专利名称：基质金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新化合物，其制备方法，含有它们的药物制剂与其在治疗中的应用。
本发明的化合物为基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂。
基质金属蛋白酶在细胞外基质成分的降解与改造方面发挥主要作用。MMP的实例包括胶原酶1、2和3，明胶酶A和B，基质降解酶1、2和3，基质溶解因子，巨噬细胞金属弹性蛋白酶，釉质溶解因子(enamelysin)与膜1、2、3和4型MMP。这些酶由结缔组织细胞与炎症细胞分泌。酶的活化不但能启动组织损伤，而且诱发组织内炎症细胞浸润增加，导致更多的酶产生与继发的组织损伤。例如，MMP降解产生的弹性蛋白片段被认为通过将巨噬细胞吸引至MMP活性部位来激发炎症。对MMPs的抑制提供了一种治疗由不适当的金属蛋白酶活性导致结缔组织降解与炎症的疾病状态的方法。
一方面，本发明提供式(I)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中A表示连接键、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示连接键、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)或NR14R15；D表示连接键或C1-6烷基；E表示取代芳基、或取代或未取代杂芳基；
Q表示任选取代的5或6元的芳基或杂芳基环；X表示O、S、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5、CNNR5R6、NR11或CR7R8；Y表示CR5OR11、CR5SR11、NOR5、CR5NR6R11、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5或CS；R1与R1各自独立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R2表示CO2R12、CH2OR12或CONR12R13、CONR12OR13、NR12COR13、SR12、PO(OH)2、PONHR12或SONHR12；R3表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R4表示任选取代的芳基或杂芳基；Z表示连接键、CH2、O、S、SO、SO2、NR5、OCR5R6、CR9R10O，或Z、R4与Q一起形成一任选取代的三个环的稠环基团；R5与R6各自独立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R7与R8各自独立表示H、卤素、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R9与R10各自独立表示H、任选被卤素、氰基、OR11或NR6R11取代的C1-6烷基，任选被卤素、氰基、OR11或NR6R11、OR11取代的C1-4烷基芳基，OR11，或R9和R10与连接它们的N一起形成一任选地含有一或多个选自O、N与S的杂原子的杂环基团；R11表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或COR5；R12与R13各自独立表示H、C1-3烷基、C1-3烷基芳基或C1-3烷基杂芳基、或R12和R13与连接它们的官能团一起形成任选地含有一或多个选自C、O、N与S的另外的原子的杂环基团；R14与R15各自独立表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或C1-4烷基杂芳基、或R14和R15与连接它们的官能团一起形成可含有一或多个选自C、O、N与S的另外的原子的杂环或稠合杂环基团。
‘芳基’的参考实例包括单环碳芳环(例如苯基)与双环碳芳环(例如萘基)的参考实例，“杂芳环”的参考实例包括含有1-3个选自氮、氧与硫的杂原子的单环与双环杂环芳香环的参考实例。在双环的杂环芳基中，可有一或多个杂原子在每个环中或仅在一个环中。单环杂芳环的实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、尿嘧啶或咪唑基，双环杂芳环的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基或吲哚基。碳环与杂环芳香环可任选地例如被一或多个C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR6R7、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3基团取代，或被自身可为例如羰基取代的稠合环烷基或杂环取代。
‘烷基’的参考实例包括相应烷基的直链与支链脂肪族异构体的参考实例。可以领会到烯基与烷氧基的参考实例应该同样地解释。
合适地A表示连接键或C1-6烷基，如C2或C3烷基。
合适地B表示连接键。
合适地D表示亚甲基或键，优选为键。
例如A-B-D可合适地表示-CH2CH2-。
E的任选取代基包括一或多个C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、-N(CH3)2、NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3中的基团，或自身可为例如羰基取代的稠合环烷基或杂环。
在本发明的-个亚组化合物中，E表示取代或未取代的5或6元杂芳基如含氮的杂芳香基团，例如尿嘧啶。
在本发明的另一亚组化合物中，E表示芳基，如苯基，被稠合的取代或未取代的杂环如含氮杂环所取代。此亚组的范例为E表示苯二甲酰亚氨基的本发明的化合物。
Q的合适的任选取代基包括一或多个C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3中的基团。最合适地，Q表示未取代的苯基。
合适地，R1与R1各自表示氢。
合适地R2表示CO2R12，如CO2H。
合适地R3表示氢。
合适地R4表示苯并呋喃基、苯基或嘧啶基。R4的合适的任选取代基包括一或多个C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3中的基团。优选R4表示任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基。
合适地X表示CH2。
合适地Y表示CHOR11，其中R11合适地表示H、C1-6烷基或COR5。优选R11表示H。R5优选表示C1-6烷基。
合适地Z表示连接键，或Z、R4与Q一起表示稠合三环基团。优选地，Z表示连接键。
一个亚组的式(I)的化合物表示为式(Ia)与式(Ib)及其具生理功能的衍生物
其中T不存在或表示O、S、NR16或CR16R17；---表示任选的键；G1与G2各自独立表示CH或N；A表示连接键、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示连接键、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示连接键或C1-6烷基；E表示取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R16表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R17表示H或C1-6烷基；R18与R19各自独立表示卤素、氰基、硝基、OR16、SR16、COR16、NR17COR16、CONR16R17、任选取代的苯氧基或被OR16任选取代的C1-6烷基；m与n各自独立表示0或整数1、2或3。
