非核苷反转录酶抑制剂的制作方法

专利名称：非核苷反转录酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖化合物及其医药上可接受的盐、其单独或与其它治疗剂联合用于治疗或预防HIV感染的用途，以及涉及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术：
称作获得性免疫缺损综合征(AIDS)的疾病是由人类免疫缺损病毒(HIV)特别是HIV-1株所引起的。为了让HIV被宿主细胞复制，病毒基因组的信息必须整合于宿主细胞的DNA才能被宿主细胞复制。但HIV是一种反转录病毒，其基因信息是呈RNA形式。因此HIV的复制周期需要一个病毒基因组(RNA)转录变成DNA的步骤，此种转录步骤是正常链转变的逆转。将反转录酶(RT)适当拷贝的酶可达到病毒RNA的转录成为DNA。HIV病毒粒子包括一个RT复本连同病毒RNA。
反转录酶具有三种已知的酶功能；它可作为RNA依赖型DNA聚合酶，作为核糖核酸酶、以及作为DNA依赖型DNA聚合酶。作为RNA依赖型DNA聚合酶，RT转录病毒RNA的单股DNA复本。作为核糖核酸酶，RT破坏原先的病毒RNA，且释放出刚由原先RNA产生的DNA。最后，作为DNA依赖型DNA聚合酶，RT使用第一DNA链作为模板制造第二互补DNA链。这两个DNA链形成双链DNA，其利用另外一种称作整合酶的酶而整合入宿主细胞基因组。
可抑制HIV-1反转录酶酶功能的化合物将抑制HIV-1在感染细胞中的复制。此种化合物可用于预防或治疗人体HIV-1感染，这已被已知的RT抑制剂所验证，该RT抑制剂例如为3′-叠氮基-3′-去氧基胸腺苷(AZT)、2′，3′-二去氧基肌苷(ddI)、2′，3′-二去氧基胞苷(ddC)、d4T、3TC、那维拉平(Nevirapine)、得拉微定(Delavirdine)、伊法微林(Efavirenz)及阿巴卡微(Abacavir)，这些RT抑制剂为目前为止核准用于治疗受滋病的主要药物。
如同任一种抗病毒疗法，使用RT抑制剂治疗爱滋病，最终将导致病毒对指定药物较不敏感。对药物的抗药性(敏感性减低)是由于pol基因的反转录酶片段发生突变的结果。已经确认数种HIV突变株，对已知治疗剂的抗药性是由于RT基因突变所致。部分临床上最常观察到的突变株为Y181C突变株，其中于密码子181的酪胺酸(Y)突变成为半胱胺酸(C)残基；以及K103N此处位置103的赖氨酸(K)被天冬酰胺(N)所置换。其它于使用已知抗病毒剂治疗期间出现频率增高的突变株包括单突变株V106A、G190A、Y188C及P236L；以及双突变株K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及K103N/L100I。
随着抗病毒剂治疗及预防HIV感染的继续使用，预期新出现的抗药性病毒株还会持续增加。因此需要有新颖RT抑制剂具有能有效对抗各种突变株的不同形式。
具有三环结构式的化合物的HIV-1抑制剂描述于美国专利5,366,972。HIV-1反转录酶的其它抑制剂描述于Hargrave等人，医药化学期刊，34，2231(1991)。
美国专利5,705,499提出8-芳基烷基-及8-芳基杂烷基-5，11-二氢-6H-二吡啶并[3，2-B2′，3′-3][1，4]二氮杂作为RT抑制剂。
WO 01/96338及美国专利6,420,359揭示具有喹啉及喹啉-N-氧化物取代基的二氮杂结构作为RT抑制剂。所举实例的化合物对HIV WT、单突变株及双突变株具有活性。WO 02/076982和WO 03/011862也公开了具有与本发明结构上不同的取代基的二氮杂结构。
发明概述本发明提供新颖化合物，其为HIV-1 RT野生型及双突变株的强力抑制剂。本发明化合物优选用于有效抑制临床上显著的双突变株K103N/Y181C。
本发明的第一方面，提供一种式I表示的化合物
其中R2是选自H、(C1-4)烷基、卤代、卤代烷基、OH、(C1-6)烷氧基、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2组成的组；R4为H或Me；R5为H或Me；R11为H、(C1-4)烷基、(C3-4)环烷基及(C1-4)烷基-(C3-4)环烷基；A为(C1-3)烷基的连接链；B为O或S；n为0或1；其中当n为0时环C为6员或10员芳基或含1至4选自O、N及S杂原子的5员或6员杂环基，该芳基及该杂环基被1至4个选自下列取代基任选取代卤素及被OH任选取代的(C1-6)烷基；以及E是选自(i)CONR12R13，其中R12及R13各自为H、SO2(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-COOH、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该环烷基被COOH任选取代；(ii)CONHNR14R15，其中R14及R15各自为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基；(iii)NR16COR17，其中R16为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基或(C6-10)芳基-COOH；以及R17为(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH、NH(C1-6)烷基-COOH；被COOH任选取代的(C1-6)烷基；或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该环烷基被COOH任选取代；(iv)NR18SO2(C1-6)烷基，其中R18为H或(C1-6)烷基；(v)SO2NR19R20，其中R19为H或(C1-6)烷基；以及R20为被COOH任选取代的(C1-6)烷基；以及(vi)SO2R21，其中R21为(C1-6)烷基；或当n为1时环C定义如前；以及E为单键或选自下列的连接基图
其中R22为H或(C1-6)烷基； 其中R23为H或(C1-6)烷基； 其中R24为H或(C1-6)烷基； 其中R25为H或(C1-6)烷基； 其中R26和R27每一为H或(C1-6)烷基； 其中R28为H或(C1-6)烷基； 其中R29为H或(C1-6)烷基；和 以及环D为6员或10员芳基或含1至4个选自O、N及S杂原子的5员或6员的杂环基，该芳基及该杂环基被1至5个取代基任选取代，取代基选自卤原子、NH2、NO2、COOH、OH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C2-4)烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH及被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基；或其盐或前药。
根据本发明的第二方面，提供一种供治疗或预防HIV感染用的医药组合物，包含一种如此处所述式I化合物、或其医药上可接受的盐及一种医药上可接受的载体。
根据本发明的第三方面，提供一种治疗或预防HIV感染的方法，包含给患者服用HIV抑制量的式I化合物、其医药上可接受的盐、或此处所述医药组合物。
根据本发明的第四方面，提供一种治疗或预防HIV感染的方法，包含与一种抗反转录病毒药物联合服用一种如此处所述式I化合物、或其医药上可接受的盐及一种医药上可接受的载体。
根据本发明的第五方面，提供一种预防在产期由母亲传染HIV-1给婴儿的方法，包含在分娩前给母体服用一种如此处所述的式I化合物或其医药上可接受的盐以及一种医药上可接受的载体。
根据本发明的第六方面，提供一种如此处所述式I化合物用于制备治疗或预防HIV感染的药物的用途。
发明详述定义除非另行注明，适用下述定义用于此处“(C1-4)烷基”及“(C1-6)烷基”等词于单独使用时或组合其它基团使用时是指分别含有1至4个碳原子或1至6个碳原子的无环直链或支链烷基。这些基团例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁其、叔丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基。
用于此处“(C3-4)环烷基”及“(C3-7)环烷基”等词于单独使用或组合其它基团使用时分别含有3至4个碳原子或3至7个碳原子的饱和环状烃基。这些基团例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
用于此处“(C1-6)烷氧基”或“O(C1-6)烷基”是可互换使用，是指含1至6个碳原子的无环烷基共价键合至氧原子。
用于此处“6员或10员芳基”一词，于单独或组合其它基团使用时表示含6或10个碳原子的芳香族基团，例如苯基或萘基。
用于此处“杂环”或“Het”一词于单独或组合其它基团使用时表示由一个含1至4个选自氮、氧及硫的杂原子的5员、6员或7员饱和或未饱和(包括芳香族)杂环去除一个氢衍生得的一价基团。此外，“Het”用于此处表示如前文定义的与一或多个其它环稠合的杂环，该其它环可为杂环或任何其它环。该杂环是可取代的。这些取代基的例子包括但不限于卤原子、胺类、肼类及N-氧阴离子。适当杂环例如包括吡咯啶、四氢呋喃、噻唑啶、吡咯、噻吩、二氮杂、1H-咪唑、异噁唑、噻唑、四唑、哌啶、1，4-二噁烷、4-吗啉、吡啶、嘧啶、噻唑并[4，5-b]-吡啶、喹啉或吲哚，或下列杂环 用于此处“卤代”一词表示卤素原子且包括氟、氯、溴及碘。
用于此处“卤代烷基”一词是指前文说明的烷基，其中各个氢原子可继而由卤原子所置换，例如CH2Br或CF3。
用于此处“医药上可接受的盐”一词包括衍生自医药上可接受的碱和无毒的盐。适当碱的例子包括胆碱、乙醇胺及亚乙基二胺。Na+、K+及Ca++盐也意图包括在本发明的范围内(也参考“药用盐”，Birge，S.M.等人，药物科学期刊，(1977)，66，1-19，作为参考文献引用此处)。
用于此处“前药”一词是指药理上可接受的衍生物，故所得衍生物的生物转化产物为活性药物，如式I化合物的定义。这些衍生物的例子包括但不限于酯类及酰胺类(参考Goodman及Gilman，治疗学药理基础第9版，麦克罗希尔公司国际版本1995年，“药物的生物转化”)第11-16页，此处作为参考文献引用)。
优选的实施方案优选的是，本发明化合物具有下式
优选R2是选自H、(C1-4)烷基、卤代、卤代烷基、OH或(C1-6)烷氧基。
更优选R2为H、Me、OMe或卤代。最优选R2为H、F或Cl。甚至最优选R2为H。
优选R4为H。
优选R5为Me。
优选R11为H、Et或(C3-4)环烷基。更优选R11为Et或环烷基。最优选R11为Et。
当n为0时，优选环C为任选被1至2个选自下列取代基取代的苯基卤原子及被OH任选取代的(C1-6)烷基。
又更优选环C为任选被1至2个选自下列取代基取代的苯基卤原子及(C1-6)烷基。
更优选环C为被(C1-6)烷基任选取代的苯基。
进一步当n为0时，优选E是选自下列组成的组(i)CONHSO2(C1-6)烷基、CONH(C1-6)烷基-COOH或CONH(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基-COOH；(ii)CONHNH2、CONHNHMe、或CONHNHCH2COOH；(iii)NR16COR17，其中R16为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基或(C6-10)芳基-COOH；以及R17为(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH、NH(C1-6)烷基-COOH；(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基-COOH；或任选被COOH取代的(C1-6)烷基；(iv)NHSO2Me；(v)SO2NHCH2COOH；以及(vi)SO2Me。
