用于治疗腹泻的ibat抑制剂和金属盐的联合给药形式的制作方法

专利名称：用于治疗腹泻的ibat抑制剂和金属盐的联合给药形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含金属盐和具有回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂活性的化合物的联合疗法，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。此种联合疗法可用于预防在给予有效量的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后肠中胆汁酸过剩引起的腹泻，包括给予温血动物、例如人。本发明还涉及包含该联合形式的药物组合物，及其它们在药物生产中的应用。这些联合形式也可用于治疗与高脂血症相关的疾病。
众所周知，与总胆固醇和LDL胆固醇浓度升高相关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化疾病主要的危险因素(Circulation1999，100，1930-1938和Circulation，1999，100，1134-46)。为了降低心血管疾病引起的危险和总死亡率，降低血脂，特别是LDL胆固醇的水平，目前被认为是一种重要的治疗手段(N Engl J Med.1995；3325，12-21)。
已发现对肠道内胆汁酸循环进行干扰可以降低胆固醇水平。胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，并分泌至胆汁中。大多数胆汁酸再由小肠循环至肝脏(＞95％)。先前已建立的疗法中涉及，例如使用胆汁酸结合剂如树脂进行治疗。频繁使用的胆汁酸结合剂例如是考来烯胺和cholestipol。
其他被提及的疗法(Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及使用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。理论上讲，IBAT抑制剂应当具有与树脂相似的治疗作用，但是它们可能还被期许具有有吸引力的优点。首先，IBAT抑制剂可作为片剂形式，按照与他汀类药物相同的给药剂量间隔给药；其次，直接抑制胆汁酸穿越回肠的转运，对于IBAT受到正向调节的情况是非常有利的。
然而，关于IBAT抑制作用的可得数据很有限。已显示一些IBAT试剂能够促进胆汁酸的粪排泄，降低血浆胆固醇。已经提出这些化合物降血脂作用的机理是通过由于胆汁酸合成代偿性增加引起的肝胆固醇消耗增加而引起诱导量的肝LDL受体而引起的(ArteriosclerThromb Vasc Biol.1998；181304-11)。
然而，不在肠道内进行再循环的胆汁酸，至少能在较高浓度时诱导肠腔表面的兴奋。例如，这种现象可见于在胆囊切除术导致的连续胆汁酸分泌之后，以及回肠末端切除后的慢性腹泻、伴随胆汁酸摄取不足的感染后腹泻中。对于某些特定患者或当剂量足够高时，体内给予IBAT化合物可能会产生一些副作用，例如诱导肠兴奋导致腹泻。本发明改善了这个问题。
进而，如果慢性腹泻是一种副作用，尽管它们有效，这些化合物可能根本就不适合对患者给药(或者至少在能够产生治疗作用的足够高的剂量下)。本发明因此还具有其他的优点，即使得特定的患者群能够使用IBAT抑制剂进行治疗，否则其不可能使用这些化合物。
对于由肠旁路术引起的胆汁酸诱导腹泻的患者，例如曾使用大剂量(2-4g)钙盐进行治疗(ReferenceSteinbach et al Eur.J ofGastroenterology & Hepathology1996，8559-562)。对于便捷的给药方案而言2-4g的盐剂量过大，人们怀疑是否有患者能顺应这种疗法。剂量过于大以至于不能制成由IBAT抑制剂和盐组成的单个片剂，而这种单个片剂是本发明的一个方面。在向回肠末端、盲肠和/或结肠靶向释放金属盐的制剂中可以允许使用非常低剂量的的盐，这是因为金属盐在小肠中被吸收，或与其它组分结合而没有损失金属盐。因此应当提供一种方便的联合用药方案，可以是单个的联合给药片剂，也可以是其他的形式。
在文献中IBAT抑制剂经常有不同的名字。可以理解的是，本文中所指的“IBAT抑制剂”，该术语同样包括在文献中所知的如下化合物i)回肠顶端钠协同-依赖性胆汁酸转运器(ASBT)抑制剂；ii)胆汁酸转运器(BAT)抑制剂；iii)回肠钠/胆汁酸协同转运器系统抑制剂；iv)顶端钠-胆汁酸协同转运器抑制剂；v)回肠钠-依赖性胆汁酸转运器抑制剂；vi)胆汁酸重吸收(BARI′s)抑制剂；和vii)钠胆汁酸转运器(SBAT)抑制剂；其中它们通过IBAT抑制剂进行作用。
相应地，本发明提供了一种包括IBAT抑制剂或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，与金属盐的联合给药形式，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠内释放。
本发明发现钙诱导的胆汁酸结合背后存在着至少两种机理。首先，胆汁酸可以吸附在磷酸钙颗粒上；其次，未结合的胆汁酸可形成不溶性胆汁酸的钙盐。
此处，可以理解的是术语“联合给药形式”是指同时、分开或连续给药。本发明的一个方面，“联合给药形式”是指同时给药；本发明的另外一个方面，“联合给药形式”是指分开给药；本发明的另外一个方面“联合给药形式”是指连续给药。在连续给药或分开给药时，第二种组份的延迟时间应能够不使其丧失联合给药的优点。
本发明联合给药形式的药物中IBAT抑制剂可以是固定的，这种情况下IBAT抑制剂和金属盐均在回肠末端、盲肠和/或结肠释放；也可以是自由联合给药形式，其中只有金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
在一个方面，金属盐在回肠末端释放。在另一个方面金属盐在盲肠释放。在本发明的另一个方面，金属盐在结肠释放。在一个方面，金属盐在回肠末端和盲肠释放。在另一个方面，金属盐在盲肠和结肠释放。在本发明的另一个方面，金属盐在回肠末端和结肠释放。在本发明的另一个方面，金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
另一个方面，金属盐在特定位点释放，例如回肠末端、盲肠和/或结肠，特别地，有超过50％的金属盐在此处释放。更特别地，超过70％。更特别地，超过90％。更特别地，超过95％。更特别地，超过99％。
金属盐中适合的金属包括任何药物可接受的多价金属离子。在本发明的一个方面这些金属是钙、铝、铁、铜、锌、镁、锰或锡盐。本发明的另一个方面，这些金属是Ca(II)、Al(III)、Fe(II)、Fe(III)、Cu(II)、Zn(II)、Mg(II)、Mn(II)或Sn(II)盐。本发明进一步方面，金属盐中的金属是钙。本发明的另一个方面金属盐中的金属是Ca(II)。这些盐可以是任何药物可接受的合适的盐。在一个方面，盐是醋酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐或硫酸盐。适合的金属盐包括磷酸钙、乳酸钙、碳酸钙、葡萄糖酸钙和醋酸钙，尤其是磷酸钙。
可以理解的是，本发明的联合给药形式包括这样一种情况，其中只有一种金属盐和IBAT抑制剂相联合。另外，本发明的联合给药形式包括这样一种情况，有一种或多种金属盐和IBAT抑制剂相联合。在此情况下，盐可以是同一种金属的一种或多种不同的盐，不同金属的一种或多种相同的盐，或不同金属的一种或多种不同的盐。
WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO00/47568、WO 00/61568、WO01/66533、DE 19825804、和EP 864582公开了具有IBAT抑制活性的适合的化合物的例子，这些专利申请的内容在此处引用作为参考。特别地，这些专利申请中的命名实施例在此处引用作为参考。更特别地，这些专利申请的权利要求1在此处引用作为参考。
WO 94/24087，W098/07749、WO 98/56757、WO 99/32478、WO00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 00/35889、WO01/34570、WO01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、JP10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP549 967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 869121和EP 1 070 703进一步公开了具有IBAT抑制活性的适合的化合物。特别地，这些专利申请中的命名实施例在此处引用作为参考。更特别地，这些专利申请的权利要求1在此处引用作为参考。
适用于本发明中的IBAT抑制剂的特别类别是苯并硫杂，在WO00/01687，WO 96/08484和WO 97/33882权利要求，特别是权利要求1中公开的化合物，在此处引用作为参考。其他适合的IBAT抑制剂类别是1，2-苯并噻氮类(benzothiazepine)、1，4-苯并噻氮类和1，5-苯并噻氮类。更适合的IBAT抑制剂类别是1，2，5-苯并噻二氮类(benzothiadiazepine)。
一种具有IBAT抑制活性的特别适合的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮-8-基β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(EP 864 582)。
具有IBAT抑制活性的进一步适合的化合物是S-8921(EP 597107)。
进一步适合的IBAT抑制剂是下式化合物 WO 99/32478WO 01/66533公开了其他适合的IBAT抑制剂。本发明的特别的化合物选自WO 01/66533的实施例1-39公开的任一种、或其药物可接受的盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物、或其前药，此处引用实施例1-39的化合物作为参考。此处同样引用WO 01/66533的权利要求1-6作为参考。
另外适合的IBAT抑制剂已被WO 02/50051所公开。另外的具有IBAT抑制活性的化合物具有下述式(AI)的结构 其中Rv和Rw独立地选自氢或C1-6烷基；R1和R2独立地选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢或C1-6烷基，或Rx和Ry二者之一是氢或C1-6烷基，另外一个是羟基或C1-6烷氧基；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、脲基、N′-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N-，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5之一是式(AIA)基团 R3和R6及其他R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷基烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6及其他R4和R5可任选的在碳原子上取代有一个或多个R16；D是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b是0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A可任选的被一个或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选的被一个或多个选自R18的取代基取代；R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选的被一个或多个选自R19的取代基取代；R11是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11是式(AIB)基团 其中X是-N(Rq)-、-N(Rq)C(O)-、-O-、和-S(O)a-；其中a为0-2并且Rq是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基、杂碳化基或R23；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可以独立地任选的被一个或多个选自R20的取代基取代；R15是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；或R15是式(AIC)基团 其中R24选自氢或C1-4烷基；R25选自氢、C1-4烷基、碳环基、杂环基或R27；其中所述C1-4烷基、碳环基或杂环基可以独立地任选的被一个或多个选自R28的取代基取代；