式(Ia)与(Ib)的化合物中，A合适地表示烷基，如C1-4烷基，例如乙基。合适地，B表示连接键。合适地D表示连接键。合适地E表示取代或未取代的杂芳基如含氮杂芳基，例如尿嘧啶，或E表示被稠合的取代或未取代的杂环如苯二甲酰亚氨基取代的苯基。
优选n为0且m为1。
优选R18表示选自NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、SC1-6烷基、CN与COC1-6烷基的对位取代基。
优选地，G1与G2均为CH或N。
另一亚组本发明的化合物表示为式(Ic)的化合物及其具生理功能的衍生物
其中A、B、D、E、R18及m如上述式(Ia)与(Ib)所定义。
在式(Ic)的化合物中，A-B-D合适地表示-CH2-CH2-。合适地m表示0或1。如m为1，R18合适地表示选自NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、SC1-6烷基、CN、OCF3或COC1-6烷基的对位取代基。
又一亚组本发明的化合物表示为式(Id)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中R20表示取代或未取代的选自苯基、苯并呋喃基与嘧啶基的芳基或杂芳基；且 表示包含至少一个氮原子的取代芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在式(Id)的化合物中，R20合适地表示未取代或取代的苯基、未取代的苯并呋喃基或未取代的嘧啶基。如R20表示取代苯基，合适地苯环将被单个取代基在对位取代。合适的取代基包括C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-CO2C1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3基团。
术语“具生理功能的衍生物”是指与游离的式(I)的化合物具相同生理功能的式(I)化合物的化学衍生物，例如，通过在机体内可转化者并包括任何药学上可接受的式(I)化合物的酯、酰胺与氨基甲酸酯、盐与溶剂化物，这些衍生物给药于接受者可提供(直接间接地)式(I)的化合物或其活性代谢物或残基。
式(I)化合物的合适的盐包括生理上可接受的盐与生理上不可接受但在式(I)化合物及其生理上可接受的盐制备中有用的盐。如合适，酸加成盐可由无机或有机酸制得，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、反丁烯二酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、棕榈酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。
溶剂化物的实例包括水合物。
如式(I)的化合物含有手性中心，本发明扩展到对映异构体(包括外消旋混合物)及非对映异构体的混合物与单个对映异构体。一般而言，优选使用式(I)化合物的纯化的单个对映异构体形式。对映异构纯的式(I)化合物通过手性选择性合成或手性分离的方法可得到。
式(I)的化合物及其盐与溶剂化物可由下文所述方法学制备，这组成本发明的另一方面。
本发明制备其中Z表示连接键的式(I)化合物的第一种方法(A)包含合适地在催化剂如稀有金属催化剂例如钯与合适的碱如碱土金属碳酸盐例如碳酸铯的存在下，将式(II)的化合物 其中R1、R1′、R2、R3、R3′、A、B、D、E、Q、X与Y如前述式(I)所定义且L表示离去基团，与适合引入R4基团的试剂如化合物R4B(OH)2反应。此反应在合适的溶剂中方便地进行，如极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺。由L表示的合适的离去基团包括卤化物，尤其是溴化物或碘化物。
例如，对于本发明的一种(任选取代的)联苯基化合物(也就是Q与R4均为苯基)的合成，苯基硼酸可在合适的催化剂存在下与[(4-溴代苯基)(甲磺酰)氨基]乙酸反应 本发明制备式(I)化合物，其中Z表示O、S、SO、SO2或NR5，的第二种方法(B)包括将式(III)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R3′、A、B、D与E如前述式(I)所定义且T表示OH、SH或NR6H，与适合引入R4基团的试剂如化合物R4-L反应，其中L为合适的离去基团。此反应在合适的溶剂中，如含有杂原子的溶剂，例如吡啶在合适的催化剂如钯催化剂(优选T＝NR5H)或铜催化剂(优选T＝OH或SH)存在下方便地进行。由L表示的合适的离去基团包括卤化物，尤其是溴化物或碘化物。
对于其中Z表示SO或SO2的化合物，式(I)的化合物可方便地先制备其中Z表示S的化合物与随后氧化硫化物为亚砜或砜来制备。氧化步骤可用本领域已知的方法完成，如在制备砜的情况下用过氧化氢氧化，或在制备亚砜的情况下用Oxone氧化。
本发明制备其中Z表示OCR5R6的式(I)化合物的第三种方法包含将式(IV)的化合物
其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R5、R6、A、B、D与E如前述式(I)所定义，与适合引入R4-O基团的试剂如化合物R4-OH反应。此反应在合适的溶剂如醇溶剂例如乙醇中，于碱性条件下，例如如氢氧化钠的水溶液存在下方便地进行。由L表示的合适的离去基团包括卤化物，尤其是溴化物或碘化物。
本发明制备式(I)化合物，其中Z表示CR5R6O，的第四种方法(D)包含将式(V)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D与E如前述式(I)所定义，与适合引入R4CR5R6基团的试剂如化合物R4CR5R6-L反应，其中L为合适的离去基团。此反应在合适的溶剂如醇溶剂例如乙醇中，于碱性条件下，例如氢氧化钠的水溶液存在下方便地进行。由L表示的合适的离去基团包括卤化物，尤其是溴化物或碘化物。
本发明制备式(I)化合物，其中Z表示CH2，的第五种方法(E)包含将式(VI)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D与E如前述式(I)所定义，合适地在催化剂例如Lewis酸催化剂如AlCl3存在下，与适合引入R4CH2基团的试剂如化合物R4CH2-L反应，其中L为合适的离去基团，例如卤化物。因此Friedel-Crafts反应可能是适当的。
本发明制备式(I)化合物的第六种方法(F)包含将式(VII)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R4、A、B与D如前述式(I)所定义，与适合引入E基团的试剂如化合物H-E反应。此反应在合适的溶剂如非质子溶剂例如二甲基甲酰胺中，于碱性条件下，例如在如氢氧化钾的碱的存在下方便地进行。由L表示的合适的离去基团包括卤化物，如溴化物或碘化物与甲基磺酰氧基。
本发明的第七种方法(G)包含进行一种选自方法(A)至(F)的方法，随后进行一或多个官能团的互变。互变的方法包括如氧化、还原、取代、脱保护等在合成化学领域中标准的方法。
