专利名称：马来酸替加色罗口服制剂及其制备工艺——治疗肠易惹综合征的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备工艺，具体地说，是一种以治疗便秘为主要症状的肠易惹综合征药物马来酸替加色罗的口服制剂及其制备工艺。
背景技术：
肠易惹综合征(简称IBS)是伴有腹痛与结肠功能紊乱的常见疾病，其特征是没有炎症存在，原因不明，饮食、生活方式诸因素、感染及无关的炎症情况都曾被认为是可能的致病因子，目前国际上尚无治疗IBS特别批准的药物及“黄金标准疗法”。IBS可分为数种类型，便秘是一种主要类型。
便秘由多种症状组成，包括大便干燥、干结，排便困难或不尽感，以及一周排便两次或低于两次等等。按便秘的病理生理特征可分为慢传输型便秘和出口梗阻型便秘。据统计，目前30％的便秘患者两种情况都兼有。
目前在世界发达国家中，便秘是十分普通的疾病之一。据美国依阿华大学医学院副教授Satish 2002年发表的美国便秘情况最新调查结果显示，现在美国中老年人群中，女性的便秘患病率为17％，男性为12％。法国国家胃肠病学继续教育主席，philippe Houcke教授称，目前在法国就医的患者中，便秘是很常见的主诉之一，每年诊断的病例可达450万人次。
在我国，便秘的发病率最近几年也呈快速增长之势。据有关调查结果显示，北京、天津和西安地区60岁以上的人群中，慢性便秘患者率高达15％～20％。北京地区成年人中，慢性便秘患病率大约为6％左右，其中女性的患病率大约是男性的4倍以上。且便秘患者的年龄正逐渐向年青化发展。
产生便秘的原因很多，它和人们饮食、生活习惯有密切关系。如近年来人们工作学习生活节奏的加快，压力加大，至使精神紧张，生活无规律，排便不及时。很多白领工作人员长期坐办公室，越来越多的人迷恋上网、看电视、长时间坐着，缺乏体力活动，胃肠蠕动少。生活水平的提高，使一些人食不厌精，精米白面吃得多，粗粮吃得少，食物中缺乏纤维素。某些职业的从业人员(如司机、推销员、业务经理等)因工作需要而长年在外奔波，排便无规律。不少女性热衷于减肥，也易引起便秘。近几年，我国很多地方餐饮业刮起“川菜风”，火锅盛行，辣菜时兴，麻辣辛烫的食物吃多了也加剧了便秘发生。老年人由于机体功能下降，胃肠消化能力减弱，肠蠕动缓慢，是便秘的高发年龄段。此外，长期卧床者也容易患上便秘。以上因素决定了今后便秘的发病率还将不断上升。
现代医学经长期临床研究和实践已经证实，便秘大大降低了患者的生活质量。它还与结肠癌、乳腺疾病、早老性痴呆等疾病的发生有密切的关系。研究还发现，缺乏纤维素的饮食并不是便秘的危险因素，而精神因素，如抑郁、厌食等则是便秘的主要高危因素之一。
便秘的另一大危害是它往往不被人重视。按人们通常的观点来看，便秘似乎是不值得一提的“小毛病”。很多人总认为便秘是一个尴尬的话题，不愿意就诊或向医生咨询，往往只是凭经验简单地服用一些泻药来消除便秘症状。此外，很多医务人员对便秘也不很重视。医学临床有不少病例说明，长期便秘却不被重视往往会转化成其它严重的疾病，如结肠癌等。有关医学专家指出，临床实践中常常会遇到很多有长期便秘史者，这些人平时不重视这一“小毛病”，不肯就医，直到出现便血，或者严重的体力下降，消瘦而导致无法正常生活时才去就诊，而此时往往病情已十分严重，医生回天乏力。
目前我国治疗便秘的药物主要以泻药为主。按其作用原理可分为四类。(1)容积性泻药，为一些不易被肠壁吸收而又易溶于水的盐类离子。服后在肠内形成高渗盐溶液，吸收大量水分并阻止肠道吸收水分，使肠容积增大，对肠粘膜产生刺激，从而增强肠蠕动产生排便。如硫酸镁、硫酸钠等。(2)刺激性泻药，此类药物本身或其体内代谢产物刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进排便。如比沙可啶、酚酞、蓖麻油等。(3)滑润性泻药，又称大便软化剂，此类药物能滑润肠壁，软化大便，使大便易于排出。如液体石蜡、甘油、开塞露等。(4)润湿性泻药，为一些具有软便作用的表面活性剂，可降低大便表面张力，使水份浸入大便，使之膨胀、软化，便于排出。如多库酯钠等。此外还有一些中药，如番泻叶制剂、麻仁丸等等。
目前在我国非处方药目录中，已有硫酸镁、比沙可啶、乳果糖、开塞露、甘油、麻仁丸、五仁润肠丸、苁蓉通便口服液、车前番泻复合颗粒等十几个治疗便秘的中、西药物被收载其中。
据调查，现在我国约有60％～70的便秘患者经常自我服用果导(主要成分为酚酞)等刺激性泻药及使用开塞露等外用药。近年来番泻叶等一些中药制剂也被许多人应用。医生开具的便秘药也大多是刺激性泻药。这主要是该类药物能够较快地消除症状，同时这类药物价格较低，容易购得。
据有关医学专家指出，长期服用或滥用刺激性泻药将可能引起体内严重的潜在性紊乱。如低血钾、慢性低血钠以及进展性肾功能不全等。还可能造成肠壁细胞功能和形态的变化，从而引起大肠上皮的麸损伤。另外还可能引起对这类泻药依赖的恶性循环。
疾病无大小，便秘不是小毛病，它影响了人们的生活质量，将会被越来越多的人重视。今后由于生活水平、生活方式、饮食结构等诸多因素的影响，加之老年人口的迅速增加，老年人更易患有便秘，这些都将使我国便秘的发病率呈不断上升的趋势。庞大的患者消费群体将有力地刺激便秘治疗药市场不断拓展。