R26选自羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立地选自C1-6烷基；p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7可以相同或不同；z是0-3；其中R25的值可以相同或不同；R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以独立地任选的在碳原子上取代有一个或多个R21；R19、R20、R23、R27和R28独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N、N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N、N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N、N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19、R20、R23、R27和R28可以独立的任选的在碳原子上取代有一个或多个R22；R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基、N、N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基和N、N-二甲基氨磺酰基；
或其药物可接受的盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物、或其前药。
其他适合的IBAT抑制剂选自WO 02/50051实施例1-120中的任一个、或药物可接受的盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物或其前药，实施例1-120的化合物在此处引用作为参考。在此处还引用WO 02/50051权利要求1-14作为参考。特别的式(AI)化合物是1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]甲基氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]甲基氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-2-氟苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]-2-羟基乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰)-4-羟基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰)-4-羟基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；和1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
WO 03/020710公开了其他适合的IBAT抑制剂。更多适合的有IBAT抑制活性的化合物具有下述式(BI)的结构；或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药
其中R1和R2中的一个选自氢或C1-6烷基，另一个选自C1-6烷基；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v为0-5；R4和R5之一是式(BIA)基团 R3和R6以及其他R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及其他R4和R5可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R17；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b为0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R18的取代基；R7是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R19的取代基；其中如果所述杂环基包括一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被选自R20的基团取代；R8是氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-6烷基；R10是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0至2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)p-R21-(C1-10烯基)q-或杂环基-(C1-10烯基)r-R22-(C1-10烯基)s-；其中R10任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R23的取代基；其中如果所述杂环基包括一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被选自R24的基团取代；或者R10是式(BIB)的基团 其中R11是氢或C1-6烷基；R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0至2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R12和R13可以独立地任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R25的取代基；其中如果所述杂环基包括一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被选自R26的基团取代；R14选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0至2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)p-R27-(C1-10烯基)q-或杂环基-(C1-10烯基)r-R28-(C1-10烯基)s-；其中R14可任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R29的取代基；其中如果所述杂环基包括一个-NH-基团，那么氮原子可以被任选的被选自R30的基团取代；或者R14是式(BIC)的基团 R15是氢或C1-6烷基；R16是氢或C1-6烷基；其中R16可以任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R31的基团；n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0至2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)p-R32-(C1-10烯基)q-或杂环基-(C1-10烯基)r-R33-(C1-10烯基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31独立地任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R34的取代基；其中如果所述杂环基包括一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被选自R35的基团取代；R21、R22、R27、R28、R32或R33独立地选自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36选自氢或C1-6烷基，x为0-2；p、q、r和s独立地选自0-2；R34选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；R20、R24、R26、R30或R35独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨甲酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲酰和苯磺酰。
其他适合的IBAT抑制剂选自WO 03/020710实施例1-44中的任一个、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，实施例1-44的化合物在此处引用作为参考。在此处还引用WO 03/020710权利要求1-10作为参考。IBAT抑制剂特别是选自WO03/020710的下述化合物中的任一个1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨甲酰-2-羟乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羟基氨甲酰甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-α-[N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-α-[N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰}苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(I-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨甲酰}苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
WO 03/022825公开了另外适合的IBAT抑制剂。其他适合的具有IBAT抑制活性的化合物符合下述式(CI)的结构；或其药物可接受的盐hgj、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药
其中R1和R2之一选自氢或C1-6烷基，另一个选自C1-6烷基；Ry选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v为0-5；R4和R5之一是式(CIA)基团 R3和R6以及其他的R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及其他的R4和R5可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R16；
