专利名称：新型液体制剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型液体制剂组合物，所述组合物含有保存稳定性优异、即使长期保存也不产生水不溶性物质(沉淀物、渣滓等)的脂溶性物质。
背景技术：
脂溶性物质，通常，对水是难溶性的，即使初期在水中均匀地分散了但随着时间推移也容易分离，因此曾提出许多使该脂溶性物质不随时间推移而分离等，且以稳定的状态配合成内服液体制剂、注射制剂、化妆品等的技术方案。这些技术方案中，关于生育酚的技术方案特别多，例如，提出了包括上述生育酚、固化蓖麻油聚氧乙烯衍生物和聚甘油脂肪酸酯三成分的可溶液体(例如，参照专利文献1)。另外，提出了包括上述生育酚、糖类、糖醇类和聚甘油不饱和脂肪酸酯四成分的可溶组合物(例如，参照专利文献2)。此外，提出了包括上述生育酚、水、多元醇和上述聚甘油脂肪酸酯四成分的可溶液体(例如，参照专利文献3)。另外，还提出包括上述生育酚、上述糖类、上述糖醇类和上述聚甘油脂肪酸酯四成分的可溶组合物(例如，参照专利文献4)。
但是，在这些技术方案的场合，由于必需对上述生育酚添加极其多量的各种添加剂，这与对于上述添加剂的摄取量有少量摄取倾向的当今消费者的需要是不一致的，另外，还存在不能完全防止沉淀物和渣滓的发生的问题。另外，还会强烈地感觉到上述添加剂中特有的令人不愉快的味道，故存在作为上述内服用液体制剂是不优选的问题。
另一方面，除了上述这些方案以外，还提出了关于含有蔗糖脂肪酸酯作为上述添加剂的上述可溶液体制剂的方案。例如，提出了在通过上述蔗糖脂肪酸酯乳化和分散的体系中，含有卵磷脂和上述聚甘油脂肪酸酯的着色制剂的制法(例如，参照专利文献5)。但是，在该方案中对于如何有效地防止随时间推移沉淀物和渣滓的析出的问题没有任何的公开。
另外，提出了含有上述生育酚、上述聚甘油脂肪酸酯或上述蔗糖脂肪酸酯等、多元醇、水的脂溶性物质水性液体制剂(例如，参照专利文献6)。另外，还提出了包括上述生育酚、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯和上述蔗糖脂肪酸酯四成分的上述可溶液体制剂(例如，参照专利文献7)。但是，在这些方案中上述蔗糖脂肪酸酯不一定作为必要成分，而且关于如何防止沉淀物和渣滓随时间推移的析出的效果也没有任何的公开。
另外，还提出了含有乙酸生育酚、上述聚氧乙烯固化蓖麻油、上述聚甘油脂肪酸酯、上述蔗糖脂肪酸酯和甘油五成分的内服液(例如，参照专利文献8)。但是，这不过是为了抑制来自二价铁离子的锈味，从而获得良好的服用性。
目前的现状是，还不能提供通过以上述蔗糖脂肪酸酯作为必要成分，并使其他成分最佳化而即使在长期保存时也可以极其有效地抑制上述沉淀物和渣滓的析出，且稳定性、透明性等优异，适于医药品、化妆品、饮食品等的液体制剂组合物，因此迫切地希望对这些进行开发。
专利文献1特开昭61-5011号公报专利文献2特开昭61-234920号公报专利文献3特开昭62-250941号公报专利文献4特公平6-36862号公报专利文献5特开昭58-103325号公报专利文献6特开2000-212066号公报专利文献7特开2002-80365号公报专利文献8特开2002-80347号公报发明内容本发明是以解决以往的上述问题，并达到以下目的为课题。即，本发明的目的在于，通过以上述蔗糖脂肪酸酯作为必要成分，并使其他成分最佳化而即使在长期保存时也可以极其有效地抑制上述沉淀物和渣滓的析出，从而提供稳定性、透明性等优异，适于医药品、化妆品、饮食品等的液体制剂组合物。
为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究的结果，获得了以下的发现。即，当成为上述蔗糖脂肪酸酯、生育酚、上述聚氧乙烯固化蓖麻油、上述聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水的六成分时，不论是最初还是长期保存时都可以极其有效地抑制上述生育酚的析出，从而获得稳定性优异的令人惊异的新发现。
本发明正是基于本发明人获得的上述发现而作出的，并且作为用于解决上述课题的措施如下。即，<1>一种液体制剂组合物，其特征在于，该组合物含有脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水。该<1>中记载的液体制剂组合物中，由于含有上述脂溶性物质、上述蔗糖脂肪酸酯、上述聚氧乙烯固化蓖麻油、上述聚甘油脂肪酸酯、上述多元醇和上述水，通过这六成分的协同效果，即使长期保存时也可以极有效地抑制上述沉淀物·渣滓的析出。
