(2H，br s，2H)，7.13(1H，s)，7.18-7.22(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.21(1H，d，J＝5.2Hz)，8.27(1H，s)。
实施例994-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 将5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺(3.00g，11.70mmol)的浓盐酸(15mL)-水(15mL)悬浮液在100℃下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用5N氢氧化钠水溶液中和。将形成的固体通过过滤收集并用水洗涤，然后在60℃下干燥22小时得到浅褐色固体状的标题化合物(2.19g，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.93(1H，dd，J＝1.8，6.8Hz)，6.26(1H，d，J＝1.8Hz)，6.59(1H，dd，J＝1.8，3.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，6.96(2H，br s)，7.31(1H，d，J＝6.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝0.8，1.8Hz)，8.19(1H，s)。
以下实施例100-142的化合物按照与实施例16、66和/或96类似的方式用4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
实施例1004-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-苄基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)345(MH+)。
实施例1014-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-苯乙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)359(MH+)。
实施例1024-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-苯基丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)373(MH+)。
实施例1034-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-氟苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)363(MH+)。
实施例1044-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-氟苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)363(MH+)。
实施例1054-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(4-氟苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
MS m/e(ESI)363(MH+)。
实施例1064-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2，4-二氟苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)381(MH+)。
实施例1074-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2，5-二氟苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)381(MH+)。
实施例1084-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-三氟甲基苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)413(MH+)。
实施例1094-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
MS m/e(ESI)413(MH+)。
实施例1104-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)269(MH+)。
实施例1114-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-乙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)283(MH+)。
实施例1124-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-丙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)297(MH+)。
实施例1131-烯丙基-4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)295(MH+)。
实施例1144-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-丁烯基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)309(MH+)。
实施例1157-{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}庚腈 MS m/e(ESI)364(MH+)。
实施例1164-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-环丁基甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)323(MH+)。
实施例1174-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-氟丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)315(MH+)。
实施例1184-{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}丁腈 MS m/e(ESI)322(MH+)。
实施例1194-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)380(MH+)。
实施例1204-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
MS m/e(ESI)346(MH+)。
实施例1214-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)346(MH+)。