便秘治疗药大多为OTC药物，目前我国OTC药物正处于快速增长时期，预计未来5年内，我国OTC药物市场销售额将会翻一番。随着今后我国温饱生活逐渐向小康过渡，明显改善生活质量的便秘药将受到医生与患者的重视，在OTC药物中会占据更大的份额。
虽然现在受便秘困扰的患者数量十分庞大，但长期以来，便秘治疗药状况却不尽人意。数量不多，品种老化，效果也不大理想，处于被冷落的境地。诸多医药企业不重视它，很少有企业投入力量开发疗效好，副作用小，使用方便的药物。即使有企业开发出新的便秘药，也不像其它OTC药物一样，对其花力气进行产品包装，广告宣传，做强有力的市场推广。以至于目前全国没有一个叫得响的便秘治疗药品种。
据有关医学专家介绍，有效治疗便秘的药物除了刺激性泻药外，膨松剂(主要成分为麦麸、欧车前等)、渗透性通便剂(聚乙二醇、乳果糖等)等等都适合于功能性便秘。促动力剂(西沙必利、莫沙必利等)则适合慢传输性便秘等。在我国，此类药物的研制开发及应用才刚刚起步，人们对它还不熟悉，很多地方也没有销售，市场份额非常小。今后市场发展空间将是十分巨大的。MorganStanley Dean Witter(MSDW)的分析家提出IBS治疗已处在革新的边缘，其潜力可成为几百亿美元的市场。因此研制该类药物有很好的社会意义和经济效益。
马来酸替加色罗是一种氨基胍吲哚类化合物，对5-HT4受体亚型具有很高的选择性，为5-HT4受体的部分激动剂，是蠕动反射及全胃肠道动力的触发因子。主要用于以便秘为主的IBS的治疗。体内极大多数的5-HT存在于消化道胃肠粘膜的EC细胞内。由于体内有多种5-HT受体亚型的存在，使其在消化道的作用变得十分复杂。目前所知5-HT受体有四种亚型，5-HT4受体是其中之一，此受体亦见于中枢和周围神经系统，定位于胃肠道外周的5-HT4受体介导胃肠道肌肉的收缩和舒张，因此5-HT4受体激动剂对胃肠道动力失调有治疗作用。
马来酸替加色罗与西沙必利相比，其对全胃肠道的促动力作用更强，研究显示，马来酸替加色罗可缩短正常人的全结肠转运时间，增加大便次数，同时发现，马来酸替加色罗可刺激肠道固有感觉神经元释放钙基因相关肽，从而降低内脏感觉敏感性，正是由于该药的促动力和降低内脏敏感性的双重作用，使得IBS患者腹痛、腹胀和胃部不适等症状得到显著改善，同时大便次数增加，大便质地改善。
与其它5-HT4受体激动剂相比，该药对5-HT4受体具有完全的选择性，同时该药极性较大，难以穿过血脑屏障进入中枢神经系统，因此该药副作用小，耐受性好，同时该药与西沙必利不同，其在临床治疗剂量范围内，对QT间期无影响，因而对心脏没有潜在毒性。
根据对1519例这类病人的临床试验研究，结果表明马来酸替加色罗可快速改善腹痛、胃气胀和便秘等多种症状，且易于耐受。经4周基础期后，病人随机接受马来酸替加色罗6mg一日2次或安慰剂，用药12周，治疗停止后再随访4周。主要终点为病人病情缓解的总体评估(SGA)得分(包括腹痛、肠功能和总体疗效)。次要终点包括腹痛/腹部不适、胃气胀和便秘的SGA，肠习性满意度SGA。
结果，在缓解SGA、腹部不适和腹痛的SGA及肠习性的SGA方面，本品组的有效率较安慰剂组明显为高，这一结果在治疗的第1周即可见到，且整个治疗期间一直维持着，但在治疗的头4-6周里最显著。此外，整个研究中，3种肠相关性评估(排便次数、坚松度和应激)亦可见显著改善。然而，每日胃气胀得分仅在治疗的头7周里有显著改善。此外，治疗停止后，马来酸替加色罗优于安慰剂的所有疗效均在1周内消失。
马来酸替加色罗最常见的不良反应为头痛。腹泻亦常见，但多见于第一周，且为暂时性的，病人可继续治疗。
北京大学第三医院消化科用实验评估了马来酸替加色罗6毫克每日两次对便秘型肠易激综合征(C-IBS)患者的疗效和安全性。
该研究是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照临床研究。入选510例符合罗马II标准的C-IBS患者，试验为期8周，包括2周基线期，4周马来酸替加色罗6毫克每日两次或安慰剂，(马来酸替加色罗∶安慰剂＝1∶1)随机、双盲治疗期及两周停药随防期。评估标准对患者全部IBS症状进行总体评估，对患者每个IBS参数(包括便秘严重程度)以及安全性进行评估。结果马来酸替加色罗组患者总体IBS症状的主要疗效参数从第1周开始至整个治疗期均有显著改善。马来酸替加色罗组其他IBS疗效参数(如便秘、腹痛、腹部不适、腹胀)评分从第1周开始至整个治疗期均优于安慰剂组。说明马来酸替加色罗疗效更明显。在停药随访期，马来酸替加色罗组和安慰剂组各疗效参数评分虽有所降低，但相对于基线期均有所改善，但前者疗效明显优于后者，提示马来酸替加色罗的疗效至少可持续到停药后两周。马来酸替加色罗和安慰剂组发生不良事件的比例分别为10％和6％。马来酸替加色罗组最常见的不良事件为腹泻、腹痛和头晕，但发生率均较低(＜3％)。实验结果表明马来酸替加色罗6毫克每日两次能够有效缓解C-IBS患者总体IBS症状及便秘、腹痛、腹部不适、腹胀等，其安全性良好。
