作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物的制作方法

专利名称：：作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物的制作方法作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物发明领域本发明一般地涉及一系列的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物作为治疗剂的用途。更具体地说，本发明的化合物是三环的茚并吡咯化合物。这些化合物是血清素受体(5-HT)配体并且可用于治疗需要调节血清素受体(5-HT)活性的疾病、病症和状况(例如，成瘾、焦虑、抑郁和肥胖)。
背景技术：
：血清素已和许多发生于中枢神经系统的疾病、病症和状态有关，包括与例如，睡眠、饮食、感觉疼痛、控制体温、控制血压、抑郁、焦虑、成瘾和精神分裂症相关的疾病、病症和状态。血清素也在外周系统(例如胃肠系统)中起重要作用，其中现已发现其具有调节各种收缩、分泌和电生理的作用。由于血清素在体内的广泛分布，因此需要影响含血清素能(serotonergic)系统的药物。特别地，含血清素能系统的激动剂、部分激动剂和拮抗剂用于治疗各种各样的病症，包括焦虑、抑郁、高血压、偏头痛、肥胖、强迫症、精神分裂症、孤独症、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病)以及化疗引起的呕吐令人感兴趣。血清素受体(5-HTw)的主要类别包含一至七种已经被正式分类的分离的受体。参见,Glennon等人，NeuroscienceandBehavioralReviews,1990，14，35;和D.Hoyer等人，Pharmacol.Rev.1994，46，157-203。例如，5-HT2家族的受体包含基于一级结构、第二信使系统和起作用的分布而被分组在一起的5-HT2a、5-HT2b和5-HT2e亚型。全部三种5-HT2亚型是与G-蛋白偶联的、以主要转导机理形式活化磷脂酶C并且含有七种跨膜域结构。三种5-HT2亚型在哺乳动物中的分布存在明显的差异。5-HT2b和5-HT2a受体广泛地分布在外周神经系统中，5-HT2a还存在于脑中。已发现5-HT2c受体只存在于中枢神经系统中，其在人4脑的许多区域中被高度地表达。参见，G.Baxter等人，TrendsinPharmacol.Sci.1995，16，105-110。5-HT2a亚型与包括血管收缩、血小板凝集和支气管收缩的作用，以及某些CNS作用有关，而5-HT2c亚型与包括抑郁、焦虑、强迫症、成瘾、恐慌症、恐怖症、精神病综合症和肥胖的疾病有关。对于5-HT2b受体的药理学作用了解得很少。参见，F.Jenck等人，Exp.Opin.Invest.Drugs,1998，7，1587-1599;M.Bos等人，J.Med.Chem.，1997，40，2762-2769;J.R.Martin等人，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1998，286，913-924;S.M.Bromidge等人，J.Med.Chem.，1998，41，1598-1612;G.AKennett,Drugs,1998，1,4，456-470;和A.Dekeyne等人，Neuropharmacology,1999，38，415-423。美国专利号4，622，405;5,049,564和5,244,888，以及WO90/069277>开了各种茚并吡咯^"生物。发明简述本发明涉及下述的通式化合物及其药学上可接受的盐其中A选自H、卣素、Cwo烷基、Cwo链烯基、Cwo炔基、全卣代烷基、CN、N(R6)2、SR6、CON(R6)2、NR6COR7、NR6C02R7、S02N(R6)2、NR6S02R7、芳基、杂芳基、C謁烷基芳基和C屮烷基杂芳基；并且当m+n4时，Rt也可以是OR6或OCOR7;R2、R3和R4独立地选自H、卣素、Cuo烷基、<:2-10链烯基、C2-10炔基、全商代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6C02R7、S02N(R6)2、NR6S02R7、芳基、杂芳基、Cwo烷基芳基和Cwn烷基杂芳基，或R2和R3与跟它们连接的环一起形成5至7元的碳环或杂环；Rs选自H、Cwo烷基、Cwo链烯基、Cwo炔基、全卣代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6C02R7、NR6S02R7、芳基、杂芳基、Cwo烷基芳基和Cwe烷基杂芳基，或R4和Rs与跟它们连接的环一起形成6至8元的芳环或杂芳环；Rsa是H;或R5和Rsa连接在一起形成环丙烷环；R6选自H、Cwo烷基、Cwo链烯基、Cwo炔基、全卣代烷基、Cwo烷基-O-d-H)烷基、芳基、杂芳基、Cw。烷基-0-芳基、Cwo烷基-O-杂芳基、Cwo烷基芳基和Q—H)烷基杂芳基；和R7选自Cwo烷基、C;MO链烯基、Cwn炔基、全由代烷基、Cwo烷基-O-Cwo烷基、芳基、杂芳基、Cw。烷基-0-芳基、Cw。烷基-0-杂芳基、Cwo烷基芳基和Cwn烷基杂芳基；条件是如果Ri、R2、Rs和Rsa是H，那么R3和/或R4必须是H。在此包括通式(I)化合物的各种立体异构体。本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，其包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本发明的再一个实施方案提供一种治疗哺乳动物(例如，动物或人)疾病、病症和/或状况的方法，在该哺乳动物中涉及5-HT2e受体和需要调节5-HT2e功能。所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的又一个实施方案包括一种采用有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐来调节5-HT受体功能的方法。本发明另外的实施方案提供一种治疗或预防中枢神经系统的疾病、病症和/或状态的方法。所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。通式(I)化合物对其有活性的具体的疾病、病症和/或状态包括心血管病症、肥胖、抑郁、精神分裂症、焦虑、强迫症(obsessivecompulsivedisorder)、成瘾、恐慌症、睡眠障碍、偏头痛、II型糖尿病、癫痫症、恐怖症和精神病综合症。发明详述除非另有描述，使用下述的定义在此使用的术语"烷基"包括含有指定碳原子数的直链和支链烃基，其代表性地是甲基、乙基以及直链和支链的丙基和丁基。术语"烷基"还包括环烷基，即环状的C3-Q烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。关于单独的基团或部分(例如"丙基")只包括直链的基团或部分。支链的异构体(例如"异丙基")被具体地指出。在此单独或在组合中使用的术语"链烯基，，是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链的或者取代或未取代的支链的链烯基。此类基团的例子包括，但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等等。在此单独或在组合中使用的术语"炔基，，是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链的或者取代或未取代的支链的炔基。此类基团的例子包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基、癸炔基等等。