实施例1224-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)346(MH+)。
实施例1234-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-丁炔基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)307(MH+)。
实施例1244-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(4，4，4-三氟丁基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)365(MH+)。
实施例1254-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-甲氧基乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)313(MH+)。
实施例1264-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-戊炔基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)321(MH+)。
实施例1274-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-甲基烯丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
MS m/e(ESI)309(MH+)。
实施例1284-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-异丁基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)311(MH+)。
实施例1294-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-戊烯基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)323(MH+)。
实施例1304-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-甲基-2-丁烯基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)323(MH+)。
实施例1314-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-甲基丁基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
MS m/e(ESI)325(MH+)。
实施例1324-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(4-甲基-3-戊烯基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)337(MH+)。
实施例1334-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-丙炔基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)293(MH+)。
实施例1344-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-二乙基氨基乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)354(MH+)。
实施例1354-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)337(MH+)。
实施例1364-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-氟乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)301(MH+)。
实施例1374-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(1，2，2，2-四氟乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)355(MH+)。
实施例1384-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2，2-二氟乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮
MS m/e(ESI)319(MH+)。
实施例1394-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(2-乙氧基乙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)327(MH+)。
实施例140{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙酸甲酯 MS m/e(ESI)327(MH+)。
实施例141{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙酸 MS m/e(ESI)313(MH+)。
实施例1424-{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}丁酸 MS m/e(ESI)341(MH+)。
实施例143N1，N1-二乙基-2-{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙酰胺 将{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙酸(10mg，32μmol)、1-羟基苯并三唑(15mg，98μmol)、3-(3′-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺(15mg，96μmol)、二乙基胺盐酸盐(18mg，164μmol)和三乙基胺(22μL，160μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)悬浮液在室温下搅拌17小时。将反应液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，然后通过HPLC纯化得到标题化合物(0.73mg，6％)。
MS m/e(ESI)368(MH+)。
实施例144N1-苯基-2-{4-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1-吡啶基}乙酰胺 标题化合物按照与实施例143类似的方式用苯胺合成。
MS m/e(ESI)388(MH+)。