更优选E是选自下列组成的组(i)CONHSO2(C1-6)烷基、CONH(C1-6)烷基-COOH或CONH(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基-COOH；(ii)CONHNH2、CONHNHMe、或CONHNHCH2COOH；(iii)NR16COR17，其中R16为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基或(C6-10)芳基-COOH；以及R17为(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH、NH(C1-6)烷基-COOH；(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基-COOH；或被COOH任选取代的(C1-6)烷基；以及
(iv)NHSO2Me。
此外，当n＝0时，优选E是位于对位。
或者当n＝1时，优选环C为任选被1或2个选自下列取代基取代的苯基卤原子及被OH任选取代的(C1-6)烷基。
或者当n＝1时，优选环C为被1或2个选自下列任选取代的苯基卤原子及(C1-6)烷基。
更优选环C为 或 其中Ci为(C1-6)烷基以及Cii为H、卤原子或(C1-6)烷基。优选Ci为CH3。优选Cii为H、Cl或CH3。最优选Cii为H。
此外，当n为1时，E为单键或选自下列的连接基团 其中R22为H或(C1-6)烷基； 其中R23为H或(C1-6)烷基； 其中R24为H或(C1-6)烷基； 其中R25为H或(C1-6)烷基； 其中R26和R27每一为H或(C1-6)烷基；
其中R28为H或(C1-6)烷基； 和 其中R29为H或(C1-6)烷基；或者，E优选为单键或选自下列的连接基团 其中R22为H或Me； 其中R23为H或Me； 其中R24为H或Me； 和
最优选E为选自下列的连接其团 其中R22为H或Me； 其中R24为H或Me；和 此外，当n为1时优选E是位于对位。
优选的是，环D为苯基或含1至4个选自O、N及S杂原子的5员或6员的杂环基，该苯基及该杂环基可用1至4个下列取代基任选取代卤原子、NH2、NO2、COOH、OH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C2-4)链烯基-COOH；(C3-7)环烷基-COOH；或被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基。
或者，环D优选为苯基或含1至4个选自O、N及S杂原子的5员或6员的杂环基，该苯基及该杂环基被1至4个取代基任选取代卤原子、NH2、NO2、COOH、OH、(C1-6)烷氧基、(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH或被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基。
更优选环D为任选被1至3个选自下列取代基取代的苯基COOH、OH、(C1-6)烷基-COOH、或烷基(OH)-COOH、(C1-6)烷基、卤原子、(C1-6)烷氧基、NH2或NO2。
又更优选环D为被1至2个选自下列组成的组的取代基任选取代的苯基COOH、CH2COOH；CH2CH2COOH、CH3、F、Cl、OMe、NO2、NH2或OH。
最优选优选的是，环D为 其中Di为COOH、被COOH任选取代的(C1-6)烷基或卤原子；以及Dii为COOH、OH、NH2、卤原子、被COOH任选取代的(C1-6)烷基，但Di及Dii不都为COOH。优选Di为COOH、-CH2COOH、Me、F或Cl。优选Dii为OH、NH2、F、Cl、-CH2COOH或COOH。
甚至最优选环D为于对位或间位被COOH、CH2COOH、或CH2CH2COOH单一取代的苯基。
或者优选环D为噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、三唑、咪唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡啶酮、嘧啶或四唑，其各自被1至2个选自下列的取代基任选取代卤原子、NH2、COOH、OH、(C1-6)烷氧基、被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基。
或者优选环D为噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、三唑、咪唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡啶酮或嘧啶，其各自被任选取代如前。
或者优选环D为噻吩、呋喃或噻唑，其各自被1至3个选自下列的取代基任选取代NH2、COOH及被COOH任选取代的(C1-6)烷基。更优选噻吩、呋喃或噻唑为未取代或被COOH、-CH2-COOH或NH2一取代或二取代。
或者优选环D为被1至2个选自下列的取代基任选取代的咪唑(C1-6)烷基。更优选咪唑为未被取代或被Me单一取代。
或者优选环D为被1至2个选自下列的取代基任选取代的吡唑COOH、被COOH任选取代的(C1-6)烷基。
更优选吡唑为未经取代或被Me、COOH或-CH2-COH一取代或二取代。
或者优选环D为被COOH取代的三唑。
或者优选环D为被COOH任选取代的异噁唑。
或者优选环D为噁唑。
或者优选环D为被1至3个选自下列的取代基任选取代的吡啶或吡啶-N-氧化物COOH、(C1-6)烷基、卤原子、NH2或OH。更优选吡啶或吡啶-N-氧化物是被Me、Cl、NH2或OH一取代或二取代。最优选环D为吡啶-N-氧化物。
或者优选环D为嘧啶。
或者优选环D为被1至2个选自下列的取代基任选取代的吡啶酮被COOH任选取代的(C1-6)烷基。更优选吡啶酮在氮原子上被-CH2-COOH单一取代。
或者优选环D为四唑。
本发明的优选具体实施方案也包含表1至4所述各特定化合物。
抗病毒活性本发明化合物为HIV-1野生型反转录酶的有效抑制剂，以及临床显著双突变株K103N/Y181C的有效抑制剂。本发明化合物亦为例如单突变株酶Y181C、V106A及Y188C的有效抑制剂。
当用适当剂型用药时，其可用于治疗爱滋病、ARC等HIV-1感染相关病症。因此本发明的另一方面为一种治疗HIV-1感染的方法，包含对感染HIV-1人类服用治疗有效量的前文说明的新颖式I化合物。无论称作治疗或预防，该化合物也可于分娩前施用于母体而防止在产期HIV-1从母亲传给婴儿。
式I化合物可经口或经肠道外途径用单剂或分多剂用药。式I化合物的适当口服剂量为每日约0.5毫克至3克范围。对体重70公斤的病人而言，优选式I口服剂量为约每日100毫克至800毫克。肠道外制剂的适当剂量单位含有0.1至250毫克且优选1毫克至200毫克化合物。但须了解用药剂量因病人而异，对任何特定病人的剂量将由临床医师判断决定，临床医师按病人身材及病情以及病人对药物的反应决定适当剂量。
当本发明化合物经口服途径用于病人时，可以医药制剂形式的药物用药，医药制剂含有本发明化合物以及相容的医药载体物质。这些载体物质可为适合口服的惰性有机或无机载体物质。载体物质例如为水、明胶、滑石、淀粉、硬脂酸镁、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、石蜡冻胶等。
式I化合物可与本领域技术人员已知的抗反转录病毒药物联合作为联合制剂同时、分开或循序用药供治疗或预防个体的HIV感染。可与式I化合物联合治疗的抗反转录病毒药物的例子包括但不限于核苷/核苷酸/反转录酶抑制剂(例如AZT及堤诺佛微尔(Tenofovir))、非核苷反转录酶抑制剂(例如那维拉平)，蛋白酶抑制剂(例如蕊塔诺微尔(Ritanovir)、病毒融合抑制剂(例如T-20)、CCR5拮抗剂(例如SCH-351125)、CXCR4拮抗剂(例如AMD-3100)、整合蛋白酶抑制剂(例如L-870，810)、TAT抑制剂、其它研究的药物(例如PRO-542、BMS-806、TMC-114或AI-183)、抗真菌剂或抗菌剂(例如夫康那唑(fluconazole))及免疫调节剂(如勒瓦米索(Levamisole))。此外，式I化合物可联合另一种式I化合物使用。
医药制剂可用已知方式制备，成品剂型可为固体剂型例如锭剂、糖衣锭、胶囊剂等；或液体剂型例如溶液剂、悬浮液剂、乳液剂等。医药制剂可接受已知制药操作例如灭菌。此外，医药制剂可含有已知辅剂，例如保藏剂、安定剂、乳化剂、矫味剂、湿润剂、缓冲剂、改变渗透压的盐等。有用的固体载体物质包括例如淀汾、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、滑石、硅氧、二碱基磷酸钙及高分子聚合物(例如聚乙二醇)。
供肠道外使用，式I化合物可用医药上可接受的油或液体混合物的水性或非水性溶液剂、悬浮液剂或乳液剂用药，该剂型可含有制菌剂、抗氧化剂、保藏剂、缓冲剂或其它让溶液与血液调整为等张性的溶质、增稠剂、悬浮剂或其它医药上可接受的添加剂。此类型添加剂包括例如酒石酸盐、柠檬酸盐及乙酸盐缓冲剂、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、络合物形成体(如EDTA)、抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及抗坏血酸)、粘度调节用的高分子量聚合物(例如液体聚环氧乙烷)、及山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。如果需要可添加保存剂例如苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、氯化苄烷及其它季铵化合物。
本发明化合物也可以经鼻用药的溶液剂施用，该剂型除了本发明化合物外含有适当缓冲剂、张力调节剂、微生物保存剂、抗氧化剂及增粘剂于水性媒剂。可用于提高粘度的作用剂例如为聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯啶酮、吐温80或甘油。添加的微生物防腐剂包括氯苄烷铵、硫柳汞、氯丁醇或苯乙醇。
此外本发明的化合物可用栓剂用药。
方法与合成WO 01/96338(其内容作为参考文献引入此处)，公开了典型的反应方案，显示三环核心的多种合成途径，举例说明如后。本发明化合物可使用合成有机化学技术人员所具备的技术制备。典型反应方案说明于反应

图1至8。取代基R2、R4、R5及R11如本文定义。
反应图1至3显示芳基酚及杂芳基酚的制备方法。
反应图1 其中P或P′为羟基保护基及X为离去基简言之，经保护的酚1(i)例如可透过铃木偶合(Suzuki coupling)而偶合至杂环基或芳基，获得1(ii)，如果需要其可脱去保护而获得1(v)。或者酚1(iv)可偶合至芳基衍生物或杂环基衍生物1(iii)而获得1(v)。
反应图2
其中P为保护基以及Ra为H、NH2、NHC1-6烷基或C1-6烷基简言之，α-溴甲基酮2(i)与适当反应剂如甲醛或RaCSNH2缩合而生成对应的杂环化合物2(ii)、2(iii)或2(v)。如果需要，在与醇4(i)缩合的前，将杂环保护，而获得2(iv)，显示如后。
反应图3 或者，杂环部分可由原位生成杂环而引入。醛3(i)可与NH2OH缩合获得3(ii)。进一步与炔基衍生物缩合获得杂环3(ii)，其随后可被脱保护而获得3(iv)。
反应图4显示取代的酚偶合至三环核心的一般方法。
反应图4 通常酚1(v)使用例如米兹诺布型反应而与醇4(i)缩合获得4(ii)。随后杂环部分进一步通过例如氧化修饰，或杂环可被脱去保护而获得式I化合物。