X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b为0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A任选的被一个或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选的被一个或多个选自R18的取代基取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选的被一个或多个选自R19的取代基取代；R11是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)\-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或者R11是式(CIB)基团 其中Y是-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-、和-S(O)a-；其中a为0-2，Rx是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可以任选的独立地被一个或多个选自R20的基团取代；R15是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)、或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；P是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；
n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以任选的独立地在碳原子上取代有一个或多个R21；R19和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)、或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19和R20可以任选的独立地在碳原子上取代有一个或多个R22；R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
一种特别的IBAT抑制剂选自WO03/022825实施例1-7，或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，实施例1-7的化合物在此处引用作为参考。选自WO03/022825的一种特别的IBAT抑制剂是以下任一个1，1-二氧-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；1，1-二氧-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
1，1-二氧-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；1，1-二氧-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮铵盐；1，1-二氧-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮二乙胺盐；和1，1-二氧-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮二乙胺盐；或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
WO 03/022830公开了其他的IBAT抑制剂。进一步适合的具有IBAT抑制活性的化合物结构如式(DI)或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药
其中R1和R2之一选自氢或C1-6烷基，另一个则选自C1-6烷基；Rx和Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5是式(DIA)的基团 R3和R6以及其他R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及其他R4和R5可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R16；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b为0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A任选的被一个或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选的被一个或多个选自R18的取代基取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选的被一个或多个选自R19的取代基取；R11是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、或-P(O)(ORc)(Rd，)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11是式(DIB)的基团 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-、和-S(O)a-；其中a为0-2，Rn是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R13和R14可以任选的被一个或多个选自R20的取代基取代；R15是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)、或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q为0-1；
r为0-3；其中R14的值可以相同或不同；m为0-2；其中R10的值可以相同或不同；n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以任选独立地在碳原子上取代有一个或多个R21；R19和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)、或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19和R20可以任选独立地在碳原子上取代有一个或多个R22；R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
一种特别的IBAT抑制剂选自WO03/022830实施例1-4中的任一个，或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，实施例1-4的化合物在此处引用作为参考。WO03/022830权利要求1-8也在此处引用作为参考。一种选自WO03/022830的IBAT抑制剂是下述任一个1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂铵盐；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[-α-(羧基)-2-氟苯甲基]氨甲酰甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；和1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨甲酰甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
WO03/022286公开了其他适合的IBAT抑制剂。进一步适合的具有IBAT抑制活性的化合物具有下述式(EI)的结构或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药 其中Rv选自氢或C1-6烷基；R1和R2之一选自氢或C1-6烷基，另一个选自C1-6烷基；Rx和Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2；M选自-N-或-CH-；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
V为0-5；R4和R5之一是式(EIA)基团 R3和R6以及其他的R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0至2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及其他的R4和R5可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R16；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b为0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A任选的被一个或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选的被一个或多个选自R18的取代基取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10任选的被一个或多个选自R19的取代基取代；R11是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11是式(EIB)或(EIC)基团
其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-、和-S(O)a-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立地选自氢、或任选被R26取代的C1-4烷基，Rn是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；当q是0时，R14可选自羟基；其中R13和R14可任选独立地被一个或多个选自R20的取代基取代；R15是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)、或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；p为1-3；其中R13的值可以相同或不同；q为0-1；r为0-3；其中R14的值可以相同或不同；m为0-2；其中R10的值可以相同或不同；n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；环B是氮原子连接的杂环基，其在碳原子上被一个选自R23的基团取代，还可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R24；其中如果所述的氮原子连接的杂环基包括一个-NH-基团、那么氮原子可以任选的被一个选自R25的基团取代；R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以任选独立地在碳原子上取代有一个或多个R21；
R19、R20、R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、苯甲氧基羰基氨基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORh)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)、其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R22；R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；R23是羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)、或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立地选自C1-6烷基；R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨甲酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲酰和苯基磺酰。