在此单独或在组合中使用的术语"烷氧基"是指烷基醚基团，其中术语"烷基"为如上所定义。合适的烷基醚基团的例子包括，但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。在此定义的术语"卣"包括氟、氯、溴或嶼。类似地，在此定义的术语"卣素"包括氟、氯、溴和碘。单独或在组合中的术语"氨基，，包括基团-NH2或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或芳基。单独或在组合中的术语"芳基，，在此被定义为单环或双环的芳香族基团(例如，苯基或萘基)，所述芳香族基团可以是未取代的或取代的，例如，被一个或多个，特别是一至三个下述取代基所取代，所述取代基选自H、面素、CN、N02、CF3、N3、Cw烷基、OH、NRaRb、OCVs烷基、ORa、C(=0)NRaRb、C(=S)NRaRb、四唑基、三唑基、脒基、胍基、硫胍基、氰胍基和芳基。通常，"芳基，，表示苯基，或者具有九至十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的(例如，萘基或四氢萘基)。在各种化学结构中也将术语"芳基，，缩写为"Ar"。术语"碳环"包括任何由碳原子构成的闭合环，包括脂环和芳香结构。在此将术语"杂芳基，，定义为含有一个、两个或三个芳香环并且在芳香环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环、双环或三环体系，并且其可以是未取代的或取代的，例如，被一个或多个，特别是一至三个取代基，如卣素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卣代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基磺酰基所取代。杂芳基基团的例子包括，但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-吵唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、1，3-味啉基、呼唑基、色烯基、chmaolinyl、二苯并[b，d呋喃基、吹咱基、吹喃基、咪哇基、imidizolyl、丐|哇基、indolisinyl、丐|咮基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、萘并[2，3-b、唑基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吟秦基、吟塞"秦基、phenoxathiinyl、汾秦基、2，3-二氮杂萘基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡"秦基、吡哇基、峻秦基、吡咬基、嘧咬基、嘧咬基、吡咯基、全唑啉基、会啉基、唾喔啉基、塞二哇基、逸鬼基、塞哇基、蓉吟基、三哇基和咕p屯基(xanthenyl)。在一个实施方案中，术语"杂芳基"表示含有五或六个环原子的单环芳香环，所述环原子包含碳和l、2、3或4个独立地选自非过氧化物的氧、硫和N(Z)的杂原子，其中Z不存在或是H、O、Cw烷基、苯基或节基。在另一个实施方案中，杂芳基表示衍生得到的约八至十个环原子的邻位稠合的双环杂环，特别是苯衍生物或通过稠合丙烯或四亚曱基双基得到的衍生物。术语"Het"通常表示饱和或部分不饱和的含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的杂环基团，并且任选地被Cw烷基或C(=0)ORb取代。通常地，"Het"是含有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环基团。"Het"基团也可以含有附于环上的桥氧基(=0)。Het基团的非限制性的例子包括l，3-二氬苯并呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、1，4-二遙烷、呋喃基、咪唑基、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢氮杂茚基、吗啉、唑基、哌奉基、派咬、派咬基、吡唑烷、嘧咬基、耽峻烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、查宁环和硫代吗啉。优选地，Ri是C!-5烷基、卣素、CF3、芳基、杂芳基或H;R2、R3和R4独立地是Cw烷基、-O-R"卣素、CF3、芳基、杂芳基或H;Rs是C^-5烷基、-0116或<:2-6链烯烃；R6是Q-5烷基或H。目前优选的化合物包括5-曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氲茚并[l，2-cp比咯；5隱羟基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯；5隱甲氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯；5-羟基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯；6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯；5-(4-氟卡氧基)-6-氯-8-曱基-1，2，3，33，8，83-六氢茚并1，2-(0吡咯；5画苄氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯；5誦(2-氟苄氧基)陽6画氯-8-甲基-l，2，3，3a,8,8a陽六氢茚并[l，2陽c吡咯；5隱(3誦氟苄氧基)-6画氯-8國甲基-1，2，3，33,8，83画六氢茚并[1，2隱(:吡咯；1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l,2-cl吡咯；6-氯-l，2，3，3a，8,8a-六氬茚并l，2-c吡咯；6，7-二氯-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯；4，5-二甲氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c]吡咯；4，6-二氯-5-甲氧基-8-曱基-l,2，3，3a,8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯；和6-(2，6隱二氟苯基)-1,2,3，33，8，83-六氢茚并[1，2-(^比咯。本发明的某些化合物可存在不同的异构形式(例如，对映体和非对映体)。本发明包括纯净形式和混合物形式的所有这样的异构体，包括外消旋体混合物。烯醇式也被包括在内。本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物形式存在，其中包括水合物形式，例如，半水合物。通常，对于本发明而言，与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇，等等)的溶剂合物形式等价于非溶剂合物形式。本发明的某些化合物还可形成药学上可接受的盐，例如，酸加成盐。例如，氮原子可与酸形成盐。用于形成盐的合适的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、曱磺酸、以及其它本领域公知的无机羧酸。所述盐是以常规的方式通过游离碱形式与足量的所需的酸接触以生成盐来制备的。所述的游离碱形式可以通过用合适的稀释的碱性水溶液(例如稀释的氢氧化物、碳酸钾、氨水和碳酸氬钠水溶液)处理所述的盐来再生。