式(II)、(III)、(IV)、(V)与(VI)的化合物可由式(VIII)的化合物 与式E-H的化合物或式E-M+的盐反应制备，其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B与D如前述式(I)所定义，U在化合物(II)的情况下为L，在化合物(III)的情况下为T，在化合物(IV)的情况下为L(R5)(R6)CH2，在化合物(V)的情况下为OH，在化合物(VI)的情况下为H，且L2表示较L更易发生变化的离去基团。由L2表示的合适的离去基团包括卤化物，如溴化物或碘化物，与甲基磺酰氧基。作为选择，活化的Mitsunobu类型的离去基团L2可通过将相应的醇与偶氮二甲酸二异丙基酯(diisopropylazodicarboxylate)和三苯基膦反应生成；接着离去基团可由阴离子E-M+置换生成产物。
式(VIII)的化合物可依次由式(IX)的化合物 与式H-A-B-D-L2的化合物的反应制备，其中Q、X、Y、R1、R1′、R2与R3如前述式(I)所定义，U如前述式(VIII)所定义，L3表示离去基团。此反应在合适的溶剂中，如非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺在合适的催化剂例如金属氢化物存在下方便地进行。
式(IX)的化合物可依次由式(X)与式(XI)的化合物的反应制备U-Q-X-L4 (X) (XI)其中Q、X、Y、R1、R1′、R2与R3如前述式(I)所定义，U如前述式(VIII)所定义，L3如前述式(IX)所定义，L4表示离去基团。此反应在合适的溶剂中，如非质子溶剂，例如四氢呋喃在合适的催化剂例如金属氢化物存在下方便地进行。
类似地，式(VII)的化合物可由式(XII)的化合物 与式H-A-B-D-L的化合物的反应制备，其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3与R4如前述式(VII)所定义，L3表示离去基团。此反应在合适的溶剂中，如非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺在合适的催化剂例如金属氢化物存在下方便地进行。
式(XII)的化合物可依次由式(XIII)与式(XIV)的化合物的反应制备R4-Q-×-L4 (XIII) (XIV)其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3与R4如前述式(I)所定义，L3如前述式(XII)所定义，L4表示离去基团。此反应在合适的溶剂中，如非质子溶剂，例如四氢呋喃在合适的催化剂例如金属氢化物存在下方便地进行。
式R4B(OH)2、R4-L、R4-OH、R4CR5R6-L、R4CH2-L、H-E、H-A-B-D-L2、(X)、(XI)、(XIII)与(XIV)的化合物为已知的或可用本领域熟练技术人员熟知的方法由已知化合物制备。
依据基团X、Y、R2、L、L2、L3与L4的特性，优选在式(I)的化合物合成的一或多个步骤中，将一或多个这些基团保护起来。合适的保护基团为本领域熟练技术人员已知。保护基团可以是任何常规保护基团，例如在Theodora Greene与Peter G.M.Wuts(John Wiley与Sons Inc.1999)的“有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”中所述及的。
本发明的对映异构体化合物可通过(a)例如用手性色谱法、酶拆分法或制备及分离合适的非对映异构体分离相应的外消旋混合物的组分，(b)用上述的方法由合适的手性起始原料直接合成，或(c)用手性试剂按类似上述那些方法的方法来获得。
式(I)的化合物向相应盐的任选转化可通过与合适的酸或碱的反应实现。式(I)的化合物向相应溶剂化物或其它具生理功能的衍生物的任选转化可通过本领域熟练技术人员已知的方法实现。
式(I)的化合物可对任何抑制基质金属蛋白酶有益的情况的治疗有用，尤其是对炎症疾病与自身免疫紊乱的治疗。
本发明的化合物在其中具潜在有益效果的炎性病症与自身免疫疾病的实例包括呼吸道疾病如哮喘(包括过敏原诱发的哮喘反应)，囊性纤维化(cystic fibrosis)，支气管炎(包括慢性支气管炎)，肺慢性阻塞性疾病(COPD)，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性肺部炎症，鼻炎及上呼吸道炎性疾病(URID)，空调引发的肺损伤(ventilator inducedlung injury)，矽肺，肺结节病，特发性肺纤维化，支气管肺发育异常，关节炎例如类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、Reiter’s综合征、痛风性关节炎及假关节衰竭、痛风、急性滑膜炎、脊椎炎与非关节性炎性病症例如疝气性/破裂性/脱出性椎间盘综合征、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合征(fibromyalgic syndrome)及其它与韧带扭伤和局部肌肉骨胳劳损有关的炎性病症，胃肠道炎性疾病例如溃疡性结肠炎、憩室炎、Crohn’s病(克罗恩病)、炎性肠疾病、肠应激综合征及胃炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，硬皮病，自身免疫性外分泌疾病(autoimmune exocrinopathy)，自身免疫性脑脊髓炎，糖尿病，肿瘤血管发生与转移，癌症包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌肿、喉癌及前列腺癌，黑素瘤，急慢性白血病，牙周病，神经变性疾病，Alzheimer′s病(阿耳茨海默病)，Parkinson’s病(帕金森氏病)，癫痫，肌肉变性，腹股沟疝，视网膜变性，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，眼部炎症，骨吸收病，骨质疏松症，骨硬化症，移植物对宿主反应，同种异体移植排斥，败血症，内毒素血症，中毒性休克综合征，肺结核，常见间质性及病因不明的组织性肺炎(usual interstitial andcryptogenic organizing pneumonia)，细菌性脑膜炎，系统性恶病质，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，疟疾，麻风病，利什曼病，莱姆氏病，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾纤维化，肝纤维化，胰腺炎，肝炎，子宫内膜异位症，疼痛例如与炎症及/或外伤有关的，皮肤的炎性疾病例如皮炎、皮肤病、皮肤溃疡、牛皮癣、湿疹，系统性脉管炎，血管性痴呆，血栓症，动脉粥样硬化，再狭窄，再灌注损伤，斑钙化(plaquecalcification)，心肌炎，动脉瘤，中风，肺动脉高血压症，左室重塑及心力衰竭。
主要感兴趣的疾病包括COPD，呼吸道及关节的炎性疾病，与血管疾病。
本领域的熟练技术人员将领会到本文中治疗的参考实例扩展到已确定病症(established conditions)的预防与治疗。
因此作为医药用途的式(1)化合物或其生理上可接受的衍生物被提供作为本发明的又一个方面。
依照本发明的另一方面，提供将式(I)化合物或其生理上可接受的衍生物用于制造治疗炎性病症或自身免疫疾病的药物。
在另一个或可替代的方面，提供一种治疗患或易患自身免疫疾病或炎性病症的人类或动物患者的方法，这一方法包含给予所述人类或动物患者有效量的式(I)化合物或其具生理功能的衍生物。
可配制本发明的化合物以用任何方便的方法给药，因此本发明也将包含式(I)化合物或其生理上可接受的衍生物，如需要，与一或多种生理上可接受的稀释剂或载体一起的药用组合物包括在其范围内。
也提供一种制备这样的药物制剂的方法，所述方法包含将组分混合。
本发明的化合物可配制用作例如口服、吸入、鼻腔内、局部、口腔、注射或直肠给药，优选口服给药。