实施例1454-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例99类似的方式用5-(2-氟-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.13(1H，dd，J＝1.6，6.8Hz)，6.19(1H，d，J＝1.6Hz)，6.51-6.56(4H，m)，6.91(2H，br s)，7.48(1H，d，J＝6.8Hz)，7.74-7.78(2H，m)。
以下实施例146-148的化合物按照与实施例16或66类似的方式用4-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮合成。
实施例1464-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)335(MH+)。
实施例1474-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-乙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)349(MH+)。
实施例1484-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-丙基-1，2-二氢-2-吡啶酮 MS m/e(ESI)363(MH+)。
实施例1495-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-(3-羟基丙基)-1，2-二氢-2-吡啶酮 标题化合物按照与实施例66类似的方式用5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮和3-碘丙醇合成。
MS m/e(ESI)379(MH+)。
实施例1504-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-2-吡啶甲酰胺 将5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(2-呋喃基)-2-嘧啶基胺(300mg，1.17mmol)和氰化钠的二甲基亚砜(3mL)悬浮液在150℃下搅拌46小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤(2次)。将形成的有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶板纯化(展开剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，然后用二乙醚洗涤得到无色固体状的标题化合物(10mg，3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.40(1H，dd，J＝1.2，5.2Hz)，6.51(1H，d，J＝1.2Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.6，3.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝0.8，3.4Hz)，6.89(2H，br s)，7.72(1H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.2Hz)，8.18(1H，s)。
实施例1515-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例64类似的方式用甲醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.88(3H，s)，6.08(2H，d，J＝3.6Hz)，6.44(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.73(1H，br)，6.87-6.94(3H，m)，7.65(2H，d，J＝1.6Hz)，8.23(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例1525-(2-乙氧基-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例64类似的方式用乙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，6.09(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝0.8，1.2Hz)，6.88-6.94(3H，m)，7.67(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例1535-(2-丙氧基-4-吡啶基)-4，6-二(2-呋喃基)-2-嘧啶胺 标题化合物按照与实施例64类似的方式用正丙醇合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72(2H，tq，J＝7.2，7.2Hz)，4.25(2H，t，J＝7.2Hz)，6.09(2H，dd，J＝0.8，3.6Hz)，6.45(2H，dd，J＝1.6，3.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝0.8，1.2Hz)，6.89-6.94(3H，m)，7.67(2H，dd，J＝0.8，1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝0.8，5.2Hz)。
实施例1545-(6-氯-3-吡啶基)-4-(2-噻吩基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例14类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.73(1H，dd，J＝1.2，4.0Hz)，6.94(2H，br s)，6.98(1H，dd，J＝4.0，5.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝0.8，8.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，8.17(1H，s)，8.36(1H，dd，J＝0.8，2.4)。
实施例1555-(6-氯-3-吡啶基)-4-苯基-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例14类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.01(2H，br s)，7.27-7.40(5H，m)，7.42(1H，dd，J＝0.8，8.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.8，8.2Hz)，8.14(1H，dd，J＝0.8，2.8Hz)，8.35(1H，s)。