虽然游离碱形式在某些物理特性(例如，在极性溶剂中的溶解度)上有些不同于它们各自的盐形式，但是对于本发明而言酸式盐等价于它们各自的游离碱形式。(参见，例如，S.M,Berge等人，"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci"66:1-19(1977),将其在此引入作为参考。)在此使用的术语"组合物"是用来包括一种产品，其含有指定含量的指定成分，以及从指定含量的指定成分的组合中直接或间接地得到的任何产品。本发明的化合物可以以从无机或有机酸衍生而来的药学上可接受的盐的形式使用。措词"药学上可接受的盐"是指在充分的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的盐类。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences.1977，66:1-.中详细地描述了药学上可接受的盐。所述的盐可以在最后的分离和纯化本发明化合物的过程中就地制备，或通过游离碱功能与合适的有机酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄酸盐、甘油磷酸盐、半碌^酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、裤酸盐、谷氨酸盐、碳酸氬盐、对甲苯磺酸盐、和十一烷酸盐。同样地，含碱性氮的基团可以用诸如低级囟代烷(如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烃基酯(如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；长链卣化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)；芳烷基卣化物(如爷基和苯乙基溴化物)等等的试剂季铵化。由此得到水或油-可溶或可分散的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括诸如盐酸、氢澳酸、硫酸和磷酸的无机酸和诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。碱加成盐可以通过在最后分离和纯化本发明化合物的过程中，通过使含羧酸部分与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氬盐或与氨或有机的伯、仲或叔胺反应来就地制备。药学上可接受的盐包括，但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钟、钙、镁和铝盐等以及无毒的四价氨和胺阳离子，包括铵、四曱基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三曱基铵、三乙基铵、二乙基铵，并且尤其是乙基铵。其它可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌溱等等。用于本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾、软膏和吸入剂。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、所需的緩冲液或气雾剂基质混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便得到对于具体的患者、组合物和给药方式达到期望的治疗反应的活性化合物的有效量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要治疗的状态的严重程度以及要治疗的患者的在先病史。但是，在本领域的技术范围内，化合物的起始剂量在低于要求达到期望治疗效果的水平，并且逐渐增加剂量直到达到预期的效果。当用于上述或其它治疗时，治疗有效量的本发明化合物之一可以以纯净形式或以药学上可接受的盐、酯或前药的形式存在。或者，所述化合物可以以药物组合物的方式给予，所述药物组合物含有与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的在研究中的化合物。措词本发明化合物的"治疗有效量"是指在适用于任何医疗的合理的益处/危险比例下，所述化合物治疗病症的充足量。但是，应当理解本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师合理的医学判断范围内。用于任何特定患者的具体的治疗有效剂量水平取决于各种因素，这些因素包括所治疗的病症以及所述病症的严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的具体的组合物；患者的年龄、体重、总的健康状态、性别和日常饮食；使用的具体化合物的给药次数、给药途径和排泄速率。例如，在本领域的技术范围内，所述化合物的起始剂量最好低于要求达到期望治疗效果的水平，并且逐渐增加剂量直到达到预期的效果。给予人或低等动物的本发明化合物的总的日剂量可以从约0.0001至约1000亳克/千克/天。对于口服给药而言，更优选的剂量可以在从约O，OOl至约5毫克/千克/天的范围内。如杲需要，可以将所述有效日剂量分成多个剂量以便给药；因此，单剂量组合物可以含有这样的量或其约量以补足所述日剂量。本发明还提供药物组合物，所述药物纽合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体配制在一起的本发明的化合物。所述药物组合物可以被专门配制成固体或疼体形式用于口服给药，用于非肠道注射或用于直肠给药。本发明的药物组合物可以经口、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊(bucally)或以口或鼻喷雾的方式给予人和其它哺乳动物。在此使用的术语"非肠道，，是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内的注射和输液的给药方式。在另一方面，本发明提供含有本发明的组分和生理上容许的稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种如上所述的与一种或多种无毒的生理上容许的或可接受的稀释剂、载体、助剂或赋形剂(在此集体称为稀释剂)一起配制成组合物的化合物，尤其用于非肠道注射、用于鼻内释放、以固体或液体形式用于口服给药、用于直肠或局部给药b所述组合物还可以通过用于在靶位局部释放的导管，经过冠状动脉内支架(intracoronarystent)(—种由细丝网组成的管状装置)，或经过可生物降解的聚合物来输送。所述化合物也可以复合到用于靶向释^:的配体上，例如抗体上。适于非肠道注射的组合物可包含生理上可接受的、无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂以及用于重新构成无菌的可注射的溶液或分散体的无菌粉剂。合适的含水和非水的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、等等)、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯，例如油酸乙酯，以及其适当的混合物。这些组合物还可以含有助剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的防止可以通过各种的抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸，等等)来确保。包括例如糖、氯化钠等的等渗剂也是可取的。