用于口服的片剂与胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄芪胶、淀粉浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、微晶纤维素、糖粉、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂例如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠；或润湿剂例如十二烷基硫酸钠。片剂可按本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以是临用前用水或其它合适的溶媒配制的干燥产品。这样的液体制剂可含有常规的附加剂如助悬剂，例如山梨醇浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体或氢化食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(可包括食用油)例如杏仁油、分馏椰子油、油的酯(oily esters)、丙二醇或乙醇；或防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸。合适的话，这类制剂也可含有缓冲剂、矫味剂、着色剂与/或甜味剂(例如甘露醇)。
用于局部给药的本发明的化合物可配制成乳膏、凝胶剂、油膏或洗剂，或配制成透皮贴剂。这类组合物可用例如水或油性基质加入合适的增稠剂、胶凝剂、乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂与/或着色剂配制。
洗剂可用水或油性基质配制，且一般而言也将含有一或多种的乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。它们也可含有防腐剂。
就口腔给药而言，组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
所述化合物也可配制成栓剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
本发明的化合物也可配制通过单次快速静脉注射或连续输注用于注射给药，并可制成单剂量形式如安瓿、管形小瓶、小体积输液或装上药的注射器，或装在添加抑菌剂的多剂量容器中。制剂可采用如下形式，水或非水溶媒的溶液、混悬剂或乳剂，并可含有附加剂如抗氧剂、缓冲液、抑菌剂与/或等张调节剂。作为替代，活性成分可以是临用前用合适的溶媒如无菌无热原的水配制的粉末形式，这种固体形式制剂可通过无菌地分装无菌粉末于单个无菌容器或无菌地分装无菌溶液于单个容器并冷冻干燥制备。
所述本发明的制剂也可与其它治疗药物联合使用，例如抗炎药(如皮质激素类(例如丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)或非甾体抗炎药(例如色甘酸钠、奈多罗米钠、PDE-4抑制剂、白三烯拮抗剂、CCR-3拮抗剂、iNOS抑制剂、纤溶酶及弹性酶抑制剂、β-2整合素拮抗剂与腺苷2a拮抗剂))或β肾上腺素受体激动剂(沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)或抗感染药(例如抗生素、抗病毒药)。
可领会到如本发明的化合物与其它通常经吸入或鼻腔内途径给药的治疗药物联合用药，所制得的药物制剂可经吸入或鼻腔内途径给药。
本发明的化合物可方便地以例如按体重0.01至100mg/kg，优选0.1至25mg/kg，更优选0.3至5mg/kg的量给药。所述化合物可每日给一次以上来达到日总剂量。精确的剂量当然依据患者的年龄与病情以及所选具体给药途径，最终将由主治医师决定。
本发明的化合物在上述提及的剂量范围内给药无毒性作用。
本发明的化合物可依照以下测定方法进行体外活性测定用于MMP-12测定的荧光标记肽底物为FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys(TAMRA)，其中FAM表示羧基荧光素，TAMRA表示四甲基若丹明。MMP12的催化区(106-268个残基)蛋白在E.coil中表达为不溶性的包涵体形式，并在变性条件下贮存在浓溶液中(8M盐酸胍)。通过直接稀释进入测定反应，酶在原位再摺起成活性形式。51μL的反应在NUNC牌的黑色正方形384孔板中进行，每孔在50mM HEPES、pH 7.5、150mM NaCl，10mM CaCl2，1μM ZnAc，0.6mMCHAPS与2％DMSO中含有2μM底物，20nM酶与0.001-100μM抑制剂。阳性对照孔不含抑制剂。阴性对照孔或者用EDTA淬灭(见下文)预处理或不加酶。反应在室温下孵化120min，接着加入15μL100mM EDTA淬灭。每个孔产物的形成通过用Molecular DevicesAcquest测定荧光定量。激发波长设置在485nM，发射波长为530nM。IC50值通过首先计算每个抑制剂浓度下的抑制百分比(％I)(％I＝100*(1-(I-C2)/(C1-C2))，其中C1为阳性对照的平均值，C2为阴性对照的平均值)，再将％I对抑制剂浓度[I]的数据带入％I＝A+((B-A)/(1+((C/[I]^D)))获得，其中A为下渐近线(lower asymptote)，B为上渐近线(upper asymptote)，C为IC50值，D为坡度因子。如用此测定方法测定，实施例1至12的化合物具低于100微摩尔的IC50值。
本发明可参考以下实施例进行说明，这些实施例不解释为对本发明的限制常规实验细则LC/MS数据在以下条件下获得柱子3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/min进样体积5μl柱温RTUV检测范围215至330nm溶剂A0.1％甲酸+10mMolar乙酸铵。
B95％乙腈+0.05％甲酸梯度 时间 A％ B％0.00 100 00.70 100 04.20 0 1005.30 0 1005.50 100 01HNMR光谱在Bruker-Spectrospin Ultrashield 400spectrophotometer上于400MHz下获得。
实施例15-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸 在氮气保护下于室温将邻苯二甲酰亚胺钾(8.8mg，60pmol)一次性加入搅拌下的1，1-二甲基乙基-5-(4-联苯基)-3-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}戊酸酯(28.4mg，50μmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中。所得溶液加热至80℃ 1h 45min，然后冷却至室温。蒸发除去挥发物，将残留物用二氯甲烷吸收(0.5mL)。一次性加入三氟乙酸(0.5mL)，所得溶液于室温下搅拌1h。蒸发除去挥发物，残留物用质谱联用的(mass directed)自动制备HPLC纯化得到白色固体标题化合物(6.0mg，27％)。
LC/MS3.43min；z/e 444，calcd(M+1)444.1H NMR(400MHzCDCl3)7.85(2H)，7.70(2H)，7.55(1H)，7.50(1H)，7.45(2H)，7.30(1H)，7.25(4H)，3.85(3H)，2.95(1H)，2.75(1H)，2.60(1H)，2.20(1H)，2.05(1H)，1.90(2H).