或者反应图5至8显示三环核心偶合至带有取代基的酚，后者为式I化合物E-D部分的前体。
反应图5 或者，含硼化合物5(i)可与醇4(i)缩合获得5(ii)。随后杂环部分或芳基部分可通过铃木偶合导入其中而获得4(ii)。
反应图6 或者，6(ii)可经前述缩合反应制备，其中Z为醛或卤素。然后杂环部分可经直接偶合制备6(iii)，或通过原位合成而获得(6iv)。
反应图7 或者，4(i)及7(i)可使用米兹诺布反应缩合获得7(ii)。随后可使用偶合、皂化或官能基修饰来将7(ii)转成式I化合物。
反应图8 另一例中，8(i)可经由钯媒介的胺化反应，通过脱保护或官能基修饰，转成其对应胺，而获得式I化合物。另外，8(ii)的胺可通过一系列脱保护及/或官能基修饰而转换成式I化合物。
利用后述反转录酶(RT)检定分析，试验化合物抑制HIV-1RT的RNA依赖型DNA聚合酶活性。如此试验实施例及表1-4所述若干特定化合物。本试验结果的1C50(nM)及EC50(nM)范围呈现于表5。
实施例本发明将通过下列非限制性实施例进一步举例说明其细节。除非另行说明，否则全部反应均于氮气或氩气气氛下进行。温度是用摄氏度数表示。除非另行说明，否则溶液百分比或比例表示容积比容积。
此处使用的缩写或符号包括BINAP2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基；Bis-Tris Propane1，3-二{三(羟基甲基)-甲基胺基}丙烷；DCC二环己基甲二酰亚胺；DEAD偶氮二羧酸二乙酯；DEPC焦碳酸二乙酯；DIAD偶氮二羧酸二异丙酯；DIEA二异丙基乙基胺；DMAP4-(二甲基胺基)吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；Dppf1，1′-二(二苯基膦基)铁茂；DTT二硫赤丝醇；EDTA亚乙基二胺四乙酸酯；ESMS电子喷雾质谱术；Et乙基；Et2O乙醚；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇；GSH还原的谷胱甘肽；HPLC高效液相层析术；iPr异丙基；MCPBA间氯过苯甲酸；Me甲基；MeCN乙腈；MeOH甲醇；MES2-(正吗啉基)乙烷碘酸；MWCO分子量截留；NBSN-溴丁二酰亚胺；OBG正辛基β-D-葡萄糖苷。Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二铯(0)；PdCl2(dppf)[1，1′-二(二苯基膦基)铁茂]二氯化钯；PFU溶菌斑形成单位；Ph苯基；SDS-PAGE十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳；TBEtris-硼酸盐-EDTA；TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；UMP尿苷5′-一磷酸；以及UTP尿苷5′-三磷酸。
合成下列实施例举例说明本发明化合物的制备方法实施例1(编号编号1013)4′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸a)2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二酮基硼戊环二(皮那可酸根(pinacolato))二硼烷(10.7克，42.1毫摩尔)，4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(7.70克，38.3毫摩尔)及KOAc(10.9克，114毫摩尔)于DMSO(200毫升)的混合物使用氩气除气10分钟。其次加入PdCl2dppf(与二氯甲烷的1∶1络合物，2.50克，3.06毫摩尔)，反应混合物加热至80℃历24小时。反应混合物用水稀释及用苯萃取(3次)。合并有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，95∶5)纯化获得标题化合物(5.1克，54％产率)呈无色油。
b)4′-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯于2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二酮基硼戊环(500毫克，2.01毫摩尔)，3-溴苯甲酸(446毫克，2.22毫摩尔)，与水性1M碳酸钠溶液(6.3毫升)于DMSO(20毫升)的经除气(氩气，10分钟)混合物内加入PdCl2dppf(与二氯甲烷的1∶1络合物，132毫克，0.16毫摩尔)。反应混合物加热至80℃历12小时。冷混合物用水性1N盐酸溶液酸化及用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。所得粗产物酸溶解于乙醚(150毫升)，及用过量醚是CH2N2溶液(约0.6M)处理。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，20∶1)纯化获得标题化合物(350毫克，68％产率)。
c)4′-羟基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯1.0M BBr3于二氯甲烷溶液(3.4毫升，3.40毫摩尔)添加至4′-甲氧基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲酯(345毫克，1.35毫摩尔)于二氯甲烷(13毫升)的冰冷溶液。反应混合物于25℃搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入甲醇(5毫升)，混合物于0℃搅拌15分钟，然后用二氯甲烷萃取(2次)。合并有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯∶己烷，10比15％)纯化获得标题化合物(278毫克，85％产率)呈白色固体d)4′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸甲酯DEAD(65微升，0.41毫摩尔)于THF(0.15毫升)的溶液用2小时时间添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-3][1，4]二氮杂-6-酮的(100毫克，0.34毫摩尔根据WO 01/96338所述方法制备，该案用引用方式并入此处)，4′-羟基-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸甲酯(100毫克，0.41毫摩尔)及PPh3(108毫克，0.41毫摩尔)于THF(4.0毫升)的冰冷溶液。反应混合物于25℃搅拌16小时。加入额外量DEAD(30微升，0.19毫摩尔)，反应混合物于25℃搅拌16小时，然后于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(甲苯∶乙酸乙酯，85∶15)纯化，获得标题化合物(136毫克，78％产率)，呈白色固体。
e)4′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸甲酯水性1N氢氧化钠溶液(0.78毫升，0.78毫摩尔)添加至4′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸甲酯(136毫克，0.26毫摩尔)于THF(2毫升)及甲醇(1.0毫升)的溶液。混合物于25℃搅拌1小时。所得溶液用水性1N盐酸溶液酸化，混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。获得标题化合物1013(108毫克，77％产率)呈白色固体。
实施例2(编号1034)4-胺基-4′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸a)2-(4-羟基-3-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二酮基硼戊环二(皮那可酸根(pinacolato))乙硼烷(19.6克，77.0毫摩尔)，4-溴-2-甲酚(12.00克，64.2毫摩尔)及KOAc(18.9克，192毫摩尔)于DMSO(300毫升)的混合物使用氩气除气1小时。其次加入PdCl2dppf(与二氯甲烷的1∶1络合物，7.04克，9.6毫摩尔)，反应混合物加热至80℃历10小时。反应混合物用乙酸乙酯(1升)稀释，所得溶液用水(3×500毫升)及盐水(500毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化获得标题化合物(6.76克，45％产率)，呈黄色油。
b)2-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2二酮基硼戊环DIAD(1.93毫升，9.80毫摩尔)逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二哟啶并[3，2-b2′，3′-3][1，4]二氮杂-6-酮(2.44克，8.19毫摩耳)，2-(4-羟基-3-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二酮基硼戊环(2.30克，9.83毫摩尔)及PPh3(2.58克，9.82毫摩尔)于THF(33毫升)于25℃的溶液。反应混合物于25℃搅拌72小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化获得标题化合物(3.11克，74％产率)，呈白色泡沫体。
c)4-胺基-4′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸2-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二酮基硼戊环(160毫克，0.31毫摩尔)，5-溴-2-胺基苯甲酸甲酯(143毫克，0.62毫摩尔)及磷酸钾(247毫克，1.17毫摩尔)于1，4-二噁烷(10毫升)的混合物使用氮气除气30分钟。其次加入PdCl2(dppf)(于二氯甲烷的1∶1络合物，28.5毫克，34.8微摩尔)及dppf(21.6毫克，38.9微摩尔)，反应混合物于氮下加热至80℃历16小时。冷却后的混合物于减压下浓缩，残余物摄取于乙酸乙酯(50毫升)。有机层用水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化。所得甲酯溶解于甲醇(2毫升)及THF(2毫升)，加入水性1N氢氧化钠溶液(2.0毫升，2.0毫摩尔)。混合物于25℃搅拌18小时，然后于减压下浓缩。残余水溶液用水性1N氢氧化钠溶液(50毫升)稀释，所得溶液用乙醚(15毫升)洗涤。水层用水性1N盐溶液调整为酸性，及用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。合并有机层用水(15毫升)及盐水(15毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普(CombiPrep)ODS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈/水+0.10％TFA)获得标题化合物1034(60毫克)，呈黄色固体。酸用水性0.1N氢氧化钠溶液(1.14毫升，1当量)于水/乙腈(3∶1，5毫升)处理，所得溶液经冷冻及冻干，获得标题化合物1034钠盐(56毫克，33％产率)，呈白色固体。