通过使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以使可注射药物形式延长吸收。除了所述活性化合物之外，悬浮液可含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和西黄蓍胶，或这些物质的混合物，等等。在一些情况中，为了延长药物的作用，会期望延緩由皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率取决于药物的溶解速度，反过来，溶解速度取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油类载体中来实现非肠道给予的药物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙二醇酯)中形成药物的微嚢基质来制成可注射的贮存形式。根据药物与聚合物的比值以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。库可注射制剂也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。例如，通过细菌-保留过滤器过滤或通过加入无菌固体成分形式的灭菌剂可以将所述可注射的制剂灭菌，在要使用前可以将无菌固体成分溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射介质中。用于口服给药的固体剂型包括胶嚢、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钩)和/或a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和>^酸；b)粘合剂，例如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸锅、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液緩速剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如陶土和皂土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶嚢、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可以包含緩冲剂。使用如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可以用作被软和硬-填充胶嚢的填充剂。13片剂、糖衣丸、胶嚢、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳，例如，肠溶衣以及其它药物制剂领域公知的包衣技术来制备。它们可以任选地包含不透明剂并且也可以具有优选在肠道的某一部分，任选以延迟方式只释放活性成分的成分。可使用的包埋成分的例子包括聚合物和蜡。如果合适，所述活性化合物还可以与一种或多种上述赋形剂一起处于微嚢包封的形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、醇类、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯曱酸节酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油类(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和香料。用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，所述的赋形剂或载体例如是可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下是固体，但在体温下是液体，从而在直肠或阴道内熔化并释放出活性化合物。本发明的化合物还可以以脂质体的形式给予。如本领域所公知的，脂质体通常是由磷脂或其它脂类物质获得的。脂质体是由分散在含水介质中的单-或多-片状的水合物液态结晶形成的。可以使用任何能形成脂质体的无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂类。除了本发明的化合物之外，以脂质体形式存在的组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂，等等。优选的脂类是分开或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott编写的MethodsinCellBiology.,第XIV巻，AcademicPress,NewYork,N.Y，(1976)，p.33以及之后。在此使用的术语"药学上可接受的前药，，是指在充分的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，与合理的益处/危险比例相称，并且对于它们预定用途有效的本发明化合物的那些前药，以及本发明化合物的可能的两性离子形式。本发明的前药可以在体内快速地转变成上述通式的母体化合物，例如，通过在血液中水解。彻底的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySvstems.V.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，以及EdwardB.Roche编写的BiorcversihleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)，在此引入作为参考。本发明的化合物可通过方案1、2和3所示的程序来制备。在所有实施例中利用方案后阐述的常规分析条件。Br方案1、经过在取代的二氢茚酮上的3+2环加成的8-取代的茚并吡咯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方案2、经过在取代的茚上的贝克曼重排的茚并吡咯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方案3、经过在取代的顺式取代的苯基丙烯酸乙酯上的3+2环加成的8-取代的茚并吡咯的合成常规的分析条件4吏用Waters2525二元梯度泵、Waters2767样品管理器、waters2487UV检测器(220和254纳米)和WatersMicromassZQ电喷射质谱检测器进行HPLC分析和纯化。设置MicromassZQ进行正电离和负电离两者(锥形电压分别为25和50)。在如下条件下进行分析性的HPLC分析WatersXTerraMSCI850x4.6mm3.5nm柱流动相pH值5.75的乙酸铵緩冲液和乙腈乙腈在3.5分钟为10-75%,在3.9分钟为75-99%，99%持续4.2分钟，在4.5分钟为99-10%,重新平衡。制备性的HPLC是在如下条件下进行的WatersXTerraPrepMSC1850x19mm5阿柱流动相pH值5.75的10mM乙酸铵緩冲液和乙腈乙腈在8分钟为10-99%，99%持续9分钟，在9.5分钟为99-10%，重新平衡。使用BrukerBioSpinUltraShieldNMR(300MHz)进行NMR分析。实施例实施例15-甲氧基-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤AJ-溴-5-曱氧基-l-二氢茚酮(方案l)将N-溴代琥珀酰亚胺(12.1g，67.9mmol)和2，2，-偶氮二异丁腈(O，lg，0.6mmo1)加入5-曱氧基-l-二氢茚酮(10,0g,61.7mmol)在四氯化碳(l(MmL)中的溶液中。