发明目的本发明通过制备马来酸替加色罗口服制剂的方法，达到质量稳定可控、服药方便和安全有效的目的。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案口服制剂包括片剂，例如口服普通片、舌下片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、含片、薄膜衣片、分散片、口腔崩解片、速释片、缓释片和控释片等；胶囊剂，例如硬胶囊、软胶囊、胶丸、肠溶胶囊、速释胶囊、缓释胶囊和控释胶囊等；也包括混悬液、混悬凝胶剂、干混悬剂或散剂等。其中的活性成分为马来酸替加色罗，其化学名称为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亚甲氨基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐，结构式为 分子式为C16H23N5O·C4H4O4，分子量为417.46，其治疗用的单剂量为1mg至20mg。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加色罗与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片或异形片状的固体制剂，可以制成口服普通片、舌下片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、含片、薄膜衣片、分散片、口腔崩解片、速释片、缓释片、控释片等。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加色罗加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将制备的硬胶囊用适宜的包衣肠溶材料处理，可以进一步制成肠溶硬胶囊。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将一种或多种马来酸替加色罗速释、缓释、控释小丸，单独填充或混合后充填于空心胶囊中，可以制成速释、缓释、控释胶囊。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加罗分散在适宜的赋形剂中制备成混悬液或半固体状物，密封于球形或椭圆形的软质囊中，或滴丸制成软胶囊或滴丸。将制备的软胶囊用适宜的包衣肠溶材料处理，可以进一步制成肠溶软胶囊或肠溶滴丸。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加色罗分散在液体介质中可以制成口服混悬液。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加色罗与适宜辅料制成粉状物或粒状物，可以制成干混悬剂，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加色罗与适宜辅料经粉碎，均匀混合可以制成干燥粉末状散剂。
本发明马来酸替加色口服制剂的制备工艺将马来酸替加色罗与能形成凝胶的辅料制成均一的混悬凝胶剂或半固体凝胶剂。
本发明药物制剂中的辅料有填充剂、粘合剂、表面活性剂、湿润剂、润湿剂、崩解剂、助崩剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、混悬剂、包衣材料、包囊材料、包合材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。
本发明药物制剂所用的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
本发明药物制剂所用的湿润剂包括但不限于水、乙醇等。
本发明药物制剂所用的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羟丙基甲基纤维素等。
本发明药物制剂所用的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
本发明药物制剂所用的助流剂包括但不限于微粉硅胶。
本发明药物制剂所用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
本发明药物制剂所用的吸附剂包括但不限于二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱或碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。
本发明药物制剂所用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明药物制剂所用的泡腾剂包括但不限于磷酸二氢钠、焦磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸钠、富马酸、硼酸、马来酸等。
本发明药物制剂所用的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
本发明药物制剂所用的混悬剂、助悬剂包括但不限于辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、果胶、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝等。