实施例3(编号1041)3-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基苯基}-5-异噁唑羧酸a)4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄醛于4-羟基-3-甲基苄醛(900毫升，6.61毫摩尔)于二氯甲烷(19毫升)的溶液内加入三乙基胺(5.90毫升，42.3毫摩尔)及氯甲基甲基醚(2.00毫升，26.3毫摩尔)。反应于25℃搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，接续用水性1N盐酸溶液、水性饱和碳酸氢钠溶液、水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化获得标题化合物(630毫克，53％产率)，呈澄清油。
b)4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄醛肟三乙基胺(1.68毫升，12.0毫摩尔)及羟基胺盐酸盐(320毫克，4.64毫摩尔)添加至4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄醛(620毫克，3.44毫摩尔)于1，4-二噁烷(12毫升)的溶液。反应混合物经超音波处理10分钟，于25℃搅拌3日。反应混合物用乙酸乙酯稀释及接续用水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)纯化，获得标题化合物(580毫克，86％产率)，呈透明胶状物。
c)3-[4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基]-5-异噁唑羧酸乙酯丙醇酸乙酯(0.60毫升，5.88毫摩尔)及6％W/V NaOC1于水溶液(10.8毫升)添加至4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄醛肟(570毫克，2.92毫摩尔)于THF(12毫升)的溶液。反应混合物于25℃搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液依续用水性10％硫代硫酸钠溶液、水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩，获得标题化合物(745毫克，88％产率)，呈黄色固体。
d)3-(4-羟基-3-甲基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯3-(4-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯(725毫克，2.49毫摩尔)及水性4N盐酸溶液(6毫升)于THF(10毫升)的溶液于25℃搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依续用水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩，获得标题化合物(434毫克，70％产率)，呈黄色固体。
e)3-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基苯基}-5-异噁唑羧酸乙酯DEAD(55微升，0.35毫摩尔)用30分钟时间添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮(70.0毫克，0.23毫摩尔)，3-(4-羟基-3-甲基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯86.5毫克，0.35毫摩耳)及PPh3(91.8毫克，0.35毫摩尔)于THF(2毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌18小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(二氯甲烷∶乙酸乙酯，10∶1)纯化获得标题化合物(55毫克，45％产率)。
f)3-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3′-甲基苯基}-5-异唑羧酸3-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}-5-异噁唑羧酸乙酯(50.0毫克，0.090毫摩尔)及水性1N氢氧化钠溶液(0.90毫升，0.90毫摩尔)于THF(2毫升)及甲醇(0.5毫升)的溶液于25℃搅拌1小时。反应混合物于减压下浓缩，用水性4N盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯(1次)及二氯甲烷(1次)萃取。合并有机层用水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。所得固体使用乙酸乙酯/己烷湿磨获得标题化合物(40毫克，85％产率)，呈灰黄色固体。添加1N氢氧化钠溶液(78微升，0.078毫摩尔)至标题化合物(39.0毫克，0.078毫摩尔)于THF(3毫升)的溶液。45分钟后，混合物经浓缩。残余物溶解与水及乙腈，然后溶液经冷冻及冻干，获得标题化合物1041的对应钠盐(40.5毫克，100％产率)，呈白色固体。
实施例4(编号1046)5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}-2-呋喃羧酸a)5-(4-(羟基-3-甲基苯基)-2-呋喃羧醛Pd(PPh3)4(69.3毫克，0.06毫摩尔)添加至4-溴-2-甲基酚(225毫克，1.20毫摩尔)，2-甲酰基呋喃-5-二羟基硼酸(177毫克，1.26毫摩尔)及水性0.4M碳酸钠(6毫升)于乙腈(12毫升)的经除气(氮气，15分钟)溶液。混合物加热至回流历12小时。热混合物经过滤，滤饼用乙腈(6毫升)洗涤。滤液浓缩为半量容积且用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，7∶3)纯化，获得标题化合物(115毫克，47％产率)，呈黄色固体。
b)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-2-甲基苯氧基]乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮DIAD(107微升，0.54毫摩尔)逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮(135毫克，0.45毫摩尔)，5-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-呋喃羧醛(110毫克，0.54毫摩尔)及PPh3(143毫克，0.54毫摩尔)于THF(4毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌18小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化获得标题化合物(147毫克，67％产率)，呈灰黄色泡沫体。
c)5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}-2-呋喃羧酸NaClO2(13.7毫克，0.15毫摩尔)于水(0.5毫升)的溶液用10分钟时间添加至11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-2-甲基苯氧基]乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮(57.0毫克，0.12毫摩尔)，胺基磺酸(16.7毫克，0.17毫摩尔)及水性磷酸二氢钠溶液(63.2毫克，0.46毫摩尔于0.5毫升水)于1，4-二噁烷(2毫升)的冰冷溶液。混合物于0℃搅拌15分钟，然后加入亚硫酸钠(17.3毫克，0.14毫摩尔)。15分钟后，反应混合物用水性1N盐酸溶液调整为酸性(pH4)，用二氯甲烷(50毫升)萃取。有机层用水(15毫升)及盐水(15毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ODS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈/水+0.10％三氟乙酸)纯化，获得标题化合物1046(34毫克)。酸用水性1N氢氧化钠溶液(67微升，1当量)于水(15毫升)及乙腈(10毫升)处理，所得溶液经冷冻及冻干，获得标题化合物1046的钠盐(33毫克，53％产率)，呈白色固体。
实施例5(编号1047)5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-3-呋喃羧酸a)5-(4-胺基苯基)-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯2-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-呋喃羧酸乙酯(500毫克，1.82毫摩尔)，铁粉(325筛号，811毫克，14.5毫摩尔)及水性1N盐酸溶液(0.36毫升，0.36毫摩尔)于乙醇(5毫升)的混合物回流加热2小时。反应混合物经过滤及于减压下浓缩，获得标题化合物(396毫克，89％产率)，呈褐色油。
b)5-(4-羟基苯基)-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯亚硝酸钠(111毫克，1.61毫摩尔)于水(1毫升)的溶液用5分钟时间添加至5-(4-胺基苯基)-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯(395毫克，1.61毫摩尔)于水性1M硫酸溶液(12毫升)的冰冷悬浮液。反应混合物于0℃搅拌20分钟，然后加热至90℃历1小时时间。冷混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(2产次)及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩获得标题化合物(78毫克，20％产率)，呈白色固体。
c)5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯DIAD(60微升，0.31毫摩尔)逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮(75.8毫克，0.25毫摩尔)，5-(4-羟基苯基)-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯(75毫克，0.30毫摩尔)及PPh3(80.0毫克，0.30毫摩尔)于THF(3毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌48小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化获得标题化合物(64毫克，48％产率)，呈黄色油。