在85。C搅拌反应混合物3小时，然后让其冷却至室温。让反应混合物通过硅藻土过滤，然后用CH2C12(100mL)洗涤。用盐水(50mL)洗涤滤液，经MgS04干燥并浓缩至得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C1GH9Br02+H的MS计算值241，实测值241。步骤B.5-曱氧基-茚-l-酮在曙10。C，在10分4中内将DBU(9.2mL，61.7mmo!)滴加到5-曱氧基-3-溴-l-二氢茚酮(14.8g，61.7mmo1)在THF(100mL)的溶液中。将得到的溶液在-10"C搅拌20分钟，通过加入饱和的NHCU水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水U00mL)洗涤，经MgS04干燥，并浓缩。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到5.4g(55%-两步)小标题化合物。力NMR(CDC13300MHz)S7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，6.62(s，1H)，6，60(d，1H)，5.89(d，1H)，3.85(s,3H)ppm.C1()H802+H的MS计算值161，实测值161。步骤C.2-苄基-5-曱氧基-2，3,3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮在01C,将N-(曱氧基曱基)-N-(三甲基甲硅烷基曱基)卡胺(17.3mL，67.6mmol)和TFA(3.4mL)加入5陽甲氧基曙萍-l陽酮(5.4g，33.8mmol)在CH2Cl2(165mL)的溶液中。反应物在室温下搅拌3小时并用饱和的NaHC03水溶液(165mL)淬灭。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经MgS04干燥，并浓缩，得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C19H19N02+H的MS计算值294，实测值294。步骤D.2-卡基-5-曱氧基-8-亚甲基-l，2,3，3a,8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯将甲基三苯基溴化磷(18.1g，50.7mmol)和叔丁醇钾(5.7g，50.7)加入2-节基-5-曱氧基-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮(9.9g，33.8mmol)在无水乙醚(68mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌l小时，然后经硅藻土过滤。用醚(200mL)洗涤硅藻土，并浓缩滤液。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到8.1g(82。/o-两步)小标题化合物。C2H2UN02+H的MS计算值292，实测值292。步骤E.5-曱氧基-8-曱基-1，2，3，33，8,83-六氬茚并(1,2-c]吡咯将曱酸铵(8.1g)和钯(在活性炭上占10重量％,4.0g)加入到2-节基-5-甲氧基-8-亚曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯(8.1g,27.8mmol)在MeOH(140mL)的溶液中。将反应混合物在60°C下搅拌4小时，然后经硅藻土过滤。用MeOH(200mL)洗涤硅藻土并浓缩滤液，得到5.6g(定量的产量)标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H17NO+H的MS计算值204，实测值204。实施例25-羟基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c]吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c吡咯盐(方案1)将碳酸氢钠(U.7g，139mmo1)和氯代甲酸乙酯(3.2mL，33.4mmol)加入到5-甲氧基-8-曱基-l，2,3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯(来自实施例l，步骤E)(5.6g，27.8mmo1)在THF/H20(140mL，1/1，v/v)的溶液中并在室温下搅拌过夜。通过添加HC1水溶液(200mL，1.0M)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3x100mL)萃取产物。合并的有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(SH32)纯化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到2.7g(35%)小标题化合物。'H匪R(CDC13300MHz)37.07(d，1H)，6.78(m，2H),4.09(m，2H),3.79(m，5H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H),3.32(m，1H)，3.07(m，1H)，2,95(m，1H)，1.26(m,6H)ppm.C16H21N03+H的MS计算值276，实测值276。步骤B.5-雍基-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯将N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯盐(12mg，0.045mmol)溶于浓HC1(2mL)并在120°C下搅拌20小时。将反应溶液冷却至室温，用H20(2mL)稀释，并用EtOAc(5mL)洗涤。将水溶液在快速真空装置中浓缩以得到盐酸盐形式的标题化合物。C12H15NO+H的MS计算值l卯，实测值l卯。实施例35-甲氧基-6-氯-8-甲基-1,2,3，3a,8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-曱氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(方案1)将N-氯代琥珀酰亚胺(0.22g，1.6mmo1)和乙酸(8mL)加入N画乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.45g，1.6mmo1)在DCE(8mL)的溶液中，并在60TC搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用CHCl2(50mL)稀释，并用H20(50mL)稀释。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。将粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到250毫克(51%)小标题化合物。C16H2DC1N03+H的MS计算值310，实测值310。步骤B.5-甲氧基-6-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯将八水氢氧化钡(0.63g，2.0mmo1)加入N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(61mg，0.2mmol)在MeOH(4mL)的溶液中，并在回流条件下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并用HC1水'溶液(50mL，1M)中和至pH-7。