一种特别的IBAT抑制剂选自WO 03/022286实施例1-39中的任一个，或者药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，此处引用实施例1-39的化合物作为参考。WO 03/022286权利要求1-10也在此处引用作为参考。选自WO 03/022286的IBAT抑制剂是下述任一个1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]丙基氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；和
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4羟-基苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
进一步适合的具有IBAT抑制活性的化合物具有下述式(FI)的结构或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药 其中Rv选自氢或C1-6烷基；R1和R2之一选自氢或C1-6烷基，另一个选自C1-6烷基；Rx和Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2；Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v为0-5；R4和R5之一是式(FIA)基团
R3和R6以及其他的R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及其他的R4和R5可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R17；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b为0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A任选的被一个或多个选自R18的取代基取代；R7是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R19的取代基；其中如果所述杂环基包含一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R20的基团取代；R8是氢或C1-6烷基；R9是氢或C1-6烷基；R10是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1- 10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)p-R21-(C1-10烯基)q-或杂环基-(C1-10烯基)r-R22-(C1-10烯基)s-；其中R10任选的被一个或多个选自R23的取代基取代；其中如果所述杂环基包含一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R24的基团取代；或者R10是式(FIB)的基团 其中R11是氢或C1-6烷基；R12和R13独立地选自氢、卤素、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1- 10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R12和R13可以任选独立地被一个或多个选自R25的取代基取代；其中如果所述杂环基包含一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R26的基团取代；R14选自氢、卤素、氨甲酰基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)p-R27-(C1-10烯基)q-或杂环基-(C1-10烯基)r-R28-(C1-10烯基)s-；其中R14任选的被一个或多个选自R29的取代基取代；其中如果所述杂环基包含一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R30的基团取代；或者R14是式(FIC)的基团 R15是氢或C1-6烷基；R16是氢或C1-6烷基；其中R16可任选的被一个或多个选自R31的基团取代；n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)p-R32-(C1-10烯基)q-或杂环基-(C1-10烯基)r-R33-(C1-10烯基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可以任选独立地在碳原子上取代有一个或多个R34；其中如果所述杂环基包含一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R35的基团取代；R21、R22、R27、R18、R32或R33独立地选自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36选自氢或C1-6烷基，x为0-2；p、q、r和s独立地选自0-2；R34选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；R20、R24、R26、R30或R35独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨甲酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲酰和苯基磺酰。
适合的具有上述结构的IBAT抑制剂选自下列任一个1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨甲酰苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮(均为对映异构体)；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨甲酰甲基)氨甲酰]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨甲酰}苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；或1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
进一步适合的IBAT抑制剂包括式(GI)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药 其中R1和R2独立地选自C1-4烷基；R3是氢、羟基或卤素；
R4是任选的被羟基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-4烷基，其中a为0-2R5是羟基或HOC(O)CH(R6)NH-；R6选自氢和任选的被羟基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-3烷基，其中a为0-2；条件是当R1和R2均为丁基时，R5是羟基并且R4是甲硫基甲基、甲基亚磺酰甲基、2-甲硫基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基；R3不是氢；条件是当R1和R2均为丁基时，R5是HOC(O)CH(R6)NH-、R6是羟基甲基并且R4是羟基甲基；R3不是氢。
适合的具有上述结构的IBAT抑制剂选自下列任一个1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基1氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基1氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
具有上述结构的另外适合的IBAT抑制剂选自1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；进一步适合的IBAT抑制剂的结构为(HI)或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药 其中M1是-CH2-或-NR21-；
M2是-CR22R23-或-NR24-；如果M1是-NR21-、那么M2为-CR22R23-；R1和R2之一选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基，另外一个选自C1-6烷基或C2-6烯基；R3选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R5和R6之一是式(HIA)基团 R4和R7以及其他R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R4和R7以及其他R5和R6可以任选的在碳原子上取代有一个或多个R25；Z是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，b为0-2；R8是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R8可以任选的被一个或多个选自R26的取代基取代；其中如果所述杂环基包含一个-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R27的基团取代；R9是氢或C1-4烷基；R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；或者R10和R11一起形成C2-6烯基；其中R10和R11或R10和R11在一起可以任选独立地在碳原子上取代有一个或多个选自R28的取代基；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R29的基团取代；R12是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R12可以任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R30的取代基；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R31的基团取代；R13是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)e-R32-(C1-10烯基)f-或杂环基-(C1-10烯基)g-R33-(C1-10烯基)h-；其中R13可以任选的在碳原子上取代有一个或多个选自R36的取代基；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R37的基团取代；或者R13是式(HIB)基团 其中X是-N(R38)-、-N(R38)C(O)-、-O-、和-S(O)a-；其中a为0-2，R38是氢或C1-4烷基；R14是氢或C1-4烷基；R15和R16独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基或杂环基；其中R15和R16可以任选独立地在碳原子上取代有一个或多个选自R41的取代基；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R42的基团取代；R17选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、C1-10烷氧基羰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1- 