d)5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-3-呋喃羧酸5-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-8-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-3-呋喃羧酸乙酯(64.0毫克，0.12毫摩尔)及水性1N氢氧化钠溶液(2.00毫升，2.00毫摩尔)于甲醇(2毫升)及THF(2毫升)的混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物减压下浓缩。残余物用水稀释，所得溶液用乙醚洗涤(3次)。水层用水性1N盐酸溶液(pH3)酸化及用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。标题化合物(53毫克，0.11毫摩尔)悬浮于水95毫升)，用水性0.1N氢氧化钠溶液(1.06毫升，0.11毫摩尔)处理。混合物用乙腈(2毫升)稀释，所得溶液经冷冻及冻干，获得标题化合物1047的对应钠盐(50毫克，79％产率)，呈灰黄色固体。
实施例6(编号1076)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-3-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮2-{4-[2-(乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二酮基硼戊环(200毫克，0.39毫摩尔)，3-溴-4-甲基吡啶(86.9毫克，0.51毫摩尔)及磷酸钾(248毫克，1.17毫摩尔)于1，4-二噁烷(8.0毫升)的混合物使用氮气除气45分钟。其次加入PdCl2(dppf)(与二氯甲烷的1∶1络合物，28.4毫克，38.9微摩尔)及dppf(21.6毫克，38.9微摩尔)，反应混合物于加压管内于氮下于100℃搅拌16小时。冷混合物用乙酸乙酯(25毫升)稀释，经过滤。滤液于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯∶己烷，4∶1至乙酸乙酯)纯化获得标题化合物1076(154毫克，82％产率)，呈白色固体。
实施例7(编号1077)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-1-氧化基-3-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮5，11二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-3-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(114毫克，0.24毫摩尔)及MCPBA(62.6毫克，0.31毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液于室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，所得溶液用水性10％硫代硫酸钠溶液(3×10毫升)、水性碳酸氢钠溶液(3×10毫升)、水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，然后脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术纯化，获得标题化合物1077(55毫克，47％产率)，呈白色固体。
实施例8(编号1090)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮a)4-[4-(苯基甲氧基)苯基]吡啶Pd(PPh3)4(10.0毫克，0.01毫摩尔)添加至4-(苯基甲氧基)苯基二羟基硼酸(230毫克，1.01毫摩尔)，4-溴吡啶氢溴酸盐(194毫克，1.00毫摩尔)水性1M碳酸钠溶液(4.0毫升)于乙腈(4毫升)的经除气(氮气)混合物。反应混合物加热至85℃历5小时。冷悬浮液经过滤，所得固体用水性乙腈洗涤。滤液用二氯甲烷萃取。有机层经脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酯乙酯)纯化，组合过滤所得固体，获得标题化合物(247毫克，94％产率)，呈白色固体。
b)4-(4-羟基苯基)吡啶4-[4-(苯基甲氧基)苯基]吡啶(120毫克，0.46毫摩尔)，氢氧化钯/碳(20％w/w，10毫克)及水性1.0M盐酸溶认(0.5毫升)于甲醇(20毫升)的溶液，于氢气气氛(50psi)于25℃搅拌17小时。过滤去除催化剂，加入三乙基胺(0.1毫升)，滤液于减压下浓缩。残余物使用热THF处理。所得悬浮液经过滤，滤液于减压下浓缩获得标题化合物(69毫克，88％产率)呈米黄色固体。
c)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮DIAD(96.9微升，0.50毫摩尔)于THF(0.5毫升)的溶液逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(100毫克，0.33毫摩尔)，4-(4-羟基苯基)吡啶(61.0毫克，0.36毫摩尔)及PPh3(132毫克，0.50毫摩尔)于THF(5.0毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌16小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶THF，4∶1)纯化获得标题化合物1090(70毫克，46％产率)。
实施例9(编号1091)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[4-(1-氧化基-4-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[4-(4-吡啶基)苯氧基]乙基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(45.0毫克，0.10毫摩尔)及MCPBA(37.0毫克，0.18毫摩尔)于二氯甲烷(7毫升)的溶液于25℃搅拌2小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10％三氟乙酸/水+0.10％TFA)纯化获得标题化合物1091(25毫克，54％产率)，呈白色固体。
实施例10(编号1093)8-{2-[4-(2-胺基-4-噻唑基)-2-甲基苯氧基]乙基}-11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮a)4-(2-胺基-4-噻唑基)-2-甲基酚硫脲(79.8毫克，1.05毫摩尔)添加至2-溴-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(200毫克，0.87毫摩尔)于1，4-二噁烷(15毫升)的溶液。反应混合物于25℃搅拌24小时。所得悬浮液经过滤，固体用1，4-二噁烷洗涤，于减压下脱水。固体悬浮于水(30毫升)，加入pH7缓冲溶液(15毫升)，混合物用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并有机层依次用水(20毫升)及盐水(20毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，获得标题化合物(180毫克，100％产率)。
b)8-{2-[4-(2-胺基-4-噻唑基)-2-甲基苯氧基]乙基}-11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮
DEAD(192毫克，1.10毫摩尔)逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(274毫克，0.92毫摩尔)，4-(2-胺基-4-噻唑基)-2-甲基酚(190毫克，0.92毫摩尔)及PPh3(289毫克，1.10毫摩尔)于THF(10毫升)的冰冷溶液。反应混合物于25℃搅拌2小时，然后于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10％三氟乙酸/水+0.10％三氟乙酸)纯化获得标题化合物1093的三氟乙酸盐(119毫克，27％产率)，呈白色固体。
实施例11(编号1094)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮a)2-甲基-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]酚2-溴-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(400毫克，1.75毫摩尔)于甲酰胺(10毫升)的溶液于190℃搅拌5小时。于减压下蒸馏去除过量甲酰胺。残余物摄取于乙酸乙酯(50毫升)，所得溶液依次用pH7.0缓冲溶液(10毫升)、水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，然后脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物、三乙基胺(0.88克，8.73毫摩尔)及三苯甲基氯(584毫克，2.10毫摩尔)于DMF(10毫升)的溶液于60℃搅拌3小时。反应混合物冷却至25℃，用水性1.0N盐酸溶液酸化及用乙酸乙酯(200毫升)稀释。所得混合物依次用水(3×50毫米)及盐水(50毫升)洗涤，然后脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术)己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，获得标题化合物(514毫克，71％产率)。
b)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-{2-甲基-4-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基}乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮DEAD(90.7微升，0.58毫摩尔)逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(143毫克，0.48毫摩尔)，2-甲基-4-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]酚(200毫克，0.48毫摩尔)及PPh3(151毫克，0.58毫摩尔)于THF(10毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌2小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)纯化获得标题化合物(180毫克，54％产率)。
c)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[2-甲基-4-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯氧基}乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(180毫克，0.26毫摩尔)及三氟乙酸(8.0毫升)于二氯甲烷(8.0毫升)的溶液于25℃搅拌3小时。反应混合物于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10％三氟乙酸/水+0.10％三氟乙酸)纯化，获得标题化合物1094的三氟乙酸盐(82毫克，70％产率)，呈白色固体。