实施例25-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H-基)乙基]戊酸 由与实施例1相似的反应步骤制备LC/MS2.96min；z/e 423，calcd(M+1)423。
实施例35-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H-基)乙基]戊酸 由与实施例1相似的反应步骤制备。LC/MS2.98min；z/e 423，calcd(M+1)423。
实施例45-(4′-乙酰基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸 将3-羟基-5-(4-碘苯基)-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基)乙基]戊酸(10mg，21μmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液一次性加入装于Smith管形微波反应瓶的对-乙酰苯硼酸(boronic acid)(4.0mg，25μmol)与fibrecat FC1001(2.71％Pd；8.3mg，2.0μmol)的混合物中。加入碳酸钠水溶液(1.0M；53μL，53μmol)并盖上反应瓶。反应混合物粗品用Smith合成微波反应器加热至150℃15min。冷却后打开反应瓶盖，将内容物过滤通过Whatman 5μM滤管，用甲醇(2×1mL)洗滤饼。滤液蒸发，所得残留物用质谱联用的自动制备反相HPLC纯化，得到白色固体标题化合物(6.0mg，61％)。LC/MS2.82min；z/e465，calcd(M+1)465。
H NMR(400MHzDMSO-d6)8.00(2H)，7.80(2H)，7.60(4H)，7.30(2H)，6.65(1H)，3.70(3H)，3.10(3H)，2.80(1H)，2.60(2H)，2.30(1H)，1.85(2H)，1.60(1H).
实施例53-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H-基)乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸 由与实施例4相似的反应步骤制备。LC/MS2.27min；z/e425，calcd(M+1)425。
实施例63-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)联苯-4-基]戊酸 由与实施例4相似的反应步骤制备。LC/MS3.28min；z/e506，calcd(M+1)506。
实施例75-[4-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸
将2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4-碘苯基)戊酸(25mg，50μmol)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液一次性加入装于Smith管形微波反应瓶的-苯并呋喃-2-基硼酸(boronic acid)(11mg，70μmol)与fibrecat FC1001(2.71％Pd；20mg，5.0μmol)的混合物中。加入碳酸铯(41.0mg；125μmol)并盖上反应瓶。反应混合物粗品用Smith合成微波反应器加热至150℃15min。冷却后打开反应瓶盖，将内容物在甲醇/二氯甲烷(10∶90；10mL)与盐酸水溶液(2.0M；10mL)间分配。分离有机相并过滤通过Whatman 5μM滤管，用甲醇(2×1mL)洗滤饼。滤液蒸发，所得残留物用质谱联用的自动制备反相HPLC纯化，得到淡黄色固体标题化合物(3.0mg，12％)。
LC/MS3.69min；z/e 484，calcd(M+1)484.1H NMR(400MHzDMSO-d6)7.80(6H)，7.65(2H)，7.30(5H)，3.65(1H)，3.60(2H)，2.75(1H)，2.55(1H)，2.40(1H major)，2.25(1H minor)，1.85(2H)，1.65(2H).
实施例82-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲氧基)联苯-4-基]戊酸 由与实施例7相似的反应步骤制备。LC/MS3.72min；z/e528，calcd(M+1)528。
实施例92-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′(甲硫基)联苯-4-基]戊酸 由与实施例7相似的反应步骤制备。LC/MS3.61min；z/e490，calcd(M+1)490。
实施例105-(4′-氰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸 由与实施例7相似的反应步骤制备。LC/MS3.34min；z/e469，calcd(M+1)469。
实施例115-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸
由与实施例7相似的反应步骤制备。LC/MS3.28mm；z/e486，calcd(M+1)486。
实施例122-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基)-3-羟基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸 由与实施例7相似的反应步骤制备。LC/MS2.70min；z/e446，calcd(M+1)446。
中间体14-溴甲基联苯 将四溴化碳(8.99g，27.1mmol)与三苯基膦(7.11g，27.1mmol)于室温加入搅拌下的联苯-4-基-甲醇(5.00g，27.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。于室温下继续搅拌1.5h，接着减压蒸发除去溶剂。残留物于硅胶上用柱色谱法(1∶20 乙醚∶环己烷)纯化，得到白色固体标题化合物(6.37g，95％)。1H NMR(400MHzCDCl3)7.6(4H)，7.45(4H)，7.35(1H)，4.55(2H)。
中间体25-联苯-4-基-3-氧-戊酸叔丁酯 在氮气下于0℃将乙酰乙酸叔丁酯(1.84mL，11.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入搅拌下的氢化钠(488mg，12.2mmol)的四氢呋喃(10mL)混悬液中。搅拌10min后，将正丁基锂(1.6M己烷溶液；7.3mL，11.6mmol)于2min内逐滴加入，然后继续再搅拌10min。于10min内逐滴加入4-溴甲基-联苯(中间体1，3.00g，12.2mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液，所得溶液于0℃搅拌1.5h。加入6M盐酸(15mL)；接着反应混合物粗品用乙醚(3×50mL)萃取。合并有机相，用盐水洗(50mL)，干燥(MgSO4)，接着减压蒸发溶剂。于硅胶上用柱色谱法纯化残留物(1∶20 乙醚∶环己烷)，得到黄色固体标题化合物(1.37g，38％)。LC/MS3.78min；z/e 342，calcd(M+NH4)342。
1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.50(2H)，7.43(2H)，7.32(1H)，7.25(2H)，3.34(2H)，2.95(4H)，1.45(9H).