<2>上述<1>中记载的液体制剂组合物，其中脂溶性物质是选自维生素E类中的至少一种。
<3>上述<2>中记载的液体制剂组合物，其中维生素E类是从α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚以及它们的衍生物中选出的。
<4>上述<3>中记载的液体制剂组合物，其中衍生物是有机酸盐。
<5>上述4>中记载的液体制剂组合物，其中有机酸盐是选自乙酸盐、烟酸盐和琥珀酸盐中的至少一种。
<6>上述<1>～<5>中任一项记载的液体制剂组合物，其中脂溶性物质的含量是3～15质量％。
<7>上述<1>～<6>中任一项记载的液体制剂组合物，其中蔗糖脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子数为10～22。
<8>上述<1>～<7>中任一项记载的液体制剂组合物，其中蔗糖脂肪酸酯是选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖二十二(碳)烷酸酯以及蔗糖芥酸酯中的至少一种。
<9>上述<1>～<8>中任一项记载的液体制剂组合物，其中蔗糖脂肪酸酯的含量，相对于脂溶性物质为0.3～4质量％。
<10>上述<1>～<9>中任一项记载的液体制剂组合物，其中聚氧乙烯固化蓖麻油中的环氧乙烷的加成摩尔数为30～80。
<11>上述<1>～<10>中任一项记载的液体制剂组合物，其中聚氧乙烯固化蓖麻油的含量，相对于脂溶性物质为30～100质量％。
<12>上述<1>～<11>中任一项记载的液体制剂组合物，其中聚甘油脂肪酸酯中的甘油缩合度为2～10。
<13>上述<1>～<12>中任一项记载的液体制剂组合物，其中聚甘油脂肪酸酯中的碳原子数为10～22。
<14>上述<1>～<13>中任一项记载的液体制剂组合物，其中聚甘油脂肪酸酯的含量，相对于脂溶性物质为10～200质量％。
<15>上述<1>～<14>中任一项记载的液体制剂组合物，其中多元醇是选自甘油、二甘油、三甘油、聚甘油、丙二醇、二丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露醇和木糖醇中的至少一种。
<16>上述<1>～<15>中任一项记载的液体制剂组合物，其中多元醇的含量为30～80质量％。
<17>上述<1>～<16>中任一项记载的液体制剂组合物，其中进行抑制水不溶性物质(沉淀物和渣滓)的析出。
<18>一种液体制剂组合物的制备方法，该方法是制备上述<1>～<17>中任一项记载的液体制剂组合物的方法，其特征在于，至少混合脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水。该<18>中记载的液体制剂组合物的制备方法中，混合上述脂溶性物质、上述蔗糖脂肪酸酯、上述聚氧乙烯固化蓖麻油、上述聚甘油脂肪酸酯、上述多元醇和上述水，制备上述液体制剂组合物。
<19>医药品和化妆品以及饮食品，其特征在于，其中含有上述<1>～<17>中任一项记载的液体制剂组合物。该医药品和化妆品以及饮食品，由于含有上述液体制剂组合物，即使长期保存时也可以极其有效地抑制上述沉淀物·渣滓的析出，稳定性优异。因此，适合于作为各种饮料制剂等内服用液体制剂。
<20>上述<19>中记载的医药品和化妆品以及饮食品，其是用选自水、缓冲液和水性液体制剂中的至少一种进行稀释而成的。
<21>上述<19>～<20>中任一项记载的医药品和化妆品以及饮食品，其中液体制剂组合物的含量为0.001～5质量％。
<22>上述<19>～<21>中任一项记载的医药品及饮食品，其是内服用液体制剂。
采用本发明，即使在长期保存时也可以极有效地抑制上述沉淀物和渣滓的析出，从而可以提供稳定性、透明性等优异、适合于医药品、化妆品、饮食品等的液体制剂组合物。
具体实施例方式
(液体制剂组合物)本发明的液体制剂组合物含有脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水(以下，有时将这些统称为“6成分”)，视需要还可以含有其他成分而构成的。
—脂溶性物质—作为上述脂溶性物质，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，可以举出，例如，维生素A类、β-胡萝卜素、维生素D类、维生素E类、维生素K类等脂溶性维生素；克罗他米通、替普瑞酮等。这些可以单独使用1种，也可以同时使用2种或2种以上。这些当中，优选维生素A类、维生素D类、维生素E类、维生素K类，更加优选维生素E类。