实施例1565-(6-氯-3-吡啶基)-4-(3-氟苯基)-2-嘧啶基胺 标题化合物按照与实施例14类似的方式用2-(6-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-2-丙烯-1-酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.00-7.06(1H，m)，7.07(2H，br s)，7.15-7.25(2H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝0.6，8.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，8.18(1H，dd，J＝0.6，2.6Hz)，8.38(1H，s)。
试验实施例1与腺苷A1受体结合能力的测定将人腺苷A1受体cDNA在CHOK1细胞中过度表达，并将该膜样品以66.7μg/ml的蛋白质浓度悬浮在pH 7.4的20mM HEPES缓冲液(10mMMgCl2、100mM NaCl)中。向0.45ml该膜样品悬浮液中加入0.025ml 60nM氚标记的氯代环戊基腺苷(3H-CCPA，购自NEN Ltd.)和0.025ml试验化合物。将该混合物在30℃下放置120分钟，在抽吸下通过玻璃纤维滤纸(GF/B，购于Whatman)迅速过滤，并立即用5ml 50mM水冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤两次。然后，将玻璃纤维滤纸转移到小瓶中，向其中加入闪烁体，并通过液体闪烁计数器来测定滤纸上的放射性。利用下式测定试验化合物对3H-CCPA与A1受体结合的抑制作用，并通过该抑制作用计算50％抑制浓度(IC50)(下列等式)。
抑制(％)＝[1-{(含试验化合物的结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)}]×100
在上式中，总结合是指不含试验化合物时的3H-CCPA-结合放射性；非特异性结合是指含100μM RPIA([R]-[1-甲基-2-苯基乙基]腺苷)时的3H-CCPA-结合放射性；含试验化合物的结合是指含预定浓度试验化合物时的3H-CCPA-结合放射性。表中的抑制常数(Ki值)由Cheng-Prusoff公式测定。
试验实施例2与腺苷A2A受体结合能力的测定利用其中腺苷A2A受体cDNA过度表达的膜样品(Receptor BiologyInc.)进行抑制与腺苷A2A受体结合的试验。将该膜样品以22.2μg/ml的蛋白质浓度悬浮在pH 7.4的20mM HEPES缓冲液(10mM MgCl2和100mMNaCl)中。向0.45ml该膜样品悬浮液中加入0.025ml 500nM氚标记的2-对-[2-羧基乙基]苯乙基氨基-5′-N-乙基甲酰胺腺苷(3H-CGS21680，购自NEN)和0.025ml试验化合物。将该混合物在25℃下放置90分钟，在抽吸下通过玻璃纤维滤纸(GF/B，购于Whatman)迅速过滤，并立即用5ml 50mM冰冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤两次。然后，将玻璃纤维滤纸转移到小瓶中，向其中加入闪烁体，并通过液体闪烁计数器来测定滤纸上的放射性。利用下式测定试验化合物对3H-CGS21680与A2A受体结合的抑制作用，并通过该抑制作用计算50％抑制浓度(IC50)。
抑制(％)＝[1-{[(含试验化合物的结合-非特异性结合)]/[(总结合-非特异性结合)]}]×100其中，总结合是指不含试验化合物时的3H-CGS21680-结合放射性；非特异性结合是指含100μM RPIA时的3H-CGS21680-结合放射性；含试验化合物的结合是指含预定浓度试验化合物时的3H-CGS21680-结合放射性。表中的抑制常数(Ki值)由Cheng-Prusoff公式测定。
试验实施例3抑制NECA-刺激的表达腺苷A2B受体的细胞中cAMP产生的试验将其中人腺苷A2B受体过度表达的CHOK1细胞以1.5×105个细胞/孔的密度置于24孔平板中，培养过夜然后用于进行实验。根据对A2B受体的亲和力来评价试验化合物对由30nM5′-N-乙基甲酰胺腺苷(NECA，购于Sigma)刺激产生的cAMP量的抑制作用。即，将粘附细胞用2ml/孔Krebs-Ringer缓冲溶液(含0.1％BSA；pH 7.4)洗涤两次并以0.5ml/孔的体积预培养30分钟。然后，在磷酸二酯酶抑制剂Ro-20-1724(RBI产品)存在下，以0.1ml/孔的体积加入含NECA和试验化合物的混合溶液。预培养15分钟后，以300山/孔的体积用0.1N HCl终止反应。利用由Amersham生产的cAMP酶免疫测定试剂盒进行细胞内cAMP的测定。利用下列等式来测定试验化合物对NECA-刺激的cAMP产生的抑制作用抑制(％)＝[1-{(同时存在NECA和试验化合物时的cAMP的量-仅含Krebs-Ringer缓冲溶液时的cAMP的量)/(仅用NECA刺激时的cAMP的量-仅含Krebs-Ringer缓冲溶液时的cAMP的量)}]×100本发明化合物结合腺苷受体的能力或拮抗腺苷受体的能力如下。
表1

本发明化合物、其盐或它们的溶剂化物表现出极好的对腺苷受体的抑制作用。
试验实施例4促排便作用的评价根据下述方法来评价在试验实施例1至3中通过测定与腺苷受体的结合能力及其抑制腺苷受体的能力而确定的腺苷A2B受体抑制化合物、其盐、其水合物或包含所述化合物的药物组合物的促排便作用。即，将SD IGS大鼠(6周大，购于Charles River)放在笼中(3只动物/笼)，预先允许动物随意进食和水并饲养1周。然后，将称定重量的吸水纸张放在各笼下，在整个实验过程中，让动物禁食，但允许动物随意饮水。1.5小时后，从各笼子中回收粪便颗粒并观察在实验前排便有无异常。以5ml/kg的量口服给予悬浮或溶解在0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)中的化合物。一方面，对照组仅口服给予0.5％(w/v)MC。给予所述化合物后，将大鼠放回到已预备了新的吸水纸张的笼子中，并在给药后90分钟，从各笼子中回收吸水纸张上的粪便颗粒并观察外观，然后计数并称重。确定各笼中粪便颗粒的数目。
表2

本发明化合物、其盐或它们的溶剂化物表现出极好的促排便作用。
试验实施例5对氟哌啶醇诱导的强直性昏厥的作用的评估帕金森氏病是一种由黑质纹状体多巴胺能神经元变性或细胞死亡引起的疾病。施用氟哌啶醇(多巴胺D1/D2受体拮抗剂)可阻断突触后的D2受体而引起强直性昏厥。氟哌啶醇诱导的强直性昏厥被认为是一种经典的通过施用药物模拟帕金森氏病的模型(Eur.J.Pharmacol.，182，327-334(1990))。
根据下述方法来评价在试验实施例1至3中通过测定与受体的结合能力而确定的腺苷A2A受体拮抗剂化合物、其盐、其水合物或包含它们的药物组合物对氟哌啶醇诱导的强直性昏厥的作用。即，实验用每组8只5周大的雄性ICR小鼠(购于Charles River)进行。将氟哌啶醇(Sigma有限公司生产)溶于6.1％酒石酸溶液并将形成的溶液以1mg/kg的剂量对小鼠腹膜内给药。试验化合物以0.5％MC混悬液的形式使用。腹膜内给药氟哌啶醇1.5小时后，分别向小鼠口服给药含有试验化合物的混悬液和不含试验化合物的混悬液(对照)(0.1ml/10g小鼠体重)。给药试验化合物1小时后，测定各小鼠强直性昏厥的程度，测定方法如下每只小鼠仅一对前肢和仅一对后肢被交替悬挂在4.5cm高、10cm宽的架子上。将各试验化合物以0.1mg/kg和0.3mg/kg口服给药。强直性昏厥的评分和标准如下。
评分 强直性昏厥的持续时间0当仅将一对前肢和仅将一对后肢被悬挂在架子上时，前肢和后肢保持该姿势的持续时间均小于5秒。