中间体35-联苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-氧戊酸叔丁酯
在氮气下于0℃将5-联苯-4-基-3-氧-戊酸叔丁酯(13.7g，42.4mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液于20min内逐滴加入搅拌下的氢化钠(60％矿物油混悬液；1.78g，44.4mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中。搅拌20min后，于0℃20min内逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(10.0g，46.4mmol)，接着将反应加热至70℃2.5h。冷却至室温，小心加入水(5mL)终止反应，接着蒸去挥发物。残留物在饱和氯化铵水溶液(200mL)与二氯甲烷(200mL)间分配并发生相分离。水相用二氯甲烷(3×200mL)洗，合并有机相，用盐水洗(200mL)，干燥(硫酸钠)，蒸发溶剂。残留物于硅胶上用色谱分离(10％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的无色油状标题化合物12.1g，59％)。
LC/MS4.70min；z/e 483，calcd(M+1)483.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.50(2H)，7.40(2H)，7.35(1H)，7.25(2H)，3.60(2H)，2.95(3H)，2.20(1H minor)2.0(1H major)，1.55(1H)，1.45(11H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中间体45-联苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-羟基戊酸叔丁酯 在氮气下于0℃向搅拌下的5-联苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-氧戊酸叔丁酯(12.1g，25.2mmol)的甲醇(80mL)溶液中逐份加入硼氢化钠(1.05g，27.7mmol)。加完后继续搅拌1.5h，用饱和氯化铵水溶液(80mL)终止反应。所得混合物用乙醚萃取(3×200mL)，合并有机层，用盐水洗(100mL)，干燥(硫酸镁)，蒸去溶剂。残留物于硅胶上用色谱分离(10％至50％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的无色油状标题化合物(8.47g，69％)。LC/MS4.49min；z/e485，calcd(M+1)485。
1H NMR(400MHzCDCl3)7.60(2H)，7.50(2H)，7.45(2H)，3.90(1H minor)，3.80(1H minor)，3.70(1H major)，3.65(1H major)，3.25(1H minor)，3.00(1H major)，2.90(1H)，2.75(1H)，2.60(1H major)，2.55(1Hminor)，1.90(1H)，1.85(2H)，1.45(10H)，0.90(9H)，0.5(6H).
中间体52，2，2-三氯乙亚胺酸4-甲氧苯甲酯 2，2，2-三氯乙亚胺酸4-甲氧苯甲酯用Smith，Amos B.lii；Qiu，Yuping；Kaufman，Michael；Arimoto，Hirokazu；Jones，David R.；Kobayashi，kaoru；Beauchamp，Thomas J.的“Preparation of intermediatesfor the synthesis of discodermolides and their polyhydroxy dienyl lactonederivatiyes for pharmaceutical use”-WO 0004865的步骤制备。
中间体65-(4-联苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下于0℃向5-联苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-羟基戊酸叔丁酯(7.88g，16.3mmol)与2，2，2-三氯乙亚胺酸4-甲氧苯甲酯(6.88g，24.5mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入三氟化硼乙醚配合物(8.0μL，65μmol)。反应加温至室温，并在室温继续搅拌2h。接着再加入一份三氟化硼乙醚配合物(8.0μL，65μmol)，于室温继续再搅拌2h。在蒸去溶剂前，再加入三氟化硼乙醚配合物(8.0μL，65μmol)之后于室温搅拌2h两次。残留物于硅胶上用色谱分离(5％至10％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的淡黄色油状标题化合物3.39g，34％)。LC/MS4.81min；z/e 605，calcd(M+1)605。
1HNMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.45(4H)，7.35-6.80(7H)，4.50(2H)，3.80(3H)，3.60(3H)，2.95(1H)，2.80(1H)，2.65(1H)，1.85(4H)，1.45(9H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中间体75-(4-联苯基)-2-(2-羟乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下于0℃将氟化四正丁基铵溶液(1.0M THF溶液；6.2mL，6.2mmol)于15min内加入搅拌下的5-(4-联苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(3.39g，5.61mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。反应加温至室温，并在室温下继续搅拌2h。蒸发挥发物，残留物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。相分离，水层用乙酸乙酯(3×100mL)洗。合并有机层，用盐水洗(100mL)，干燥(硫酸镁)并蒸去溶剂。残留物于硅胶上用色谱法分离(50％至75％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物。LC/MS3.98min；z/e 491，calcd(M+1)491。
3.98min；z/e 491，calcd(M+1)491.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.45(4H)，7.30(5H)，6.90(2H)，4.50(2H)，3.80(3H)，3.65(2H)，2.80(2H)，2.65(1H major)，2.05(1Hminor)，1.85(3H)，1.60-1.35(11H).
中间体85-(4-联苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下于室温将甲磺酰氯(64μL，0.83mmol)一次性加入搅拌下的5-(4-联苯基)-2-(2-羟乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(368mg，0.751mmol)与三乙胺(154mg，209μL，1.52mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。于室温搅拌1h后，混合物粗品在饱和柠檬酸水溶液(20mL)与二氯甲烷(20mL)间分配。相分离，有机层蒸发得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物(409mg，79％)。
LC/MS4.08min；z/e 586，calcd(M+1)586.1H NMR(400MHzCDCl3)7.50(6H)，7.25(4H)，7.15(1H)，6.90(2H)，4.50(2H)，4.25(2H)，3.80(3H)，3.75(1H)，2.95(3H)，2.90-2.50(3H)，2.05(2H)，1.95-1.65(2H)，1.55-1.35(9H).
中间体95-(4-碘-苯基)-3-氧-戊酸叔丁酯 在氮气下于0℃将乙酰乙酸叔丁酯(1.5mL，9.2mmol)于2min内逐滴加入搅拌下的氢化钠(60％矿物油混悬液；400mg，10.0mmol)四氢呋喃混悬液中。搅拌10min后，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M；6.0mL，9.6mmol)，接着继续再搅拌10min。所得溶液用溴化4-碘代苄(2.97g，10.0mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液逐滴处理，接着加温至室温。反应于室温搅拌40min，用6M HCl(5mL)终止。所得混合物用乙醚萃取(3×50mL)。合并有机相，用盐水(50mL)洗，干燥(MgSO4)，接着减压蒸发溶剂。残留物于硅胶上用快速色谱法纯化(1∶20至1∶10乙酸乙酯/环己烷)，得到黄色油状标题化合物(1.88g，54％)。
LC/MS3.66min；z/e 375，calcd(M+1)375.1H NMR(400MHz；CDCl3)7.6(2H)，6.93(2H)，3.33(2H)，2.85(4H)，1.45(9H).