作为维生素E类，没有特别地限制，即可以是天然物质，也可以是合成产品，可以举出，例如，α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、它们的衍生物等。这些也可以是dl体、d体、l体中的任一种，但在这些当中，优选d体、dl体，具体地，可以举出，d-α-生育酚、dl-α-生育酚等。这些可以单独使用1种，也可以同时使用2种或2种以上。
作为上述衍生物，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，可以优选举出有机酸盐等。
作为上述有机酸盐，可以举出，例如，乙酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐等，具体地，可以举出d-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯等。这些可以单独使用1种，也可以同时使用2种或2种以上。
作为上述维生素A类，没有特别地限制，既可以是天然物质，也可以是合成产品，可以举出，例如，视黄醇、视黄醛、胡萝卜素、视黄酸酯(レチノイド)等。
作为上述维生素D类，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，可以举出，例如，维生素D1、维生素D2、维生素D3等。
作为上述维生素K类，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，可以举出，例如，维生素K1、维生素K2等。
作为上述脂溶性物质的含量，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选3～15质量％，更加优选5～13质量％—蔗糖脂肪酸酯—作为上述蔗糖脂肪酸酯的碳原子数，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选10～22，更加优选14～18。
作为上述蔗糖脂肪酸酯，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，可以举出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖二十二(碳)烷酸酯、蔗糖芥酸酯等。另外，这些可以单独使用1种，也可以同时使用2种或2种以上。
作为上述蔗糖脂肪酸酯的含量，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，但相对于上述脂溶性物质，例如，优选0.3～4质量％，更加优选0.5～3.5质量％。
—聚氧乙烯固化蓖麻油—作为上述聚氧乙烯固化蓖麻油中的环氧乙烷的加成摩尔数，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选30～80，更加优选40～60。
作为上述聚氧乙烯固化蓖麻油的含量，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，但从获得高透明性的观点看，相对于上述脂溶性物质，例如，优选30～100质量％，更加优选40～80质量％。
—聚甘油脂肪酸酯—作为上述聚甘油脂肪酸酯的甘油缩合度，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选2～10。
作为上述聚甘油脂肪酸酯的碳原子数，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选10～22，更优选14～18。
上述聚甘油脂肪酸酯，既可以是饱和脂肪酸酯，也可以是不饱和脂肪酸酯，既可以是部分酯，也可以是完全酯化的酯。
作为上述聚甘油脂肪酸酯，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，但可以举出，例如，二甘油一硬脂酸酯、二甘油一油酸酯、二甘油二油酸酯、二甘油一异硬脂酸酯、二甘油三异硬脂酸酯、四甘油一硬脂酸酯、四甘油一油酸酯、四甘油三硬脂酸酯、四甘油五硬脂酸酯、四甘油五油酸酯、六甘油一月桂酸酯、六甘油一肉豆蔻酸酯、六甘油一硬脂酸酯、六甘油一油酸酯、六甘油三硬脂酸酯、六甘油四(二十二烷酸)酯、六甘油五硬脂酸酯、六甘油五油酸酯、六甘油多蓖麻醇酸酯、十甘油一月桂酸酯、十甘油一肉豆蔻酸酯、十甘油一硬脂酸酯、十甘油一异硬脂酸酯、十甘油一油酸酯、十甘油一亚油酸酯、十甘油二硬脂酸酯、十甘油二异硬脂酸酯、十甘油三硬脂酸酯、十甘油三油酸酯、十甘油五硬脂酸酯、十甘油五羟基硬脂酸酯、十甘油五异硬脂酸酯、十甘油五油酸酯、十甘油七硬脂酸酯、十甘油七油酸酯、十甘油十硬脂酸酯、十甘油十异硬脂酸酯、十甘油十油酸酯等。另外，这些可以单独使用1种，也可以同时使用2种或2种以上。
