专利名称：夏桑菊凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种夏桑菊凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
夏桑菊颗粒剂由夏枯草、桑叶和菊花配伍而成，具有清火、明目、散结、消肿、疏散风热、清肺润燥，清肝明目、散风清热等功效，用于风热感冒，目赤头痛，高血压，头晕耳鸣，咽喉肿痛，疔疮肿毒等症。作为清热解毒的经典中药组方，其疗效是较显著的。但是我们在研究时发现该中药颗粒剂加入了大量的辅料，服用剂量大，不利于药品的储存、携带，而且夏枯草的有效成分齐墩果酸具有强疏水性(25℃时水中溶解度为4.61μg/ml，37℃时为17.59μg/ml)，极大的影响了其在胃肠道的溶出和吸收，导致生物利用度低，大大影响其疗效；桑叶、菊花的有效成分绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，稳定性差，能被酸也能被碱催化水解，所以在制备绿原酸相关制剂的生产中pH值十分关键。也就是说，现有制剂不仅剂型品种单一，而且产品质量的稳定性和疗效的可靠性都较差，不能完全满足市场的需要和适应制药技术的发展速度；在实际生活中，患者对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效；鉴于医药科学的飞速发展及对剂型研究的不断深入这些情况，需要开发一种市场前景广阔、患者乐于接受的有效治疗药物制剂，使患者的治疗提高到一个新的水平，从而使患者的生活质量进一步提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种夏桑菊凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受妇女儿童喜爱的果冻或软糖型凝胶，患者十分愿意服用，减少了大人劝喂小儿服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对药物性质，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的按照重量计算，它由夏枯草450～600g、野菊花60～90g和桑叶150～200g及适量基质制作成流体或半流体凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成软胶囊、分散片、滴丸剂、微丸剂或缓释制剂等等。准确的说它由夏枯草500g、野菊花80g和桑叶175g与魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的重量比例混合得到的基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。
本发明所述夏桑菊凝胶制剂的制备方法将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮1～3次，每次1～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加1～3倍量乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，备用；将魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的比例溶解于热水中，搅拌均匀配制成浓度为0.5～1.5％的溶液；然后加入以上提取液，加入柠檬酸调pH值为4，搅拌均匀，迅速冷却，即得。
准确的说所述制剂中的凝胶剂这样制备将夏枯草、野菊花和桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，备用；将魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的重量比例溶解于热水中，搅拌均匀配制成浓度为0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入柠檬酸调pH值为4，搅拌均匀，迅速冷却，即得。
与现有技术相比，本申请将本方制成深受儿童喜爱的流体或半流体凝胶，妇女儿童十分愿意服用，不仅美味可口，而且解热、抗菌、消炎的作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。本申请人在研制凝胶剂的过程中发现，本发明所得凝胶中的齐墩果酸的生物利用度高，提高了药物的疗效；处方中桑叶、菊花的有效成分之一绿原酸稳定性差，能被酸也能被碱催化水解，经我们的研究发现在pH值为4的水液中稳定性最佳，因此凝胶基质的种类、用量、pH值对产品质量是十分重要的。常用的食用明胶在酸性环境下其凝胶强度、黏度等都会严重降低，严重影响凝胶的性能；琼脂不耐酸；卡拉胶在酸性溶液中易发生酸催化水解，从而使凝胶强度和黏度下降，在加热升温情况下这种水解程度会更强，卡拉胶的稳定性更差；魔芋胶需在碱性条件下凝胶，且易发生脱液收缩现象。为此我们对食品胶复配后的凝胶特性进行了研究。本申请人进行了一系列实验，最终采用魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的重量比例混合得到的基质，所得的产品在pH值为4左右的环境下有效成分稳定、具有良好的凝胶协同性又能控制脱液收缩的食品胶，选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究1、pH值的选择表1绿原酸水溶液水解一级动力学方程的反应常数kT/℃ pH2.03.0 4.0 5.06.0 7.07.58.0500.001001 0.000664 0.000691 0.002510 0.008332 0.017940 0.045112 0.051131600.001916 0.001353 0.001436 0.003625 0.011213 0.029920 0.068165 0.087250700.003075 0.002357 0.002820 0.007110 0.019160 0.069630 0.105501 0.114176800.004538 0.003946 0.003989 0.010702 0.027053 0.115608 0.172536 0.178704表1的结果表明，绿原酸水溶液在pH 3.0-4.0时最稳定，考虑口感因素，pH值过低太酸涩，应控制在4左右。