将产物用CH2Cl2萃取，经MgS04干燥并浓缩。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H16ClNO+H的MS计算值238,实测值238。实施例45-羟基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯将N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-甲基-l,2,3,3a，8，8a-六氬茚并[1，2-c吡咯盐(来自实施例3，步骤A)(61mg，0.2mmol)在浓HC1中的溶液在1201C搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温并在快速真空装置中浓缩。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57.04(s，1H)，6.73(s，1H)，3.52(m,1H)，3.22(m，2H)，2.83(m，3H),2.41(m，1H)，1.18(d，3H)ppm.C12H14ClNO+H的MS计算值224，实测值224。实施例56-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c]吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯盐(方案1)将BBr3(3.7mL，1.0MCH2C12溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2,3，3a,8,8a-六氢茚并U，2-c吡咯盐(来自实施例3，步骤A)(0.49g，1.6mmo1)在CH2C12(32mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过滴加H20(10mL)来淬灭过量的BBr3，并用饱和的NaHC03水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C15H18C1N03+H的MS计算值296，实测值296。步骤B.N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[l，:Z-cj吡咯盐，O-三氟曱磺酸酯将吡咬(0.23mL，2.85mmol)和三氟甲磺酸酐(0.32mL，l.卯mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cj吡咯盐(0.28g，0.95mmol)在CH2C12(10mL)的溶液中，并在室温下搅拌1.5小时。将反应物用CH2C12(10mL)稀释，用H20(10mL)、HC1水溶液(l.OM，10mL)、饱和的NaHC03水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C16H17F3C1N05S+H的MS计算值428，实测值428。步骤C.N-乙基氨基甲酸-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯盐向N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-l，2,3，3a,8，8a-六氢茚并[1，2-c吡咯盐，O-三氟曱磺酸酯(60mg，0.14mmo1)、乙酸钯(II)(6mg，0,028mmol)和1，3画二(二苯基膦基)丙烷(12mg，0.035mmol)在MeOH(0.5mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中加入Et3N(0.2mL，1.4mmol)。将得到的混合物在80"C搅拌2小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，然后用H20(2mL)洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩以得到15mg(收率35%)小标题化合物，不经过进一步的干燥直接使用该化合物。C15H18C1N02+H的MS计算值280，实测值280。步骤D.6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯通过实施例4的方法，使用N-乙基氨基曱酸-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐制备标题化合物。用反相液相色谱纯化粗产物以得到标题化合物。C12H14CIN+H的MS计算值208,实测值208。实施例65-(4-氟千氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3,33，8，83-六氢茚并[1,2-(:1吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-曱基-1，2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cp比咯盐(方案1)将4-氟代节基溴(23^L，0.19mmol)和碳酸钾(100mg，0.78mmol)加入到N-乙基氨基甲酸-5-鞋基-6-氯-8-曱基-l,2，3，;3a，8，8a-六氢茚并[1,2-c吡咯盐(来自实施例5，步骤A)(46mg，0.16mmol)在乙腈(3mL)的溶液中，并在80"C下搅拌。将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发进行浓缩并转入H20(5mL)中。产物用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机相经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C22H23C1FN03+H的MS计算值404，实测值404。步骤B.5-(4-氟节氧基)-6-氯-8-甲基-1，2,3，33，8，83-六氬茚并[1，2曙c]吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用]\-乙-基_|^基甲酸-5-(4-氟千氧基)-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并1，2-c吡咯盐制备标题化合物。用反相液相色谱纯化粗产物以得到标题化合物。^NMR(d6-DMSO300MHz)87.51(m,2H)，7.23(m，3H),7.09(s，1H)，5.18(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2,7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.18(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS计算值332,实测值332。实施例75-苄氧基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-千氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a,8,8a-六氢茚并[l,2-c吡咯盐(方案1)通过实施例6中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8,8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯盐(来自实施例5，步骤A)和苄基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24C1N03+H的MS计算值386，实测值386。