作为上述聚甘油脂肪酸酯的含量，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选10～200质量％，更优选30～50质量％。
—多元醇—作为上述多元醇，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，可以举出，例如，甘油、二甘油、三甘油、聚甘油、丙二醇、二丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等。这些可以单独使用1种，也可以同时使用2种或2种以上。这些当中优选甘油。
作为上述多元醇的含量，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选30～80质量％，更优选40～60质量％。
—其他成分—作为其他成分，没有特别地限制，可以从公知的添加剂等中适当地选择，可以举出，例如，液体石蜡、类脂化合物、植物油等。
作为上述类脂化合物，可以举出，例如，中链脂肪酸甘油三酯、十八烷酸甘油三酯(オクチルデシルトリグリセリド)等。
作为上述植物油，可以举出，例如，菜籽油、橄榄油、大豆油、芝麻油、玉米油等。
本发明的上述液体制剂组合物的有利之点为，通过以上述蔗糖脂肪酸酯作为必要成分，并且还含有上述脂溶性物质、上述聚氧乙烯固化蓖麻油、上述聚甘油脂肪酸酯、上述多元醇和上述水，即使长期保存时也能极其有效地抑制上述沉淀物和渣滓的析出。这样的效果只有在作为上述6成分时才能达到，特别是通过含有上述蔗糖脂肪酸酯才能有效地实现，而且是用以往的技术根本不可能达到的极其惊人的效果。本发明的上述液体制剂组合物，由于抑制了上述水不溶性物质(沉淀物和渣滓)的析出，因此稳定性优异。
因此，本发明的上述液体制剂组合物，例如，可以适用于(1)饮料制剂、液体制剂、糖浆制剂、含漱剂、酏剂、洗口液等医药品和准医药品的液体制剂，(2)洗涤剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂(经膣剂)、肠溶剂、喷雾型药剂、酊剂、软膏剂、液体制剂、胶冻剂(ゼリ-剂)、注射剂等医药品和准医药品(医薬部外品)，或化妆品配合剂，(3)添加通常的赋形剂、片剂、咀嚼剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂，(4)清凉饮料水、碳酸饮料、乳饮料、果汁饮料、运动饮料等饮料；糕点、面包类、火腿、香肠、腊肠等肉食加工制品；人造奶油等油脂加工制品；海带、阴干品、熟干品等水产加工品，烤鱼卷、鱼糕等水产精制品；面类、食用醋、豆酱、酱油等发酵食品；砂糖、蜂蜜、淀粉等糖类；冷藏及冷冻食品、半烹调和烹调过的食品、酒类、冰淇淋类、经肠吸收营养食品、保健食品、特定保险用食品等食品，(5)香水、清淡香水、洗浴用制剂、止汗剂、刷牙用制剂、漱口液、化妆水、乳液、雪花膏等基础化妆品，肥皂、皮肤洗涤剂、毛发用化妆品、身体护理用制品等化妆品，(6)家畜用饲料、水产用饲料、宠物食品等。
作为上述医药品和化妆品以及饮食品中的上述液体制剂组合物的含量，没有特别地限制，可以根据目的适当地选择，例如，优选0.001～5质量％。
(液体制剂组合物和医药品、化妆品、饮食品的制备方法)本发明的液体制剂组合物的制备方法是至少将脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水进行混合。另外，上述脂溶性物质、上述蔗糖脂肪酸酯、上述聚氧乙烯固化蓖麻油、上述聚甘油脂肪酸酯和上述多元醇如上所述。
上述混合可以如下进行，例如，通过将上述脂溶性成分(上述乙酸生育酚、上述中链脂肪酸甘油三酯等)，和水性成分(上述脂溶性成分以外的成分)分别加温到70～100℃混合之后，将两者混合，再使用螺旋桨型、涡轮型、锚型、混合器型的搅拌机、均化器、均混器、均喷器等进行搅拌。
实施例下面，对本发明的实施例进行说明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。
(实施例1)—液体制剂组合物的配制—
将乙酸生育酚25g，和中链脂肪酸甘油三酯(ODO日本油脂)5g加温至大约80℃并进行搅拌混合。另外，将十甘油一硬脂酸酯(NIKKOL Decaglyn1-S日光ケミカルズ)12.5g、聚氧乙烯固化蓖麻油(HCO-60日光ケミカルズ)15g、蔗糖脂肪酸酯(サ-フホ-プSE PHARMA J-1816三菱化学フ-ズ)2.5g、浓甘油137.5g、以及精制水52.5g加温至80℃，并进行搅拌混合。使用搅拌器将这些边预搅拌边混合后，再用均混器(T.K.ロボミツクス特殊机化工业)进行搅拌处理10分钟，获得均匀的液体制剂组合物。