本发明药物制剂所用的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。
本发明药物制剂所用的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。
本发明药物制剂所用的包合材料包括但不限于β-环糊精等。
本发明药物制剂所用的缓释、控释、速释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片。将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与填充剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，制成含片、咀嚼片、舌下片。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与填充剂、崩解剂、助崩剂、表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片、口腔崩解片。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与填充剂、崩解剂、表面活性剂、增溶剂、助崩剂、泡腾剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂混合，压片，制成泡腾片。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与缓释和/或速释和/或控释材料混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与崩解剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂。将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充于空心胶囊中，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗加入适宜的溶媒中，制备成混悬液或半固体物，密封于球形或椭圆形的软质囊中，制成软胶囊或滴丸。将制成的软胶囊或滴丸用肠溶包衣材料处理，可以进一步制成肠溶软胶囊或肠溶滴丸。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与混悬剂、助悬剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂混合，加水，搅拌，分装，制成单剂量或多剂量混悬液或混悬凝胶剂。
本发明口服制剂的制备工艺为取马来酸替加色罗与混悬剂、助悬剂、表面活性剂、助流剂、吸附剂、矫味剂、润滑剂混匀，分装，制成单剂量或多剂量干混悬剂或散剂。
研究结果表明，本发明马来酸替加色罗口服制剂质量稳定、可控，安全有效。
下面经过检测说明本发明的有益效果检测指标及方法1.含量均匀度检测 取本发明样品，置100ml量瓶中，加乙醇适量，超声使崩解后，照含量测定项下的方法自“超声溶解20分钟”起，依法测定含量，应符合规定(中国药典2000年版二部附录X E)。
2.溶出度 取本发明样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第二法)，以10％乙醇1000ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在310nm的波长处测定吸收度，另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用10％乙醇溶液稀释制成每1ml中约含替加色罗6μg的溶液，同法测定吸收度。计算出每片的溶出量。
3.含量测定取本发明样品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当替加色罗6mg)，置100ml量瓶中，加乙醇适量，超声处理20分钟，使马来酸替加色罗溶解，再加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml至50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在315nm的波长处测定吸收度。另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含替加色罗6μg的溶液，同法测定吸收度，计算，即得。
检查结果一、实例1样品检测结果1.含量均匀度6.2％。
2.溶出度92.3％。
3.含量98.9％。
二、实例2样品检测结果1.含量均匀度7.6％。
2.溶出度90.3％。
3.含量102.3％。
三、实例3样品检测结果1.含量均匀度1.2％。
2.溶出度99.6％。
3.含量99.3％。
具体实施例方式