步骤B.5-千氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-卡氧基-6画氯-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氢-茚并[l，2-c]吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色i普纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)87.28-7.60(m，5H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，5.18(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2.7-3,0(m,3H)，2，45(m，1H)，1.18(d.3H)ppm.C19H2。ClNO+H的MS计算值314，实测值314。实施例85-(2-氟爷氧基)-6-氯-8-甲基-1，2,3，33，8，83-六氢茚并[1，2《]吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l,2-cp比咯盐(方案1)通过实施例6中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6画氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并ll，2-c吡咯盐(来自实施例5，步骤A)和2-氟爷基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H23C1FN03+H的MS计算值404，实测值404。步骤B.5國(2-氟节氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，33，8,83-六氢茚并[1，2-cp比咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2,3,33，8，83-六氢茚并[1,2-(:]吡咯盐制备标题化合物。用反相液相色语纯化粗产物以得到标题化合物？HNMR(d6-DMSO300MHz)57.58(m,1H)，7.44(m，1H)，7.25(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，5.20(m,2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2，7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS计算值332，实测值332。实施例95-(3-氟节氧基)-6-氯-8-甲基-1,2,3，32,8，83-六氢茚并1,2<1吡咯步骤A.^乙基氨基曱酸-5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(方案1)通过实施例6中步骤A的方法，利用1\-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-l,2，3，3a,8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(来自实施例5，步骤A)和3-氟代节基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H23C1FN03+H的MS计算值404，实测值404。步骤B.5-(3-氟节氧基)-6-氯-8-甲基-1,2，3，33，8，83-六氢茚并[1，2陽cp比咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-(3-氟千氧基)-6-氯-8-甲基-l,2,3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。&NMR(d6-DMSO300MHz)S7.38(m，1H)，7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，7.02(s,1H)，5.16(m，2H)，3.58(m，1H)，3.24(m，2H)，2.7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.14(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS计算值332，实测值332。实施例101，2，3,3a,8，8a-六氢茚并[l，2-clp比咯步骤A.2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a茚-l-酮(方案2)向茚(1.2mL，lO.Ommol)和活4^的锌(1.6g，25.0mmol)在乙醚(100mL)中的混悬液中加入三氯乙酰氯(3.4mL，30.0mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。将得到的混合物在回流条件下搅拌4小时。将反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，并用乙醚(2x100mL)洗涤硅藻土。将有机滤液用H20(lOOmL)洗涤，经MgS04干燥并浓缩。将有机残余物溶于MeOH(100mL)。向该溶液中緩慢地加入锌(5.0g)和NH4C1(4.0g)。在回流条件下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并用MeOH(200mL)洗涤硅藻土，并浓缩。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到1.4g(89%-两步)小标题化合物。iHNMR(CDC13300MHz)S7.24(m，4H)，4.06(m，2H)，3.63(m，1H)，3.29(d，1H)，3.10(m，1H)，2.88(d，1H)ppm，步骤B.2，2a/7,7a-四氬-环丁二烯并[al茚-l-酮肟将乙酸钠(1.45g，17.7mmo1)和盐酸羟胺(0.68g，9.75mmol)加入2，2a，7，7a-四氪-环丁二烯并[a茚-l-酮(1.4g，8.86mmol)在MeOH(18mL)的溶液中，在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发来浓缩反应物溶液。将残余物溶于CH2Cl2U00mL),用H20(50mL)洗涤，经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。CnHuNO+H的MS计算值174，实测值174。步骤C.3，3a，8,8a-四氬-2H-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-l-酮将亚磅u酰氯(1.9mL，26.4mmol)加入2,2a，7,7a-四氪-环丁二烯并aj茚-l-酮將(1.5g，8.8mmo1)在1，4-二烷(44mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。