实施例12(编号1095)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮60％氢化钠(10.5毫克，0.26毫摩尔)于油的分散液添加至化合物1094(54.5毫克，0.12毫摩尔)于THF(3.0毫升)的冰冷溶液。30分钟后，加热甲基碘(37毫克，0.26毫摩尔)，混合物于25℃搅拌2小时。添加数滴乙酸酯至反应混合物。混合物于减压下浓缩及通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10％三氟乙酸/水+0.10％三氟乙酸)纯化，获得标题化合物1095的三氟乙酸盐(31毫克，56％产率)，其含有31％1-甲基-1H-咪唑-5-基异构物。
实施例13(编号1096)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮a)11-乙基-8-[2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基]-5，11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮DIAD(395微升，2.15毫摩尔)于THF(0.8毫升)的溶液逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(430毫克，1.44毫摩尔)，4-羟基-3-甲基苄醛(200毫克，1.47毫摩尔)及PPh3(564毫克，2.15毫摩尔)于THF(15毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌16小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯∶甲苯，1∶3)纯化，获得标题化合物(385毫克，64％产率)。
b)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮11-乙基-8-[2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙基]-5，11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(107毫克，0.26毫摩尔)，乙二醛(40％w/w，0.20毫升，1.25毫摩尔)，水性15M氢氧化铵溶液(3.0毫升)及乙酸钠(84.0毫克，1.02毫摩尔)于甲醇(6.0毫升)的溶液于25℃搅拌21小时。加入水性1.0M碳酸钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层经脱水(硫酸钠)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶THF，7∶3)纯化，获得标题化合物1096(30毫克，26％产率)，呈灰黄色固体。
实施例14(编号1097)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(20.0毫克，0.04毫摩尔)，水性5M氢氧化钠溶液(15微升，0.05毫摩尔)及甲基碘(10微升，0.16毫摩尔)于乙腈(2.0毫升)的混合物于25℃搅拌1小时。混合物于减压下浓缩，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层经脱水(硫酸钠)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10％三氟乙酸/水+0.10％三氟乙酸)纯化，获得标题化合物1097的三氟乙酸盐(6.0毫克，30％产率)，呈白色固体。
实施例15(编号1098)11-乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮a)8-[2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙基]-11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮DIAD(0.44毫升，2.40毫摩尔)于THF(1.0毫升)的溶液逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(480毫克，1.61毫摩尔)的冰冷溶液，4-溴-2-甲基酚(318毫克，1.70毫摩尔)及PPh3(629毫克，2.40毫摩尔)于THF(20毫升)于25℃溶液。反应混合物于0℃搅拌3小时。混合物于减压下浓缩以及残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，7∶3)纯化获得标题化合物(437毫克，58％产率)，呈白色固体。
b)乙基-5，11-二氢-8-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮8-[2-(4-溴-2-甲基苯氧基)乙基]-11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(30毫克，0.06毫摩尔)，咪唑(7.0毫克，0.10毫摩尔)，溴化亚铜(2毫克，0.014毫摩尔)及碳酸铯(23毫克，0.07毫摩尔)于硝基苯(0.8毫升)的溶液于真空于氩气气氛下除气。溶液加热至180℃历36小时时间。混合物用二氯甲烷稀释及过滤。所得溶液用水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ50×20毫米，5微米，120埃，乙腈+0.10％三氟乙酸/水+0.10％三氟乙酸)纯化，获得标题化合物1098的三氟乙酸盐(28毫克，77％产率)，呈黄色胶状物。
实施例16(编号1099)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-噁唑基)苯氧基]乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮a)4-(4-噁唑基)-2-甲基酚2-溴-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(200毫克，0.87毫摩尔)于甲酰胺(10毫升)的溶液加热至110℃历24小时。于减压下蒸馏去除过量甲酰胺。所得残余物分溶于pH7.0缓冲溶液(10毫升)及乙酸乙酯(50毫升)。有机层用水(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，获得标题化合物(51毫克，33％产率)。
b)11-乙基-5，11-二氢-5-甲基-8-{2-[2-甲基-4-(4-噁唑基)苯氧基]乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮DEAD(51.0毫克，0.29毫摩尔)逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(72.8毫克，0.24毫摩尔)，4-(4-噁唑基)-2-甲基酚(51.0毫克，0.29毫摩尔)及PPh3(76.8毫克，0.29毫摩尔)于THF(4毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌2小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)纯化获得标题化合物1099(23.3毫克，21％产率)，呈灰黄色固体。
实施例17(编号2001)3′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-[1，1′-联苯]-4-羧酸a)3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-羧酸甲酯水性0.4M碳酸钠溶液(21.7毫升)添加至3-溴酚(500毫克，2.89毫摩尔及4-二羟基硼基苯甲酸(480毫克，2.89毫摩尔)于乙腈(14.5毫升)的溶液。混合物使用氩气除气(10分钟)，然后加入Pd(PPh3)4(168毫克，0.14毫摩尔)。反应混合物加热至90℃历12小时。冷混合物用水性1N盐酸溶液酸化及用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物于乙醚(150毫升)的溶液使用过量醚是CH2N2溶液(约0.6M)处理，然后于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，85∶15)纯化，获得标题化合物(375毫克，57％产率)，呈黄色固体。
b)3′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-[1，1′-联苯]-4-羧酸甲酯DEAD(84微升，0.54毫摩尔)于THF(0.5毫升)的溶液用2小时时间添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(100毫克，0.34毫摩尔)，3′-羟基-[1，1′-联苯]-4-羧酸甲酯(123毫克，0.54毫摩尔)及PPh3(141毫克，0.54毫摩尔)于THF(3.4毫升)冰冷溶液。反应混合物于25℃搅拌12小时然后于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(甲苯∶乙酸乙酯，85∶15)纯化获得标题化合物(74毫克，43％产率)，呈白色胶状固体。
c)3′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-[ 1，1′-联苯]-4-羧酸水性1N氢氧化钠溶液(3.0毫升，3.00毫摩尔)添加至3′-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-[1，1′-联苯]-4-羧酸甲酯(74毫克，0.15毫摩尔)于THF于甲醇的2∶1混合物及甲醇93.4毫升)的溶液。混合物于25℃搅拌2小时。所得溶液用水性1N盐酸溶液酸化，混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。获得标题化合物2001(35毫克，49％产率)，呈白色固体。
实施例18(编号3001)4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰基}胺基}苯甲酸a)4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯4-羟基-3-甲基苯甲酸(5.13克，33.7毫摩尔)及水性12N盐酸溶液(1.0毫升)于甲醇(100毫升)的溶液加热至回流历16小时。让反应混合物于减压下浓缩，残余物摄取于乙酸乙酯。所得溶液用水性饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物使用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)湿磨，获得标题化合物(4.70克，84％产率)，呈米黄色固体。
b)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯DIAD(250微升，1.27毫摩尔)于THF(1毫升)的溶液逐滴添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(346毫克，1.61毫摩尔)，4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(212毫克，1.27毫摩尔)及PPh3(333毫克，1.27毫摩尔)于THF(5毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌1小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化获得标题化合物(471毫克，91％产率)，呈白色固体。