一、实例1处方马来酸替加色罗 6g(以替加色罗计)乳糖 50g蔗糖 25g交联聚乙烯吡咯烷酮 26g单硬脂酸甘油酯 8g泊洛沙姆 1.5g聚山梨酯80 1.5g聚维酮K302.5g50％乙醇溶液 40ml制成 1000片制备工艺1.马来酸替加色罗原料与辅料混磨粉碎，粉碎细度能通过200目筛。将原料与辅料的微粉化，有利于药物的溶出。
2.表面活性剂、粘合剂加入到湿润剂50％乙醇中，可加热并搅拌使溶解，这样可使表面活性剂充分均匀的分散在原料药及辅料中，起助溶作用，加大药物的溶出。(也可将润滑剂单硬脂酸甘油酯加入湿润剂中，50℃搅拌，使其溶解)。
3.湿润剂加入到原料药与辅料的混合粉中，充分搅拌均匀后制粒，用16目钢筛，在80℃以下的干燥箱内干燥颗粒4小时，待颗粒干燥后，用14目尼龙筛整粒后即可直接压片。
4.压片机冲杆压力的调节，使压出的片子压力在6～8kg/cm2，冲模用φ6.5mm的园型冲模，片重约0.12g。
二、实例2处方马来酸替加色罗 6g(以替加色罗计)乳糖 50g蔗糖 25g交联聚乙烯吡咯烷酮 26g单硬脂酸甘油酯 8g泊洛沙姆 1.5g聚山梨酯80 1.5g聚维酮K302.5g50％乙醇溶液 40ml制成 1000片制备工艺1.马来酸替加色罗原料与辅料混磨粉碎，粉碎细度能通过200目筛。将原料与辅料的微粉化，有利于药物的溶出。
2.表面活性剂、粘合剂加入到湿润剂50％乙醇中，可加热并搅拌使溶解，这样可使表面活性剂充分均匀的分散在原料药及辅料中，起助溶作用，加大药物的溶出。
3.湿润剂加入到原料药与辅料的混合粉中，充分搅拌均匀后制粒，用16目钢筛，在80℃以下的干燥箱内干燥颗粒4小时，待颗粒干燥后整粒，填入空心胶囊中。
三、实例3处方马来酸替加色罗6g(以替加色罗计)交联聚乙烯吡咯烷酮20g羧甲基纤维素钠30g微晶纤维素50g微粉硅胶 30g聚乙烯吡咯烷酮20g聚山梨酯802g十二烷基硫酸钠5g泊洛沙姆 2g甘露醇50g甜菊素10g香精 适量单硬脂酸甘油酯10g制成 1000片制备工艺取马来酸替加色罗与辅料充分混合均匀，压片。
权利要求
1.马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于它是以单剂量马来酸替加色罗1mg至30mg与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、舌下片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、肠溶片、含片、缓释片、控释片、硬胶囊，软胶囊、胶丸、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶胶丸、缓释胶囊、速释胶囊、控释胶囊、混悬液、混悬凝胶、干混悬剂或散剂等口服制剂。
2.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于马来酸替加色罗的化学名称为1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3亚甲氨基)-3-戊基胍顺丁烯二酸盐，结构式为 分子式为C16H23N5O·C4H4O4，分子量为417.46。
3.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片。将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片。
4.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与填充剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，制成含片、咀嚼片、舌下片。
5.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与填充剂、崩解剂、助崩剂、表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片、口腔崩解片。
6.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与填充剂、崩解剂、表面活性剂、增溶剂、助崩剂、泡腾剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂混合，压片，制成泡腾片。
7.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与缓释和/或速释和/或控释材料混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。
8.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与崩解剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂。将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊。
9.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充于空心胶囊中，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。