1当前肢被悬挂在架子上时，保持该姿势的持续时间为5秒以上但小于10秒；后肢保持该姿势的持续时间小于5秒。
2当前肢被悬挂在架子上时，保持该姿势的持续时间为10秒以上，后肢保持该姿势的持续时间小于5秒。
3当前肢和后肢均被悬挂在架子上时，保持该姿势的持续时间为5秒以上但小于10秒，保持前肢被悬挂在架子上的姿势的持续时间小于5秒，后肢保持该姿势的持续时间为5秒以上。
4当前肢被悬挂在架子上时，保持该姿势的持续时间为10秒以上，后肢保持该姿势的持续时间为5秒以上但小于10秒；或者保持前肢悬挂在架子上的姿势的持续时间为5秒以上但小于10秒，后肢保持该姿势的持续时间为10秒以上。
5保持前肢和后肢悬挂在架子上的姿势的持续时间均在10秒以上。
通过将对照组的评分与给药试验化合物的试验组的评分进行比较来测定化合物的效果。通过Dunnett氏试验分析显著性差异。结果如表3所示。
表3

**p＜0.01(与对照组相比较)
权利要求
1.下式(I)所表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物 在上式中，R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基；R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R4表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团；R5表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。
2.根据权利要求1所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))、R3表示氰基；R4表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的含有一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团。
3.根据权利要求1所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R3表示卤原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R4表示可带有1个或2个取代基的4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹唑啉基、4-喹啉基或6-异喹啉基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R4表示可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团(条件是排除以上式(II)所表示的基团)。
5.根据权利要求1所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R2彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的C1-6酰基或可以被取代的C1-6烷基磺酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))；R4表示可带有1个或2个取代基的4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹唑啉基、4-喹啉基或6-异喹啉基，所述的取代基包括至少一个氰基和下式所表示的氨基甲酰基 (式中，R6和R7彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)。
6.根据权利要求2所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的含有至少一个或多个不饱和键的5至14元非芳香族杂环基团；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。
7.根据权利要求3所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示卤原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。
8.根据权利要求4所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氮原子、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。
9.根据权利要求5所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、可以被取代的氧原子或可以被取代的硫原子；R5表示可以被取代的5至14元芳香族杂环基团。
10.根据权利要求1至9中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R1和/或R2表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基或可以被取代的C1-6酰基(条件是排除式(II)所表示的基团 (其中A表示可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团；X1和X2彼此相同或不同并且分别表示可以被取代的碳原子；X3表示可以被取代的氮原子、氧原子或可以被取代的碳原子))。
11.根据权利要求1、4和8中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是式(IV)所表示的基团 (其中R8表示选自下述a组取代基的基团；环B可以被1至4个选自下述a组取代基的基团所取代<a组取代基>包括氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的C2-6链烯氧基、可以被取代的C2-6链炔氧基、可以被取代的C1-6烷硫基、可以被取代的C2-6链烯硫基、可以被取代的C2-6链炔硫基、C2-7脂肪族酰基、可以被取代的氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基酰基、可以被取代的氨基、可以被取代的C1-6烷基磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基磺酰基、可以被取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团和可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)。
12.根据权利要求11所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示氢原子、卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团、氨基或可以被取代的氧原子。