10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)e-R43-(C1-10烯基)f-或杂环基-(C1-10烯基)g-R44-(C1-10烯基)h-；其中R17可以任选的被一个或多个选自R47的取代基取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R48的基团取代；或者R17是式(HIC)基团 其中R18选自氢或C1-4烷基；R19选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、或杂环基；其中R19可以任选的被一个或多个选自R51的取代基取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R52的基团取代；R20选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)e-R53-(C1-10烯基)f-或杂环基-(C1-10烯基)g-R54-(C1-10烯基)h-；其中R20可以任选的被一个或多个选自R57的取代基取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R58的基团取代；p为1-3；其中R15的值可以相同或不同；q为0-1；r为0-3；其中R16的值可以相同或不同；m为0-2；其中R12的值可以相同或不同；n为1-2；其中R8的值可以相同或不同；z为0-3；其中R19的值可以相同或不同；R21选自氢或C1-6烷基；R22和R23独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2；R24选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；R25选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a为0-2、C1-14烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R25可以任选的被一个或多个选自R67的取代基取代；R26，R28，R30，R36，R41，R47，R51和R57独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、C1-10烷氧基羰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨甲酰基、C1-10烷基S(O)a其中a为0-2、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10烯基)e-R59-(C1-10烯基)f-或杂环基-(C1-10烯基)g-R60-(C1-10烯基)h-；其中R26，R28，R30，R36，R41，R47，R51和R57可以任选的被一个或多个选自R63的取代基取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，那么氮原子可以任选的被一个选自R64的基团取代；R27，R29，R31，R37，R42，R48，R52，R58和R64独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲基、苯乙基、苯甲酰、苯基氨磺酰基和苯基；R32，R33，R43，R44，R53，R54，R59和R60独立地选自-O-、-NR65-、-S(O)x-、-NR65C(O)NR66-、-NR65C(S)NR66-、-OC(O)N＝C-、-NR65C(O)NR66-、-NR65C(O)-或-C(O)NR65-；其中R65和R66独立地选自氢或C1-6烷基，x为0-2；R63和R67独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酸基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰、甲磺酰、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；和e、f、g和h独立地选自0-2。
另外的具有上述结构的适合的IBAT抑制剂选自下述任一个(+/-)-反式-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；(+/-)-反式-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻氮；
1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]-2-氟苯甲基}氨甲酰甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂(benzothiapine)；或1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{1-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-戊羟基己基)氨甲酰]-1-(环己基)甲基}氨甲酰甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂。
式(AI)、(BI)、(CI)、(DI)、(EI)、(FI)、(GI)和(HI)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药可以用本领域公知的方法制备。
在本发明一个特别的方面，IBAT抑制剂或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药是指IBAT抑制剂或其药物可接受的盐。
上述化合物适合的药物可接受的盐或本文公开的其他化合物，例如是，本发明碱性化合物的酸加成盐，例如，是无机或有机酸例如是盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸的加成盐。另外酸性化合物的适合的药物可接受的盐是例如钠或钾的碱金属盐、例如钙或镁盐的碱土金属盐、铵盐或可提供一种生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，如带有甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本文公开的IBAT抑制剂可以以前药的形式给予，其在人体或动物体内分解为母体化合物。前药的例子包括体内水解酯类和体内水解酰胺。
含有羧基或羟基的化合物的体内水解酯是，例如，一种药物可接受的酯，其在人体或动物体内水解产生母体酸或醇。包括羧基的适合的药物可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲酯例如特戊酰氧基甲酯、酞基酯，C3-8环烷氧基羰酰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧乙基；1，3-二氧len-2-onyl甲酯例如5-甲基-1，3-二氧len-2-onyl甲基；和C1-6烷氧基羰酰氧基乙酯例如1-甲氧基羰酰氧基乙基，其可在化合物中任意羧基基团形成酯。
化合物的一种体内包括羟基的水解酯包括无机酯例如磷酸酯和α-羧基烷基酯，以及作为体内酯分解后产生母体羟基基团的水解结果的相关化合物。α-羧基烷基酯的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酸基-甲氧基。包括羟基的体内水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰、苯基乙酰基和取代的苯甲酰以及苯基乙酰基、烷氧基羰基(产生烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰上取代基的例子包括吗啉代和哌嗪，其从一个环氮原子通过一个亚甲基连接到苯甲酰环的3-或4-位。
包括羧基的化合物适合的体内水解酰胺例如是N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
实验下述四个体外实施例(实施例A-D)说明了钙盐是怎样用于降低水性溶液中胆汁盐浓度的。这些实验说明了胆汁酸在体内分离的根本机理。
实施例A 加入氯化钙引起的牛磺胆酸在模拟肠液中浓度的降低模拟人体禁食状态下的肠液的溶液，FaSSIF，通过将下述组分溶于去离子水中而制备牛磺胆酸钠 3.1mME-磷酸卵磷酯 0.75mM磷酸钠 28.7mM氯化钠 105.8mMpH值调节至6.5。
将149.2mM氯化钙盐溶于去离子水中制备另一个氯化钙溶液。
将5.0ml FaSSIF加入7个玻璃瓶中的每一个。向每个玻璃瓶中加入从0至0.5ml已知体积的氯化钙溶液。加入氯化钙后立即对每个样品进行视检。
从每份样品中取出1.0ml，14000rpm离心20分钟。收集每个样品的上清液，进行胆汁酸含量分析。使用一种胆汁酸分析盒进行分析，该试剂盒使用了一种酶的显色反应。胆汁酸浓度与由分光光度法确定的彩色亮度成比例。
表A.氯化钙加入FaSSIF后对于牛磺胆酸酯浓度的影响，反映在酶显色反应后的样品吸光度之中
表A加入氯化钙后所有的样品中立即出现沉淀物。此外，产生的沉淀物的量随着加入的氯化钙溶液的量的增加而增加。胆汁酸分析显示水性溶液中牛磺胆酸酯浓度随着加入氯化钙量的增加而降低。
实施例B 加入氯化钙引起的胆汁酸在水性溶液中浓度的降低将下述组分溶于去离子水中制备包含胆汁酸混合物的溶液石胆酸钠 0.27mM去氧胆酸钠2.2mM乌索脱氧胆酸钠0.34mM牛磺胆酸钠0.24mME-磷酸卵磷酯 0.74mMTES缓冲液 30.3mM氯化钠100.1mMpH值调节至7.4。
将下述组分溶于去离子水中制备氯化钙溶液氯化钙200.2mMTES缓冲液 30.3mM氯化钠100.1mMpH值调节至7.4。
向6个玻璃瓶中的每一个加入2.0ml胆汁酸溶液。向每个玻璃瓶中加入从0至300μl已知体积的氯化钙溶液。加入氯化钙后立即对每个样品进行视觉检查。从每份样品中取出1.5ml加入离心管中，14000rpm离心20分钟。收集每个样品的上清液，进行胆汁酸含量分析。使用一种胆汁酸分析盒进行分析，其使用了一种酶的显色反应。胆汁酸浓度与由分光光度法确定的彩色亮度成比例。
表B.加入氯化钙对于胆汁酸浓度的影响
表B同样，加入氯化钙后所有的样品中立即出现沉淀物。此外，产生的沉淀物的量随着加入的氯化钙量的增加而增加。胆汁酸分析显示水溶液中胆汁酸浓度随着加入氯化钙量的增加而降低。
实施例C 加入磷酸钙引起的甘氨脱氧胆酸钠(GDC)在水性溶液中浓度的降低将下述组分溶于去离子水制备甘氨脱氧胆酸钠(GDC)的母液甘氨脱氧胆酸钠(GDC) 15.0mM磷酸钠 28.9mM氯化钠 106mM用氢氧化钠调节pH值至7.4。
制备除了胆汁酸以外含有同样组份的缓冲液。
称量200mg磷酸钙(晶体)加入标记为A-J的10个玻璃瓶中的每一个。GDC母液和缓冲液以不同的比例加入样品中，使得每个样品中的溶液总体积为10ml。样品中最初的GDC浓度为1-15mM。样品平衡数小时。离心和/或过滤去除样品中的固体物质，得到的上清液进行GDC含量分析。分析通过HPLC进行。
图C.加入磷酸钙引起的甘氨脱氧胆酸盐(GDC)在水性溶液中浓度的降低 图C分析结果显示所有的样品中磷酸钙引起了GDC浓度有所降低。
实施例D 加入磷酸钙引起的去氧胆酸钠(DC)在水性溶液中浓度的降低将下述物质溶于去离子水制备去氧胆酸钠(DC)母液甘氨脱氧胆酸钠(DC)20.1mM磷酸钠28.9mM氯化钠106mM用氢氧化钠调节pH值至7.4。