中间体102-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-氧戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮气下于0℃将5-(4-碘-苯基)-3-氧-戊酸叔丁酯(10.0g，26.7mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液于20min内逐滴加入搅拌下的氢化钠(60％矿物油混悬液；1.12g，28.0mmol)二甲基甲酰胺混悬液中。搅拌20min后，于0℃20min内逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(7.03g，6.31mL，29.4mmol)，接着将反应加热至70℃3.5h。冷却至室温，小心加入水(2mL)终止反应，接着蒸发挥发物。残留物在饱和氯化铵溶液(150mL)与二氯甲烷(150mL)间分配并进行相分离。水相用二氯甲烷(3×150mL)洗，合并有机相，用盐水洗(150mL)，干燥(硫酸钠)，并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用色谱分离(25％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的无色油状标题化合物(10.0g，70％)。LC/MS4.55min；z/e 533，calcd(M+1)533。
1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，6.90(2H)，3.55(3H)，2.85(4H)，2.15(2H minor)，1.95(2H major)，1.40(9H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中间体112-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-3-羟基-5-(4-碘代苯基)戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮气下于0℃向搅拌下的2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-氧戊酸1，1-二甲基乙酯(7.55g，14.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中逐份加入硼氢化钠(0.59g，15.6mmol)。加完后继续搅拌1.5h，接着用饱和氯化铵水溶液(100mL)终止反应。所得混合物用乙醚(3×200mL)萃取，合并有机相，用盐水洗(100mL)，干燥(硫酸钠)，并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用色谱分离(25％至50％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的无色油状标题化合物(5.14g，68％)。
LC/MS4.72min；z/e 535，caicd(M+1)535.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，6.95(2H)，3.85-3.55(3H)，3.30(1H minor)，3.00(1H major)，2.80(1H)，2.65(1H)，2.55(1Hmajor)，2.50(1H minor)，1.95-1.65(4H)，1.45(9H)，0.90(9H)，0.5(6H).
中间体122-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下于0℃向搅拌下的2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-3-羟基-5-(4-碘代苯基)戊酸1，1-二甲基乙酯(5.14g，9.63mmol)与2，2，2-三氯乙亚胺酸4-甲氧苯甲酯(4.05g，14.4mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入三氟化硼乙醚配合物(5.0μL，39μmol)。反应加温至室温，并在室温下继续搅拌2h。接着再加入一份三氟化硼乙醚配合物(5.0μL，39μmol)，于室温继续再搅拌2h。在蒸去溶剂前，再加入三氟化硼乙醚配合物(5.0μL，39μmol)之后于室温搅拌2h两次。残留物于硅胶上用色谱分离(0％至10％乙醚∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物(4.14g，66％)。LC/MS4.78min；z/e 655，calcd(M+1)655.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.25(2H)，6.90(2H)，6.80(2H)，4.55(1H)，4.35(1H)，3.80(3H)，3.65(1H)，3.55(1H)，2.95(1H major)，2.80(1H minor)，2.70(1H)，2.55(1H)，1.95-1.60(4H)，1.45(9H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中间体132-(2-羟乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮气下于0℃向搅拌下的2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(4.14g，6.33mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中于15min内逐滴加入氟化四正丁基铵溶液(1.0M THF；7.0mL，7.0mmol)。反应加温至室温，并于室温下继续搅拌2h。蒸发挥发物，残留物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。相分离，水层用乙酸乙酯(3×100mL)洗。合并有机层，用盐水洗(100mL)，干燥(硫酸镁)，蒸去溶剂。残留物于硅胶上用色谱法分离(25％至50％乙酸乙酯∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物(2.87g，84％)。
LC/MS3.86min；z/e 541，calcd(M+1)541.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55-7.25(4H)，6.90-6.75(4H)，4.55-4.35(2H)，3.80(3H)，3.65(3H)，2.90-2.45(3H)，1.90-1.60(4H)，1.35(9H).
中间体145-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-((甲磺酰基)氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮气下于室温将甲磺酰氯(315μL，5.91mmol)一次性加入搅拌下的2-(2-羟乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，3.70mmol)与三乙胺(1.03mL，7.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。于室温下搅拌1h后，混合物粗品在饱和柠檬酸水溶液(40mL)与二氯甲烷(40mL)之间分配。相分离，有机层蒸发得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物(2.3g，100％)。
LC/MS4.00min；z/e 636，calcd(M+18)636.1H NMR(400MHzCDCl3)7.60-7.20(4H)，6.90-6.75(4H)，4.60-4.20(5H)，3.80(3H)，2.95(3H)，2.90-2.45(3H)，2.10-1.70(4H)，1.40(9H).
中间体152-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下于室温将邻苯二甲酰亚胺钾(0.33g，2.2mmol)一次性加入搅拌下的5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-((甲磺酰基)氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯(1.15g，1.86mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中。所得溶液加热至80℃1h 45min，接着冷却至室温。蒸发挥发物，残留物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。溶液分层，有机相蒸发至干。残留物于硅胶上用色谱法分离(50％乙酸乙酯∶环己烷)，得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物(0.26g，21％)。LC/MS4.29min；z/e 687，calcd(M+18)687.1H NMR(400MHzCDCl3)7.85(2H)，7.70(2H)，7.55-7.20(4H)，6.90-6.75(4H)，4.55-4.30(2H)，3.80(3H)，3.75(1H)，3.65(2H)，2.80-2.45(3H)，2.10-1.50(4H)，1.40(9H).
中间体165-(4-碘代苯基)-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基)乙基]-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮气下于室温将3-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.28g，2.2mmol)一次性加入搅拌下的氢化钠(60％矿物油混悬液；80mg，2.0mmol)二甲基甲酰胺(3mL)混悬液中。所得混悬液继续搅拌5min，接着一次性加入5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-((甲磺酰基)氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯(1.15g，1.86mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。所得溶液加热至80℃1h 45min，接着冷却至室温。蒸发挥发物，残留物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。溶液分层，有机相蒸发至干。残留物于硅胶上用色谱法分离(10％甲醇∶二氯甲烷)，得到为非对映异构体混合物的黄色油状标题化合物(0.33g，27％)。
LC/MS3.87min；z/e 649，calcd(M+1)649.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.25(2H)，7.10(1H)，6.90-6.75(4H)，5.70(1H)，4.40(2H)，3.85-3.60(6H)，3.75-2.45(3H)，2.00-1.70(4H)，1.40(9H).
中间体172-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4-碘代苯基)戊酸
在氮气下于室温向搅拌下的2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(261mg，0.390mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中一次性加入三氟乙酸(5mL)。所得溶液搅拌45min，接着蒸发挥发物得到为非对映异构体混合物的黄色固体标题化合物192mg，100％)。
LC/MS3.32min；z/e 493，calcd(M+1)493.1HNMR(400MHzCDCl3)7.85(4H)，7.55(2H)，6.95(2H)，4.90(1H)，3.80-3.50(3H)，2.70-2.20(3H)，1.85(2H)，1.55(2H).