13.根据权利要求11或12所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是式(V)或式(VI)所表示的基团 (在式(V)和(VI)中，R8表示选自下述a组取代基的基团；环B可以被1至4个选自下述a组取代基的基团所取代<a组取代基>包括氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的C2-6链烯氧基、可以被取代的C2-6链炔氧基、可以被取代的C1-6烷硫基、可以被取代的C2-6链烯硫基、可以被取代的C2-6链炔硫基、C2-7脂肪族酰基、可以被取代的氨基甲酰基、芳酰基、杂芳基酰基、可以被取代的氨基、可以被取代的C1-6烷基磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基磺酰基、可以被取代的C1-6烷基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链烯基亚磺酰基、可以被取代的C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团和可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)。
14.根据权利要求1、3和7中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4是可带有1个或2个取代基的4-吡啶基。
15.根据权利要求14所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R3表示卤原子、氰基、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的5至14元芳香族杂环基团或可以被取代的氧原子。
16.根据权利要求14或15所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R4表示可带有1个或2个取代基的4-吡啶基，所述的取代基包括至少一个氰基和式(III)所表示的氨基甲酰基 (其中R6和R7彼此相同或不同并且分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的C3-8环烯基、可以被取代的5至14元非芳香族杂环基团、可以被取代的C6-14芳香族烃环基团或可以被取代的5至14元芳香族杂环基团)。
17.根据权利要求1至5中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R5表示可以被取代的苯基或萘基。
18.根据权利要求1至16中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物，其中R5是可以被取代的吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基或异吲哚基。
19.包含权利要求1至18中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物。
21.根据权利要求19所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷A2受体有关之疾病的药物。
22.根据权利要求19所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷A2A受体有关之疾病的药物。
23.根据权利要求19所述的组合物，它是用于治疗或预防与腺苷A2B受体有关之疾病的药物。
24.根据权利要求19所述的组合物，它是腺苷受体拮抗剂。
25.根据权利要求19所述的组合物，它是腺苷A2受体拮抗剂。
26.根据权利要求19所述的组合物，它是腺苷A2A受体拮抗剂。
27.根据权利要求19所述的组合物，它是腺苷A2B受体拮抗剂。
28.根据权利要求19至22、24至26中的任何一项所述的组合物，它是用于治疗帕金森氏病或抗抑郁症的药物。
29.根据权利要求19至21、23至25和27中的任何一项所述的组合物，它是促排便剂。
30.根据权利要求19至21、23至25和27中的任何一项所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善便秘的药物。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述便秘是功能性便秘。
32.根据权利要求30所述的组合物，它是用于治疗、预防或改善过敏性肠综合征、伴有过敏性肠综合征的便秘、器质性便秘、伴有麻痹性肠梗阻的便秘、伴有先天性消化道功能障碍的便秘或伴有肠梗阻的便秘的药物。
33.根据权利要求19所述的组合物，它用于在消化道检查时或手术前后排空肠道。
34.根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物、其盐或它们的溶剂化物在生产促排便剂中的用途。
35.根据权利要求19所述的组合物，它是用于治疗或预防糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、肥胖或哮喘的药物。
36.根据权利要求19所述的组合物，它是降血糖剂、葡萄糖耐量障碍的改善剂或胰岛素敏感性增强剂。
37.根据权利要求19所述的组合物，它是降压药、利尿剂、骨质疏松治疗剂、用于治疗早老性痴呆的药物、炎性肠疾病治疗剂或节段性回肠炎治疗剂等。
38.治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的方法，该方法包括给予患者药理学有效量的权利要求1的化合物、其盐或它们的溶剂化物。
39.权利要求1的化合物、其盐或它们的溶剂化物在生产用于治疗或预防与腺苷受体有关之疾病的药物中的用途。
40.促进排便的方法，该方法包括给予患者药理学有效量的权利要求1的化合物、其盐或它们的溶剂化物。
41.选自下列的化合物、其盐或它们的溶剂化物(1)5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮、(2)5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-乙基-1，2-二氢-2-吡啶酮、(3)1-烯丙基-5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1，2-二氢-2-吡啶酮、(4)5-[2-氨基-4-(2-噻吩基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮、(5)5-[2-氨基-4-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮、(6)5-(2-氨基-4-苯基-5-嘧啶基)-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮、(7)5-[2-氨基-4，6-二(2-呋喃基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮和(8)5-[2，4-二氨基-6-(3-氟苯基)-5-嘧啶基]-1-甲基-1，2-二氢-2-吡啶酮。
全文摘要
本发明提供了新的嘧啶化合物，它具有极好的腺苷受体(A
文档编号A61P3/04GK1575290SQ0282093
公开日2005年2月2日 申请日期2002年10月22日 优先权日2001年10月22日
发明者原田均, 浅野修, 上田正人, 宫泽修平, 小竹良彦, 桦泽靖弘, 安田昌弘, 安田信之, 饭田大介, 永川纯一, 广田和雄, 中川诚 申请人:卫材株式会社