制备除了胆汁酸以外含有同样组份的缓冲液。
称量200mg磷酸钙(晶体)加入标记为A-J的9个玻璃瓶中的每一个。DC母液和缓冲液以不同的比例加入样品中，使得每个样品中的溶液总体积为10ml。样品中最初的DC浓度为1-20mM。样品平衡数小时。离心和/或过滤去除样品中的固体物质，得到的上清液进行DC含量分析。分析通过HPLC进行。
图D.加入磷酸钙引起的去氧胆酸盐(DC)在水性溶液中浓度的降低 分析结果清楚地显示所有的样品中磷酸钙引起了DC浓度降低。
结肠瘘管狗模型可用于证明本发明联合给药形式预防腹泻的效果。口服能够引起腹泻剂量的IBAT抑制剂，例如25-50μmol/kg。然后将金属盐置入结肠，穿过瘘管，判断是否能够预防腹泻。金属盐的剂量是变化的，并且在分析接受相同剂量IBAT抑制剂的狗的排泄物中胆汁酸浓度后能够确定金属盐剂量。下述实施例(实施例E)说明了如何测量体内胆汁酸浓度的一种金属盐减弱的效果。
实施例E 结肠内给药氯化钙以进行IBAT抑制剂治疗的狗的排泄物水相中胆汁酸浓度的体内降低有结肠瘘管的拉布拉多猎犬可用于研究结肠内给药氯化钙水溶液对于使用IBAT抑制剂治疗的狗排泄物水相中胆汁酸含量的影响。
IBAT抑制剂溶液通过一个口胃管给药直接进入狗的胃中(t＝0小时)。给药IBAT抑制剂30分钟后喂狗(t＝0.5小时)。给药IBAT抑制剂1小时后给予氯化钙溶液(t＝1小时)。
在给药后的第一个8个小时内收集排泄物，记录每次的排泄时间。每个排泄物样品用高-剪切混合器均匀加工处理，随后离心将固体物质与排泄物的水相分开。收集排泄物水相，分析胆汁酸含量。排泄物水相中胆汁酸的量与每个排泄物样品中固体物质的量相关。
图E.结肠内给药氯化钙后用IBAT抑制剂进行治疗的狗排泄物水中的胆汁酸浓度 图E结果显示，只要结肠中存在氯化钙，胆汁酸浓度就相对稳定。大约3.5小时后，大部分氯化钙已从结肠中排除，不论是吸收还是排泄。在这一点，IBAT抑制剂在其作用位置仍然是活性的，而胆汁酸流入结肠仍然是显著的。在结肠中氯化钙的缺乏，允许排泄物中存在高浓度胆汁酸。
本发明的另一特征是提供金属盐的用途，其中金属盐被配制成在回肠末端、盲肠和/或结肠中释放。用于预防在给予一种IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后，由于肠内胆汁酸过量而引起的腹泻。
本发明的另一个特征是提供了金属盐在制备用于预防在给予IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后，因肠内胆汁酸过量引起的腹泻的药物中的用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
一种预防在给予IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后，因肠内胆汁酸过量引起的腹泻的方法，包括给予需要的患者一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明的另一个特征是提供了IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药与金属盐联合形式在制备用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的药物中用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
适当的IBAT抑制效果的产生是指高脂血症状的治疗。适当的产生IBAT抑制效果是指脂质代谢障碍症状和疾病的治疗，例如高脂血症、高甘油三酸酯血症、高β-脂蛋血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血(高VLDL)、高乳糜微粒血症、血脂蛋白过少症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和α低脂蛋白血症(低HDL)。适当的，产生IBAT抑制效果是指不同临床症状的治疗例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、血栓过多症、脉管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠状动脉性心脏病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、末梢血管疾病，心血管组织炎症例如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉、动脉瘤、狭窄、再狭窄、脉管斑块、脉管脂肪纹、粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、传染和手术创伤和脉管血栓症、中风和短暂性脑缺血发作。适当的产生IBAT抑制效果是指动脉粥样硬化、冠状动脉性心脏病、心肌梗塞、心绞痛、末梢血管疾病、中风和短暂性脑缺血发作。
本发明的另一个特征是提供了金属盐在制备预防在给予一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后，由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻的药物中的用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放，所述药物包含一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药与金属盐的联合，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明此方面的另一个特征是提供了一种在有此需要的温血动物体内，例如人体内，产生IBAT抑制效果的方法，，包括对所述动物给予有效量的与金属盐相的联合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
因此根据本发明，提供了一种在有此需要的温血动物体内，例如人体内预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻的方法，包括对所述动物给予有效量的与金属盐相联合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种药物组合物，其包括一种与金属盐相联合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，以及药物可接受的稀释剂和载体，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种药物组合物，其包括一种与金属盐相联合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药以及药物可接受的稀释剂和载体，用于在温血动物体内例如人体内产生IBAT抑制效果，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种药物组合物，其包括一种与金属盐相联合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，以及药物可接受的稀释剂和载体，用于在温血动物体内，例如人体内预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
药物组合物可以是适合的口服剂型，例如片剂或胶囊。通常来讲，上述组合物可使用常规的辅料制备成常规的剂型。
本发明一个附加的特征是提供了作为药物使用的与金属盐相联合的一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明一个附加的特征是提供了用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的与金属盐相联合的一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明一个附加的特征是提供了用于在温血动物体内，例如人体内预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起腹泻的一种与金属盐相联合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种药盒，其包括一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药和一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。任意地，有使用说明书。
本发明进一步的方面提供了一种药盒，其包括一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，和一种金属盐，用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。任意地，有使用说明书。
本发明进一步的方面提供了一种药盒，其包括一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药和一种金属盐，用于在温血动物体内，例如人体内预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。任意地，有使用说明书。
本发明进一步的方面提供了一种药盒，其包括a)一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，在第一个单元剂型中；b)一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放；在第二个单元剂型中；和c)包含所述第一个和第二个单元剂型的容器盒；和任选地d)使用说明书。
本发明进一步的方面提供了一种药盒，其包括a)一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，在第一个单元剂型中；b)一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放；在第二个单元剂型中；和c)包含所述第一个和第二个单元剂型的容器盒；和任选地d)使用说明书；用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果。
本发明进一步的方面提供了一种药盒，其包括a)一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，在第一个单元剂型中；b)一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放；在第二个单元剂型中；和c)包含所述第一个和第二个单元剂型的容器盒；和任选地d)使用说明书；用于在温血动物体内，例如人体内预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻。