c)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯(471毫克，1.05毫摩尔)及水性1N氢氧化钠溶液(5.0毫升，5.0毫摩尔)于甲醇(10毫升)及THF(5毫升)的溶液加热至50℃历5小时。水性1N盐酸溶液(6毫升)添加至冷反应混合物。所得悬浮液经过滤，固体用水洗涤及脱水，获得标题化合物(382毫克，83％产率)，呈白色固体。
d)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰氯(COCl)2(25微升，0.87毫摩尔)及DMF(10微升)添加至4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸(52.8毫克，0.12毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)的溶液。反应混合物加热至回流历1小时，冷混合物于减压下浓缩获得标题化合物(55毫克，100％产率)，其未经进一步纯化即供使用。
e)4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰基}胺基}苯甲酸甲酯4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰氯(47.0毫克，0.11毫摩尔)，4-胺基苯甲酸甲酯(15.8毫克，0.11毫摩尔)及三乙基胺(15.3微升，0.11毫摩尔)于二氯甲烷(4毫升)的溶液于25℃搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，所得溶液依次用水性饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得标题化合物(45毫克，76％产率)，呈白色固体。
f)4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰基}胺基}苯甲酸4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰基}胺基}苯甲酸甲酯(43.0毫克，0.076毫摩尔)及水性1N氢氧化钠溶液(0.5毫升，0.5毫摩尔)于乙腈(4毫升)及水(0.2毫升)的混合物于25℃搅拌48小时。反应混合物于减压下浓缩，残余水相用水性1N盐酸溶液酸化。所得悬浮液经过滤，回收固体经脱水，获得标题化合物3001(22毫克)。经由使用水性1N氢氧化钠溶液获得对应钠盐(18毫克，42％产率)，呈白色固体。
实施例19(编号3004)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基-N-(1-氧化基-4-吡啶基)苄酰胺a)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基-N-(4-吡啶基)苄酰胺4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酰氯(47.4毫克，0.11毫摩尔)，4-胺基吡啶(9.88毫克，0.11毫摩尔)及三乙基混合物(15.3微升，0.11毫摩尔)于二氯甲烷(4毫升)的溶液于25℃搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，所得溶液依次用水性饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩，获得标题化合物(58毫克，100％产率)，呈无色油。
b)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基-N-(1-氧化基-4-吡啶基)苄酰胺4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基-N-(4-吡啶基)苄酰胺(52.0毫克，0.10毫摩尔)及80％MCPBA(35毫克，0.16毫摩尔)于二氯甲烷(4毫升)的溶液于25℃搅拌4小时。加入水性饱和碳酸氢钠溶液，分离各相。有机层经脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃)使用乙腈/水含三氟乙酸(0.06％)的梯度纯化，获得标题化合物3004(19毫克，36％)，呈白色固体。
实施例20(编号3022)4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}胺基}苯甲酸a)N-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}胺基甲酸1，1-二甲基乙酯DIAD(258微升，1.31毫摩尔)于THF(4毫升)的溶液用2小时时间添加至11-乙基-5，11-二氢-8-(2-羟基乙基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(300毫克，1.01毫摩尔)，N-(4-羟基-3-甲基苯基)胺基甲酸1，1-二甲基乙酯(225毫克，1.01毫摩尔)及PPh3(343毫克，1.31毫摩尔)于THF(12毫升)于25℃溶液。反应混合物于25℃搅拌1小时。混合物于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(己烷∶乙酸乙酯，7∶3至1∶1)纯化获得标题化合物(230毫克，45％产率)，呈白色固体。
b)11-乙基-5，11-二氢-8-[2-(4-胺基-2-甲基苯氧基)乙基]-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮N-{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}胺基甲酸1，1-二甲基乙酯(540毫克，1.07毫摩尔)及4N盐酸于1，4-二烷(5.0毫升，20毫摩尔)的混合物于25℃搅拌2小时。反应混合物于减压下浓缩。残余物摄取于水(6毫升)，所得溶液用乙酸乙酯洗涤。水层用水性2N氢氧化钠溶液调整为碱性(pH9)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩，获得标题化合物(398毫克，92％产率)，呈米黄色泡沫体。
c)4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}胺基}苯甲酸乙酯11-乙基-5，11-二氢-8-[2-(4-胺基-2-甲基苯氧基)乙基]-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--6-酮(100毫克，0.25毫摩尔)，4-溴苯甲酸乙酯(61.0微升，0.37毫摩尔)，第三丁氧化钠(36.0毫克，0.37毫摩尔)，Pd2(dba)3(2.5毫克，27微摩尔)及(+/-)-BINAP(5.0毫克，8.0微摩尔)于甲苯(8毫升)的经除气的混合物于氮下加热至105℃历48小时。冷反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土的短衬垫过滤，于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，获得标题化合物(55毫克，40％产率)，呈白色固体。
d)4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}胺基}苯甲酸4-{{4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯基}胺基}苯甲酸乙酯(55.0毫克，0.10毫摩尔)及水性1N氢氧化锂溶液(1.0毫升，1.0毫摩尔)于THF(3毫升)及甲醇(1毫升)的溶液于25℃搅拌18小时。反应混合物用水性1N盐酸溶液调整为酸性(pH6.5)，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层经脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃)使用乙腈/水含三氟乙酸(0.06％)的梯度纯化。所得固体(三氟乙酸盐)溶解于乙酸乙酯，溶液使用水性1.0N盐酸溶液萃取(2次)。合并水层用水性1N氢氧化钠溶液调整为6.0-6.5，所得溶液用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层经脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物(17毫克，32微摩尔)悬浮于乙腈(3毫升)，加入水性0.02N氢氧化钠溶液(1.62毫升，32微摩尔)，混合物经超音波处理至获得均质溶液。溶液经冷冻及冻干，获得标题化合物3022的钠盐(15毫克，29％产率)，呈白色固体。
实施例21(编号4011)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸酰肼4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸甲酯(55.0毫克，0.12毫摩尔)及肼(130微升，4.14毫摩尔)于乙醇(10毫升)的溶液加热至回流历16小时。反应混合物于减压下浓缩。残余物通过反相HPLC(康毕培普ADS-AQ 50×20毫米，5微米，120埃)使用乙腈/水含三氟乙酸(0.06％)的梯度纯化，获得标题化合物4011(23毫克，42％)，呈三氟乙酸盐。
实施例22(编号4013)4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基-N-(甲基磺酰基)苄酰胺1.0M DCC于二氯甲烷的溶液(0.25毫升，0.25毫摩尔)添加至4-[2-(11-乙基-6，11-二氢-5-甲基-6-氧-5H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂--8-基)乙氧基]-3-甲基苯甲酸(50.0毫克，0.11毫摩尔)，DMAP(24毫克，0.19毫摩尔)及MeSO2NH2(55毫克，0.58毫摩尔)于THF(5毫升)的混合物。于25℃搅拌72小时后，反应混合物用水性1N盐酸溶液酸化及用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，脱水(硫酸镁)，过滤及于减压下浓缩。残余物通过快速层析术(乙酸乙酯∶己烷，50％至100％含1％乙酸)纯化，获得标题化合物4013(25毫克，42％产率)。
表1












表2
表3



表4
反转录酶(RT)检定分析检定分析在WO 01/96338中说明，其内容在此作为参考文献引入。
结果用IC50(nM)及EC50(nM)列举于表5。
图表符号IC50A＝＞100nM；B＝100nM-50nM；C＝＜50nM；EC50A＝＞50nM；B＝50nM-10nM；C＝＜10nM；以及NT＝未试验表5式I化合物的野生型及突变株的反转录酶抑制作用







权利要求