(实施例2～5和比较例1～2)与实施例1同样地操作，按表1所示的配方配制液体制剂组合物。
一饮料制剂的配制—在1g实施例1的液体制剂组合物中，加入作为上述水性液体制剂的市售品饮料制剂(A)100ml(1瓶100ml中含烟酸酰胺20mg、氨基乙磺酸1g、硝酸硫胺素5mg、磷酸核黄素钠5mg、盐酸吡多辛5mg、盐酸肉毒碱100mg、肌醇50mg、无水咖啡因50mg)进行稀释，配制饮料制剂并使d-α-生育酚乙酸酯含量为100mg。
<保存稳定性评价>
将实施例1～5和比较例1～2的液体制剂组合物放入30ml的透明玻璃制的小玻璃瓶中，并放入60℃或70℃的恒温槽中。经过1～3周后将上述小玻璃瓶取出，并放入-5℃的恒温槽中，再静置0～2周进行严酷实验。严酷实验的条件如表2所示。然后，取出，返回到室温，用目视观察外观。结果示于表2。
-用目视确认无沉淀+用目视确认有极微量沉淀，通过摇动而消失→商品化没有问题2+(++)用目视确认有微量沉淀，通过摇动而消失→商品化没有问题3+(+++)用目视确认有微量沉淀，通过摇动不消失→不能商品化4+(++++)用目视确认有少量沉淀，通过摇动也不消失→不能商品化5+(+++++)用目视确认有中等程度或其以上的沉淀，即使摇动也不消失→不能商品化(实施例6～12和比较例3～4)与实施例1同样地操作，按表3所示的配方配制液体制剂组合物。与实施例1同样地操作评价保存稳定性，结果示于表4。
-用目视确认无沉淀+用目视确认有极微量沉淀，通过摇动而消失→商品化没有问题2+(++)用目视确认有微量沉淀，通过摇动而消失→商品化没有问题3+(+++)用目视确认有微量沉淀，通过摇动不消失→不能商品化4+(++++)用目视确认有少量沉淀，通过摇动也不消失→不能商品化5+(+++++)用目视确认有中等程度或其以上的沉淀，即使摇动也不消失→不能商品化工业实用性本发明的液体制剂组合物，由于能极其有效地抑制上述沉淀物·渣滓的析出且稳定性优异，因此适合使用于，例如，(1)饮料制剂、液体制剂、糖浆制剂、含漱剂、酏剂、洗口液等内服的医药品和准医药品的内服用液体制剂，(2)洗涤剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂、肠溶剂等外用医药品和准医药品，或化妆品配合剂，(3)添加通常的赋形剂、片剂、咀嚼剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂等。
权利要求
1.一种液体制剂组合物，其特征在于，该组合物含有脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水。
2.按照权利要求1所述的液体制剂组合物，其中脂溶性物质是选自维生素E类中的至少一种。
3.按照权利要求2所述的液体制剂组合物，其中维生素E类是从α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚和它们的衍生物中选出的。
4.按照权利要求3所述的液体制剂组合物，其中衍生物是有机酸盐。
5.按照权利要求1～4中任一项所述的液体制剂组合物，其中脂溶性物质的含量为3～15质量％。
6.按照权利要求1～5中任一项所述的液体制剂组合物，其中抑制了水不溶性物质的析出。
7.一种液体制剂组合物的制备方法，该方法是权利要求1～6中任一项所述的液体制剂组合物的制备方法，其特征在于，至少混合脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水。
8.医药品和化妆品以及饮食品，其特征在于，其中含有权利要求1～6中任一项所述的液体制剂组合物。
全文摘要
本发明的目的在于，提供即使长期保存时也没有沉淀物和渣滓的析出，且稳定性优异的液体制剂组合物等。该液体制剂组合物的特征在于，含有脂溶性物质、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、多元醇和水。脂溶性物质优选选自维生素E中的至少一种，且脂溶性物质的含量是3～15质量％。本发明还涉及特征为含有该液体制剂组合物的医药品和化妆品以及饮食品。
文档编号A61K8/92GK1863505SQ20048002936
公开日2006年11月15日 申请日期2004年10月5日 优先权日2003年10月10日
发明者后藤则夫, 涉泽孝一 申请人:卫材株式会社