本发明进一步的方面提供了用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的包含一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药与金属盐的联合给药形式，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了用于在温血动物体内，例如人体内预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起腹泻的包含一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药与金属盐的联合给药形式，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种联合治疗法，包括给予有此需要的温血动物例如人与有效量金属盐相联合的有效量的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，以及，任选的药物可接受的稀释剂或载体，其中金属盐以及任选的药物可接受的稀释剂或载体在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种联合治疗法以产生IBAT抑制效果，包括给予温血动物例如人与有效量金属盐(以及任选的药物可接受的稀释剂或载体)相结合的有效量的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，以及任选的药物可接受的稀释剂或载体，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种联合治疗法用于预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻，包括给予温血动物例如人与有效量金属盐(以及任选的药物可接受的稀释剂或载体)相结合的有效量的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药和有效量的金属盐，以及任选的药物可接受的稀释剂或载体，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
温血动物使用IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药的剂量范围通常是5-5000mg每平方米动物体表面积，即，例如大约0.01-50mg/kg，并且期望这一剂量能够成为治疗有效剂量。一个剂量单位例如片剂或胶囊，包括例如1-250mg活性组份。本发明的一个方面，每天使用的剂量范围是0.02-50mg/kg。在另一个方面每天使用的剂量范围是0.02-20mg/kg。本发明的另一个方面式(I)化合物、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药通常给予温血动物的剂量范围是0.001-20mg/kg或0.1-200mg/天，特别是1-20mg/天，以提供一个治疗有效剂量。然而每日剂量必须根据治疗患者的情况、给药方式和疾病的严重程度而变化。因此，最适剂量是由治疗患者的医生决定的。
通常给予温血动物的金属盐是根据治疗患者的情况、给药方式和疾病的严重程度而变化的一个单位剂量。因此，最适剂量是由治疗患者的医生决定的。适当的剂量是每人每天2g或更少。适宜的，剂量是每人每天1g或更少，更适当的为每人每天500mg。另一个方面每天使用的剂量范围是50-100mg。
两种药物中每一种的剂量以及它们的比例是固定的，这样才可能产生最好的治疗效果，正如国家和国际指标所规定的(定期复审和重新确定)。
为了避免怀疑，提到了预防在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻，也可以理解为是指治疗在使用一种IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻。
上文中指出的联合治疗还可以包括，除了联合给药形式以外的一种或多种其他物质和/或疗法。这些联合疗法包括同时、连续或分开使用单独的治疗组分。
适当的添加物质包括HMG Co-A还原酶抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。适当的HMG Co-A还原酶抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药是本领域已知的他汀类药物。特别的他汀类药物是指氟伐地汀、洛伐它丁、帕伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和罗苏伐他汀、或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。特别的他汀类药物是指阿伐他汀、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。更特别的他汀类药物是指阿伐他汀钙盐。进一步特别的他汀类药物是指罗苏伐他汀、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。优选的特别的他汀类药物是罗苏伐他汀钙盐。
进一步适当的添加物质包括 CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂，例如WO 00/38725第7页第22行-第10页第17行参考和公开的内容，在此处引用作为参考； 胆固醇吸收拮抗剂例如β-丙内酰胺(azetidinones)，如SCH 58235以及US 5,767,115公开的内容，在此处引用作为参考； MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂，例如Science，282、751-54，1998公开的内容，在此处引用作为参考； 纤维酸衍生物，例如氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特； 烟酸衍生物，例如烟酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四烟酯； 植物甾醇化合物例如stanols； 普罗布考； 抗肥胖化合物例如奥利斯特(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184，122和US 4,929,629)； 抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺能阻断剂、α肾上腺能阻断剂、β肾上腺能阻断剂、混合型α/β肾上腺能阻断剂、肾上腺能激动剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管扩张药； 胰岛素； 磺酰脲包括格列本脲、甲苯磺丁脲； 二甲双胍；和/或 阿卡波糖；或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，任选地和药物可接受的稀释剂和载体一起给予温血动物，例如需要接受这种治疗的人。
特别的ACE抑制剂或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药包括活性代谢物，其可作为一种添加的物质使用，包括但不限于下述化合物阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷光苷肽、西那普利、ceranopril、西洛普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、恩纳普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril钠、福森普利、福辛普利钠、佛西诺普利、fosinoprilic acid、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、indolaprilat、赖苯普利、赖诺普利、加兰他敏A、加兰他敏B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muracein A、muracein B、muracein C、喷托普利、哌道普利、哌道普利特、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、斯哌普利特、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎比普利、扎普利拉、佐诺普利和佐芬普利拉。本发明使用的优选的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、恩纳普利和依那普利拉。本发明使用的更优选的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
作为添加物质使用的优选的血管紧张素II拮抗剂、及其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，包括但不限于坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。本发明使用的特别优选的血管紧张素II拮抗剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
适当的添加物质是PPARα和/或γ激动剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。适当的PPARα和/或γ激动剂、药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药在本领域是已知的。它们包括WO01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO01/40170、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutie Patents，10(5)，623-634(特别是专利申请书第634页公开的化合物)和J Med Chem，2000，43，527公开的内容，在此处引用作为参考。特别的PPARα和/或γ激动剂是指WY-14643、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、GW 9578、曲格列酮、匹格列酮、罗西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。特别的PPARα和/或γ激动剂是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰氧苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药物可接受的盐。
因此在本发明进一步的方面提供了包含IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药、金属盐，和上文所述一种或多种适当的添加物质的联合给药形式，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明的另一个特征是提供了IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药、金属盐和上文所述一种或多种适当的添加物质联合使用用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明的另一个特征是提供了与金属盐相结合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药和上文所述一种或多种适当的添加物质联合使用用于制备在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的药物的用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明此方面进一步的特征是提供了一种在温血动物体内，例如需要治疗的人体内产生IBAT抑制效果的方法，包括联合给予所述动物与金属盐相结合的有效量的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，和上文所述一种或多种适当的添加物质，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种药物组合物，其包括与金属盐相结合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，和上文所述一种或多种适当的添加物质以及药物可接受的稀释剂或载体，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