10.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗加入适宜的溶媒中，制备成混悬液或半固体物，密封于球形或椭圆形的软质囊中，制成软胶囊或滴丸。将制成的软胶囊或滴丸用肠溶包衣材料处理，可以进一步制成肠溶软胶囊或肠溶滴丸。
11.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与混悬剂、助悬剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂混合，加水，搅拌，分装，制成单剂量或多剂量混悬液或混悬凝胶剂。
12.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂，其特征在于取马来酸替加色罗与混悬剂、助悬剂、表面活性剂、助流剂、吸附剂、矫味剂、润滑剂混匀，分装，制成单剂量或多剂量干混悬剂或散剂。
13.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗口服制剂的辅料有辅料有填充剂、粘合剂、表面活性剂、湿润剂、润湿剂、崩解剂、助崩剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、混悬剂、包衣材料、包囊材料、包合材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。
14.权利要求13所述的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
15.权利要求13所述的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羟丙基甲基纤维素等。
16.权利要求13所述的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
17.权利要求13所述的助流剂包括但不限于微粉硅胶。
18.权利要求13所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
19.权利要求13所述的吸附剂包括但不限于二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱或碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。
20.权利要求13所述的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
21.权利要求13所述的泡腾剂包括但不限于磷酸二氢钠、焦磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸钠、富马酸、硼酸、马来酸等。
22.权利要求13所述的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
23.权利要求13所述的混悬剂、助悬剂包括但不限于辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、果胶、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝等。
24.权利要求13所述的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。
25.权利要求13所述的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。
26.权利要求13所述的包合材料包括但不限于β-环糊精等。
27.权利要求13所述的缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
28.权利要求13所述的湿润剂包括但不限于水、乙醇等。
全文摘要
本发明涉及一种治疗以便秘为主要症状的肠易惹综合征药物马来酸替加色罗的口服制剂，它是以马来酸替加色罗为活性成分与适宜的辅料经适宜的制剂工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、舌下片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、肠溶片、含片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、软胶囊、胶丸、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶胶丸、缓释胶囊、速释胶囊、控释胶囊、混悬液、混悬凝胶、干混悬剂和散剂等。
文档编号A61K9/48GK1443535SQ0310785
公开日2003年9月24日 申请日期2003年3月25日 优先权日2003年3月25日
发明者刘孝乐, 刘智, 许军, 彭红, 钱进, 李平, 朱丹 申请人:南昌弘益科技有限公司