2、基质种类的选择在pH值4的条件下制备凝胶。
表2 基质的选择基质用量％ 凝胶效果0.5不凝胶琼脂1.0不凝胶1.5不凝胶0.5脆性大，易脱液收缩卡拉胶 1.0脆性大，易脱液收缩1.5脆性大，易脱液收缩0.5不凝胶魔芋胶 1.0不凝胶1.5不凝胶0.5不凝胶刺槐豆胶1.0不凝胶1.5不凝胶0.5不凝胶黄原胶 1.0不凝胶1.5不凝胶表2的结果表明琼脂不耐酸，严重影响凝胶的性能；卡拉胶虽能凝胶，但是持水力差，易脱液收缩；魔芋胶需要PH值大于9的强碱性条件下水解掉乙酰基才能形成凝胶，而且用量大；黄原胶、刺槐豆胶虽然无法单独凝胶，但是具有良好的凝胶协同效应；所以进行基质的复配实验。
2、基质复配实验按正交表L9(31)安排实验，四种胶按正交表中的配比混合，在pH值4的条件下制备凝胶，测定各处理号的凝胶强度、脱液收缩率。结果见表3。
凝胶强度的测定凝胶强度检测仪，成型杯尺寸直径4cm，高2.5cm，阳模冲杆直径为1cm，凝胶强度(g/cm2)＝冲力/作用面积＝读数盘刻度/(3.14*0.52)＝0.785*读数。
脱液收缩率的测定制备好的胶液倒入果冻杯中→密封→杀菌(30min)→冷却→贮藏(常温、低温)→分别测定脱液收缩率。测定时将析出的液体倒出，称量凝胶减轻的重量，每5天测一次，测定一个月，然后取平均值。脱液收缩率(％)＝(析出的液体量/凝胶的总重量)*100％表3L9(34)正交表因素水平表水平魔芋胶g卡拉胶g黄原胶g刺槐豆胶g1 30 50 0 02 40 60 5 103 50 70 10 20表4 正交表安排和结果魔芋胶 卡拉胶 黄原胶 刺槐豆胶 凝胶强度(g/cm2) 脱液收缩率(％)11 1 1 1176.8 4.68712 2 2 259.7 3.52113 3 3 1206.4 5.11821 3 3 919.5 3.30522 2 1 193.7 3.25923 1 2 1246.8 4.76331 3 2 1186.2 1.62832 1 3 157.4 3.34733 2 1 1314.6 7.454根据表4的结果，刺槐豆胶的构架上有相对较多的未取代的甘露糖基，与亲水胶体有良好的凝胶协同性，复配基质的在pH4的条件下硬度适中，韧弹性好，有咀嚼感；最佳复配组合为魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶＝5∶5∶1∶1。
实验例2药效学实验1、抗炎作用的研究①对二甲苯所致小鼠耳炎的影响取小鼠30只，雌雄兼用，体重18～22g，随机分为对照组、夏桑菊颗粒组、本发明凝胶组，每组10只。夏桑菊颗粒组及本发明凝胶组分别按表4中的剂量灌胃给药，对照组给以等体积的生理盐水，给药后1h，每鼠右耳涂以0.3ml二甲苯，致炎后4小时，用8mm打孔器取下双耳相同位置的耳片，称重，以两耳重量差为肿胀指标，结果见表4，表4 对二甲苯所致小鼠耳炎的影响组别 剂量(g/kg) 左右耳重量差(mg)对照组- 19.8±3.5夏桑菊颗粒组 6 15.2±3.8本发明凝胶组 6 14.2±3.5②对大鼠踝关节肿胀的影响取大鼠30只，雌雄兼用、体重180～220g，随机分为对照组、夏桑菊颗粒组、本发明凝胶组，每组10只。夏桑菊颗粒组及本发明凝胶组分别按表5中的剂量灌胃给药，每日1次，连续3d。于末次给药后1h，在大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶溶液0.1ml/只致炎，并于致炎前及致炎后1、2、5、8h，分别用无弹性的软尺测量大鼠右后踝关节的周长，并以致炎前后踝关节的周长之差作为肿胀度，结果见表5。
表5 对角叉菜胶所致大鼠踝关节肿胀的影响大鼠踝关节肿胀度(mm)组别剂量(g/kg) 1h2h5h对照组 -3.51±1.679.41±2.8312.16±1.94夏桑菊颗粒组61.34±0.865.04±2.318.35±2.26本发明凝胶组61.35±0.824.44±1.857.29±2.18以上两个实验结果显示，本发明凝胶能明显减轻二甲苯所致的小鼠耳肿胀和角叉菜胶所致的大鼠踝关节肿胀，作用强度不低于相同剂量的夏桑菊颗粒。
2、解热作用的影响大鼠雄性，体重140～180g，选择基础体温在37～38℃者30只，随机分为对照组、夏桑菊颗粒组及本发明凝胶组，每组10只。分别于给药前2h，各组大鼠颈部皮下注射15％的鲜酵母混悬液2ml/100g体重，于注射后2h，夏桑菊颗粒组及本发明凝胶组分别按表6中的剂量灌胃给药，对照组给以等体积生理盐水，分别于给药后1、2、3、4、5、6h测体温。结果见表6
表6 对鲜酵母所致大鼠发热的影响给药后体温(℃)组别 剂量(g/kg) 0h2h 6h对照组 - 39.97±0.4239.42±0.3839.85±0.24夏桑菊颗粒组 6 40.08±0.4838.84±0.4339.51±0.31本发明凝胶组 6 40.21±0.3937.51±0.5438.85±0.42表6的结果表明，本发明凝胶能明显抑制鲜酵母所致的大鼠体温升高，作用明显优于相同剂量的夏桑菊颗粒组，且解热作用可持续6h以上。
具体的实施方式本发明的实施例1取夏枯草500g、野菊花80g和桑叶175g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，备用；将魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的比例溶解于热水中，搅拌均匀配制成浓度为0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入柠檬酸调pH值为4，搅拌均匀，迅速冷却，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本发明的实施例2取夏枯草600g、野菊花90g、桑叶200g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加1倍量乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩；将魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的比例溶解于热水中，搅拌均匀配制成浓度为0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入柠檬酸调pH值为4，搅拌均匀，迅速冷却，即得凝胶剂。