中间体183-羟基-5-(4-碘代苯基)-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基)乙基]戊酸 用与中间体17相似的反应制备。LC/MS2.85min；z/e 473，calcd(M+1)473。
权利要求
1.一种式(I)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中A表示连接键、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示连接键、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示连接键或C1-6烷基；E表示取代芳基、或取代或未取代杂芳基；Q表示任选取代的5或6元的芳基或杂芳基环；X表示O、S、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5、CNNR5R6、NR11或CR7R8；Y表示CR5OR11、CR5SR11、NOR5、CR5NR6R11、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5或CS；R1与R1′各自独立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R2表示CO2R12、CH2OR12或CONR12R13、CONR12OR13、NR12COR13、SR12、PO(OH)2、PONHR12或SONHR12；R3表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R4表示任选取代的芳基或杂芳基；Z表示连接键、CH2、O、S、SO、SO2、NR5、OCR5R6、CR9R10O，或Z、R4与Q一起形成任选取代的稠合三环基团；R5与R6各自独立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R7与R8各自独立表示H、卤素、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R9与R10各自独立表示H、任选被卤素、氰基、OR11或NR6R11取代的C1-6烷基，任选被卤素、氰基、OR11或NR6R11取代的C1-4烷基芳基、OR11，或R9和R10与连接它们的N一起形成任选地含有一或多个选自O、N与S的另外的杂原子的杂环基团；R11表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或COR5；R12与R13各自独立表示H、C1-3烷基、C1-3烷基芳基或C1-3烷基杂芳基，或R12和R13与连接它们的官能团一起形成任选地含有一或多个选自C、O、N与S的另外的原子的杂环基团；R14与R15各自独立表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或C1-4烷基杂芳基，或R14和R15与连接它们的官能团一起形成可含有一或多个选自C、O、N与S的另外的原子的杂环或稠合杂环基团。
2.权利要求1的化合物及其具生理功能的衍生物，其为式(Ia)或(Ib)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中T不存在或表示O、S、NR16或CR16R17；---表示任选的连接键；G1与G2各自独立表示CH或N；A表示连接键、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示连接键、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示连接键或C1-6烷基；E表示取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R16表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R17表示H或C1-6烷基；R18与R19各自独立表示卤素、氰基、硝基、OR16、SR16、COR16、NR17COR16、CONR16R17、任选取代的苯氧基或任选被OR16取代的C1-6烷基；m与n各自独立表示0或整数1、2或3。
3.权利要求1的化合物及其具生理功能的衍生物，其为式(Ic)的化合物及其具生理功能的衍生物 A表示连接键、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示连接键、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示连接键或C1-6烷基；E表示取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R18与R19各自独立表示卤素、氰基、硝基、OR16、SR16、COR16、NR17COR16、CONR16R17、任选取代的苯氧基或任选被OR16取代的C1-6烷基；m与n各自独立表示0或整数1、2或3。
4.权利要求1的化合物及其具生理功能的衍生物，其为式(Id)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中R20表示取代或未取代的选自苯基、苯并呋喃基与嘧啶基的芳基或杂芳基；且 表示包含至少一个氮原子的取代芳基、或取代或未取代的杂芳基。
5.权利要求1或2的化合物，所述化合物选自以下(1)5-联苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸；(2)5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸；(3)5-联苯-4-基-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸；(4)5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸；(5)3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸；(6)3-羟基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)联苯-4-基]戊酸；(7)5-[4-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸；(8)2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(三氟甲氧基)联苯-4-基]戊酸；(9)2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-[4′-(甲硫基)联苯-4-基]戊酸；(10)5-(4′-氰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸；(11)5-(4′-乙酰基联苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基戊酸；(12)2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-羟基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸。
6.权利要求1至5中任何一项的化合物，所述化合物用于医药。
7.一种治疗患有或易患自身免疫疾病或炎性病症的人类或动物患者的方法，所述方法包括给予所述人类或动物患者有效量的权利要求1至5中任何一项的化合物。
8.权利要求1至5中任何一项的化合物在制造治疗炎性病症或自身免疫疾病的药物中的用途。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1至5中任何一项的化合物及其药学上可接受的载体，以及任选一或多种其它治疗药物。
10.一种制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括(A)为制备其中Z表示连接键的式(I)的化合物，将式(II)的化合物 其中R1、R1′、R2、R3、R3′、A、B、D、E、Q、X与Y如前述式(I)所定义，L表示离去基团，与适合引入R4基团的试剂反应；(B)为制备其中Z表示O、S、SO、SO2或NR5的式(I)的化合物，将式(III)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D与E如前述式(I)所定义，T表示OH、SH或NR6H，与适合引入R4基团的试剂反应，然后在T为SH的情况下任选将硫化物氧化成亚砜或砜；(C)为制备其中Z表示OCR4R5的式(I)的化合物，将式(IV)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R5、R6、A、B、D与E如前述式(I)所定义，与适合引入R4-O基团的试剂反应；(D)为制备其中Z表示CR5R6O的式(I)的化合物，将式(V)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D与E如前述式(I)所定义，与适合引入R4CR5R6基团的试剂反应；(E)为制备其中Z表示CH2的式(I)的化合物，将式(I)的化合物包含将式(VI)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D与E如前述式(I)所定义，与适合引入R4CH2基团的试剂反应；(F)为制备式(I)的化合物，将式(VII)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R4、A、B与D如前述式(I)所定义，与适合引入E基团的试剂反应；或(G)实施选自方法(A)至(F)的方法，之后进行一或多个官能团的互换。
全文摘要
描述了一种式(I)的化合物及其具生理功能的衍生物，其制备方法，含有它们的药物制剂与其在治疗中的应用，其中A表示键、C
文档编号A61K31/506GK1849306SQ200480026229
公开日2006年10月18日 申请日期2004年9月10日 优先权日2003年9月13日
发明者S·盖恩斯, I·P·霍尔姆斯, S·L·马丁, S·P·沃特森 申请人:葛兰素集团有限公司