1.一种式I表示的化合物 其中R2是选自H、(C1-4)烷基、卤代、卤代烷基、OH、(C1-6)烷氧基、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2组成的组；R4为H或Me；R5为H或Me；R11为H、(C-4)烷基、(C3-4)环烷基及(C1-4)烷基-(C3-4)环烷基；A为(C1-3)烷基的连接链；B为O或S；n为0或1；其中当n为0时环C为6员或10员芳基或含1至4个选自O、N及S杂原子的5员或6员杂环基，该芳基及该杂环基是可被1至4个选自下列的取代基任选取代卤原子及任选被OH取代的(C1-6)烷基；以及E是选自(i)CONR12R13，其中R12及R13各自为H、SO2(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-COOH、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该环烷基被COOH任选取代；(ii)CONHNR14R15，其中R14及R15各自为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基；(iii)NR16COR17，其中R16为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基或(C6-10)芳基-COOH；以及R17为(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH、NH(C1-6)烷基-COOH；被COOH任选取代的(C1-6)烷基；或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该环烷基被COOH任选取代；(iv)NR18SO2(C1-6)烷基，其中R18为H或(C1-6)烷基；(v)SO2NR19R20，其中R19为H或(C1-6)烷基；以及R20为被COOH任选取代的(C1-6)烷基；以及(vi)SO2R21，其中R21为(C1-6)烷基；或当n为1时环C定义如前；以及E为单键或选自下列的连接基团 其中R22为H或(C1-6)烷基； 其中R23为H或(C1-6)烷基； 其中R24为H或(C1-6)烷基； 其中R25为H或(C1-6)烷基； 其中R26和R27每一为H或(C1-6)烷基； 其中R28为H或(C1-6)烷基； 其中R29为H或(C1-6)烷基；和 以及环D为6员或10员芳基或含1至4个选自O、N及S杂原子的5员或6员的杂环基，该芳基及该杂环基任选被1至5个取代基取代，取代基选自卤原子、NH2、NO2、COOH、OH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH及被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基；或其盐或前药。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是选自H、(C1-4)烷基、卤代、卤代烷基、OH、(C1-6)烷氧基；当n为0时环C任选被卤原子及(C1-6)烷基取代；以及E是选自(i)CONR12R13，其中R12及R13各自为H、SO2(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-COOH、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该环烷基被COOH任选取代；(ii)CONHNR14R15，其中R14及R15各自为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基；(iii)NR16COR17，其中R16为H或被COOH任选取代的(C1-6)烷基或(C6-10)芳基-COOH；以及R17为(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH、NH(C1-6)烷基-COOH；被COOH任选取代的(C1-6)烷基；或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，该环烷基被COOH任选取代；以及(iv)NR18SO2(C1-6)烷基，其中R18为H或(C1-6)烷基；或当n为1时E为单键或选自下列的连接基团 其中R22为H或(C1-6)烷基； 其中R23为H或(C1-6)烷基； 其中R24为H或(C1-6)烷基； 其中R25为H或(C1-6)烷基； 其中R26和R27每一为H或(C1-6)烷基； 其中R28为H或(C1-6)烷基； 和 其中R29为H或(C1-6)烷基；以及环D被下列基团任选取代卤原子、NH2、NO2、COOH、OH、(C1-6)烷氧基、(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH及被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中A为-CH2-CH2-；B为O；R2为H、Me、OMe或卤代；R4为H；R5为Me；R11为H、Et或(C3-4)环烷基；当n为0时，环C为被1至2个选自下列的取代基任选取代的苯基卤原子及被OH任选取代的(C1-6)烷基；以及或当n为1时，环C为被1至2个选自下列的取代基任选取代的苯基卤原子及被OH任选取代的(C1-6)烷基；环D为苯基或含1至4个选自O、N及S杂原子的5或6员杂环，该苯基及该杂环被1至4个选自下列的取代基任选取代卤原子、NH2、NO2、COOH、OH、COO(C1-6)烷基(C1-6)烷氧基、被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基；以及(C2-4)链烯基-COOH或(C3-7)环烷基-COOH；或环D为噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、三唑、咪唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡啶酮、嘧啶或四唑，其各自被1或2个选自下列的取代基任选取代卤原子、NH2、COOH、OH、(C1-6)烷氧基、被COOH或OH任选取代的(C1-6)烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2为H、F或Cl；R11为Et或环丙基；n为0以及环C为被(C1-6)烷基任选取代的苯基；或n为1以及环C为 或 其中Ci为(C1-6)烷基以及Cii为H、卤原子或(C1-6)烷基；以及环D是选自-被1至3个选自下列的取代基任选取代的苯基COOH、OH、(C1-6)烷基-COOH、或(C1-6)烷基(OH)-COOH、(C1-6)烷基、卤原子、(C1-6)烷氧基、NH2及NO2；-噻吩、呋喃或噻唑，其各自被1至3个下列的取代基任选取代NH2、COOH及被COOH任选取代的(C1-6)烷基；-被1或2个(C1-6)烷基取代基任选取代的咪唑；-被1至2个选自下列的取代基任选取代的吡唑COOH、任选被COOH取代的(C1-6)烷基；-被COOH取代的三唑；-被COOH任选取代的异噁唑；-噁唑；-吡啶或吡啶-N-氧化物，其各自被1至3个选自下列的取代基任选取代COOH、(C1-6)烷基、卤原子、NH2及OH；-嘧啶；-被1至2个选自下列的取代基任选取代的吡啶酮被COOH任选取代的(C1-6)烷基；或-四唑。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中R2为H；R11为Et；Ci为CH3以及Cii为H、Cl或CH3；环D是选自-被选自1或2个选自下列的取代基任选取代的苯基COOH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH3、F、Cl、OMe、NO2、NH2及OH；-噻吩、呋喃或噻唑、各自为无取代或被COOH、-CH2-COOH、或NH2一取代或二取代；-咪唑，其为无取代或被Me一取代；-吡唑，为无取代或被Me、COOH或-CH2-COOH一取代或二取代；-吡啶或吡啶-N-氧化物，各自被Me、Cl、NH2或OH一取代或二取代；以及-吡啶酮，其于氮原子上被-CH2-COOH一取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中环D为 其中Di为COOH、被COOH任选取代的(C1-6)烷基、或卤原子；以及Dii为COOH、OH、NH2、卤原子、被COOH任选取代的(C1-6)烷基，但Di及Dii不都为COOH。
7.根据权利要求6的化合物，其中Di为COOH、-CH2COOH、Me、F或Cl以及Dii为OH、NH2、F、Cl、-CH2COOH或COOH。
8.根据权利要求5的化合物，其中环D为被COOH、CH2COOH或CH2CH2COOH一取代的苯基。
9.根据权利要求1或权利要求3至8中任一项的化合物，其中n为0以及E是选自CONHSO2(C1-6)烷基、CONH(C1-6)烷基-COOH、或CONH(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基-COOH；CONHNH2、CONHNHMe、或CONHNHCH2COOH；NR16COR17其中R16为H或被COOH或(C6-10)芳基-COOH任选取代的(C1-6)烷基；以及R17为(C2-4)链烯基-COOH、(C3-7)环烷基-COOH、NH(C1-6)烷基-COOH；(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基-COOH；或被COOH任选取代的(C1-6)烷基；NHSO2Me；SO2NHCH2COOH及SO2Me。
10.根据权利要求9的化合物，其中E是在对位。
11.根据权利要求1或权利要求3至10中任一项的化合物，其中n为1以及E为单键或选自下列的连接基团-C(O)-；-C(O)-N(R22)-其中R22为H或Me；-C(O)-N(R23)-(C1-6)烷基其中R23为H或Me；-N(R24)-其中R24为H或Me；-NH-C(O)-；-NH-C(O)-NH；-SO2-；-SO2-NH-以及-C(O)-NH-SO2-。
12.根据权利要求11的化合物，其中E为选自下列的连接基团-C(O)-N(R22)-其中R22为H或Me；-N(R24)-其中R24为H或Me；以及NH-C(O)-。
13.根据权利要求12的化合物，其中E是在对位。
14.一种治疗或预防HIV感染的药物组合物，包含一种权利要求1至13中任一项或多项的式I化合物，或其医药上可接受的盐，以及一种医药上可接受的载体。
15.一种治疗或预防HIV感染的方法，包括给患者服用一种HIV抑制量的权利要求1至13中任一项或多项的式I化合物或其医药上可接受的盐。
16.一种治疗或预防HIV感染的方法，包括给患者服用一种HIV抑制量的权利要求14的药物组合物。
17.一种治疗或预防HIV感染的方法，包括与一种抗反转录病毒药联合服用权利要求1至13中任一项或多项的式I化合物，或其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的载体。
18.一种预防由母亲在产期传染HIV-1给婴儿的方法，包括给分娩前的母亲服用一种权利要求1至13中任一项或多项的式I化合物，或其医药上可接受的盐，以及一种医药上可接受的载体。
19.一种权利要求1至13中任一项或多项的式I化合物或其医药上可接受的盐的用途，用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
全文摘要
本发明提供式I表示的化合物，其中R
文档编号A61P31/18GK1653066SQ03811118
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月14日 优先权日2002年5月16日
发明者布鲁诺·西莫尼厄, 瑟奇·兰德里, 埃里克·马伦范特, 朱莉·诺德, 杰弗里·奥米拉, 邦克汉·萨沃尼克汉, 克里斯琴·约基姆 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司