本发明的实施例3取夏枯草450g、野菊花60g、桑叶150g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，备用；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.2∶0.9，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4夏枯草500g、野菊花80g、桑叶175g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为5∶4的混合基质中，滴头型号采用1号滴头，冷却剂温度为20～22℃，即得滴丸。
本发明的实施例5夏枯草500g、野菊花80g、桑叶175g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮3次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加3倍量乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩；将魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的比例溶解于热水中，搅拌均匀配制成浓度为0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入柠檬酸调pH值为4，搅拌均匀，迅速冷却，即得凝胶剂。
本发明的实施例6夏枯草500g、野菊花80g、桑叶175g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，备用；将0.8％的卡拉胶放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加热，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物消膏，混合均匀，加入柠檬酸调pH值为4，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7夏枯草500g、野菊花80g、桑叶175g将夏枯草、野菊花、桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，备用；将0.8％的羟丙基纤维素放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，加热，然后搅拌过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药物清膏，加入柠檬酸调pH值为4，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种夏桑菊凝胶制剂，其特征在于按照重量计算，它由夏枯草450～600g、野菊花60～90g和桑叶150～200g及适量基质制作成流体或半流体凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2.按照权利要求1所述的夏桑菊凝胶制剂，其特征在于还可以将其制备成软胶囊、分散片、滴丸剂、微丸剂或缓释制剂。
3.按照权利要求1或2所述的夏桑菊凝胶制剂，其特征在于它由夏枯草500g、野菊花80g和桑叶175g与魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的重量比例混合得到的基质制备成的凝胶制剂，呈半流体或固体凝胶状。
4.如权利要求1～3中任意一项所述夏桑菊凝胶制剂的制备方法，其特征在于将夏枯草、野菊花和桑叶加水煎煮1～3次，每次1～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加1～3倍量乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，得提取液，再制成不同的制剂。
5.按照权利要求4所述夏桑菊凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备将夏枯草、野菊花和桑叶加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加2倍量的95％乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩，得提取液、备用；将魔芋胶、卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶按5∶5∶1∶1的重量比例溶解于热水中，搅拌均匀配制成浓度为0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入柠檬酸调pH值为4，搅拌均匀，迅速冷却，即得。
全文摘要
本发明是一种夏桑菊凝胶制剂及其制备方法，它由夏枯草、野菊花和桑叶及适量基质制作成流体或半流体凝胶状口服制剂，具有清火、明目、散结、消肿、疏散风热、清肺润燥，清肝明目、散风清热等功效，用于对风热感冒，目赤头痛，高血压，头晕耳鸣，咽喉肿痛，疔疮肿毒等症的治疗；与现有技术相比，本申请将本方制成流体或半流体凝胶，患者十分愿意服用，不仅美味可口，而且解热、抗菌、消炎的作用良好，丰富了剂型品种，市场前景广阔。
文档编号A61K9/00GK1679763SQ200510020289
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月26日 优先权日2005年1月26日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司