本发明进一步的方面提供了一种用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的药物组合物，其包括与金属盐相结合的IBAT抑制剂、或药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，和上文所述一种或多种适当的添加物质以及药物可接受的稀释剂或载体，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
金属盐可配制为缓释的一个或多个口服单位形式。金属盐的缓释可通过例如产生时间依赖性或pH依赖性释放制剂或酶可降解制剂的技术实现(Pharmaceutics.The Science of Dosage Form Design SecondEdition；Ed.Micheal E Aulton；Harcourt Publishers Limited；2002)。可根据常规技术生产这些制剂，例如Aulton，(参见上文)或IndustrialAspects of Pharmaceutics，Ed Erik Sandell；Swedish PharmaceuticalPress；1993)所公开的内容。其他的说明如何配制物质使其在结肠内释放的参考资料是“Colonic Drug Delivery”，Watts et al，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，23(9)，893-913(1997)。
可根据常规技术配制IBAT抑制剂。
权利要求
1.一种联合给药形式，其特征在于包括IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、其盐的溶剂化物、或其前药，和一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
2.如权利要求1所述的联合给药形式，其中金属盐是钙盐。
3.权利要求1或2所述的联合给药形式，其中金属盐是磷酸钙。
4.如权利要求1-3任一项所述的联合给药形式，其中IBAT抑制剂是苯并硫杂。
5.如权利要求1-3任一项所述的联合给药形式，其中IBAT抑制剂选自1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-l′-苯基-l′-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-l′-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰]甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]-4羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰]-2-氟苯甲基氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-l-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]-2-羟基乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-，[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰)苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰)-4-羟基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰)-4-羟基苯甲基]氨甲酰甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；和1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺乙基)氨甲酰l-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻氮；或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
6.如权利要求1-3任一项所述的联合给药形式，其中IBAT抑制剂选自1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N((R)-l-羧基-2-甲硫基-乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基丁基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基乙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(R)-α-[N-{(S)-l-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰]丙基}氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰]苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-l-羧基丙基)氨甲酰]-4-羟基苯甲基}氨甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；和1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苯甲基)氨甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二氮；或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
7.权利要求1-6任一项的联合给药形式在制备用于在温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
8.权利要求1-6任一项的联合给药形式在制备预防在使用IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起腹泻的药物中的用途。
9.一种在有此需要的温血动物体内，例如人体内产生IBAT抑制效果的方法，包括给予所述动物有效量的权利要求1-6任一项的联合给药形式。
10.一种预防温血动物，例如人使用IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起腹泻的方法，包括给予所述动物有效量的权利要求1-6任一项的联合给药形式。
11.一种药物组合物，包括权利要求1-6任一项的联合给药形式和药物可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求1-6任一项的联合给药形式作为药物的用途。
13.一种药物组合物，包括权利要求1-6任一项的联合给药形式和药物可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物体内、例如人体内产生IBAT抑制效果。
14.权利要求1-6任一项的联合给药形式在制备用于治疗温血动物、例如人高血脂症的药物中的用途。
15.一种治疗哺乳动物、例如需要治疗的人高血脂症的方法，包括给予所述动物有效量的权利要求1-6任一项的联合给药形式。
16.一种药物组合物，包括权利要求1-6任一项的联合给药形式和药物可接受的稀释剂或载体，用于治疗温血动物、例如人的高血脂症。
17.权利要求1-6任一项的联合给药形式在温血动物体内、例如人体内产生IBAT抑制效果的应用。
18.权利要求1-6任一项的联合给药形式治疗温血动物、例如人的高血脂症的应用。
19.权利要求1-6任一项的联合给药形式，进一步包括一种HMGCo-A还原酶抑制剂，或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
20.如权利要求19所述的联合给药形式，其中HMG Co-A还原酶抑制剂是氟伐地汀、洛伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和罗苏伐他汀，或它们的药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
21.权利要求1-6任一项的联合给药形式进一步包括一种胆固醇吸收拮抗剂，或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
22.如权利要求21的联合给药形式，其中胆固醇吸收拮抗剂是SCH58235。
23.权利要求1-6任一项的联合给药形式进一步包括一种PPAR α和/或γ激动剂，或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药。
24.如权利要求23的联合给药形式，其中PPARα和/或γ激动剂是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰氧苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药物可接受的盐。
25.权利要求19-24任一项的联合给药形式在温血动物体内、例如人产生IBAT抑制效果的应用。
26.权利要求19-24任一项的联合给药形式在制备用于在温血动物体内、例如人产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
27.一种在有此需要的温血动物体内、例如人体内产生IBAT抑制效果的方法，包括给予所述动物有效量的权利要求19-24任一项的组合物。
28.一种药物组合物，包括权利要求19-24任一项的联合给药形式和药物可接受的稀释剂或载体。
29.一种药物组合物，包括权利要求19-24任一项的联合给药形式和药物可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物体内、例如人体内产生IBAT抑制效果。
30.金属盐在制备预防在使用一种IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起的腹泻的药物中的用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
31.金属盐在预防在使用一种IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起腹泻中的用途，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
32.一种预防在使用一种IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药之后由于肠内胆汁酸过量引起腹泻的方法，包括给予需要的患者一种金属盐，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。
全文摘要
本发明公开了包括IBAT抑制剂、或其药物可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、或前药，和一种金属盐的联合给药形式，其中金属盐在回肠末端、盲肠和/或结肠释放。同时公开了包含该联合给药形式的组合物以及该联合给药形式的用途。
文档编号A61P9/04GK1668286SQ03816694
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月9日 优先权日2002年7月13日
发明者E·－K·安德贝里, E·瑟德林德 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司