反应物用饱和的NaHC03水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x50mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物及其区域异构体，不经过进一步的纯化直接使用所述化合物。CnHnNO+H的MS计算值174，实测值174。步骤D.1，2，3，3a，8，8a-六氲茚并l，2國c]p比咯将3，3a，8,8a-四氢-2H-2-氮杂-环戊二烯并a茚-l-酮(1.5g，8.8mmol)在THF(44mL)的溶液经套管加入LAH在THF(26.4mL,l.OM的THF溶液)的溶液中。将得到的溶液在7(TC下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过液。通过分阶段地加入1120(1mL)、NaOH水溶液(2mL，2.0M溶液)和1120(3mL)淬灭反应物。将得到的混合物经硅藻土过滤，并用温MeOH(200mL)洗涤硅藻土，然后将滤液浓缩以得到小标题化合物及其区域异构体，不经过进一步的纯化直接使用所述化合物。CUH13N+H的MS计算值160，实测值160。步骤E.N-叔丁基氨基甲酸酯-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-c吡咯将重碳酸二叔丁酯(2.0g，9.4mmol)和碳酸氢钠(4.0g，47mmol)加入1，2，3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯(1.5g，9.4mmol)在H20/THF(46mL，1/1,v/v)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用H20(50mL)稀释，并用EtOAc(3xl00mL)萃取。合并的有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。将粗产物(区域异构体的混合物)纯化并通过柱色谱(Si02)分离，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到110mg(收率5%-5步)小标题化合物。C16H21N2+H的MS计算值260，实测值260。步骤F.1,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯将N-叔丁基氨基曱酸-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(110mg，0.42mmo1)溶于HC1溶液(5mL，4.0M的l，4-二烷溶液)并在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发来浓缩反应物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)37.16(m，4H)，3.71(m，1H)，3.25(m，1H)，3.0-3.18(m，2H)，2.79-3,00(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)ppm.CH13N+H的MS计算值160，实测值160。实施例116-氯-l，2，3，3a，8,8a-六氲茚并[l，2-c吡咯步骤A.6-氯-lH-茚(方案2)将硼氢化钠(2.3g，60.2mmol)加入5-氯-l-二氪茚酮(10.0g,60.2mmol)在MeOH(300mL)的溶液中，并在室温下搅拌3小时。用H20(100mL)淬灭反应物，并用CH2C12(3x100mL)萃取。合并的有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。有机残余物溶于甲苯(300mL)并用对甲苯磺酸一水合物U.2g，6.02mmol)处理，并将其在卯。C下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，用盐水(150mL)洗涤，经MgS04干燥并浓缩以得到6.9g(76%隱两27步)小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。步骤B.5-氯-2，23，7，73-四氢-环丁二烯并3茚-1-酮通过实施例10中步骤A的方法，利用6-氯-lH-茚(3.4g，22.6mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。步骤C.S-氯-:2，2a，；"7a-四氢-环丁二烯并[a茚-l-酮肟通过实施例IO中步骤B的方法，利用5-氯-2,2a,7，7a-四氢-环丁二烯并[a茚-l-酮(2.0g，10.4mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CnHmClNO+H的MS计算值208，实测值208。步骤D.6-氯-3,3a，8，8a-四氢-2H-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-l-酮通过实施例10中步骤C的方法，利用5-氯-2，23,7，7&-四氢-环丁二烯并[a茚-l-酮(2.0g，10，4mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuHn)ClNO+H的MS计算值208，实测值208。步骤E.6-氯-l,2，3，3a，8，8a-六氩茚并[l，2-c]吡咯通过实施例10中步骤D的方法，利用6-氯-3，33,8，83-四氩-211-2-氮杂-环戊二烯并[aj茚-l-酮(2.0g,10.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuH^ClN+H的MS计算值194，实测值194。步骤F.N-叔丁基氨基曱酸-6-氯-l,2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐通过实施例10中步骤E的方法，利用6-氯-l,2,3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(2.0g,10.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C16H2()C1N2+H的MS计算值294，实测值294。步骤G.6-氯-l,2，3,3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯通过实施例10中步骤F的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-6-氯-1,2,3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cl吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。！HNMR(d6-DMSO300MHz)S7.25(m，3H)，3.71(m，IH)，3.19(m,2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，1H)，2.77(m，1H)，2.45(m，1H)ppm.CnH13ClN+H的MS计算值194，实测值194。实施例126画(2，6-二氟苯基)-1，2，3,33，8，83-六氬茚并[1，2-(!吡咯步骤A.N-叔丁基氨基曱酸-6-(2,6-二氟苯基)-1，2，3,33,8，83-六氲茚并[l，2-c吡咯盐(方案2)将三苯基膦(2mg)、乙酸钯(II)(lmg)、2，6-二氟苯基硼酸(20mg，0.12mmo1)和碳酸钠水溶液(0.15mL，0.3mmol)加入N-叔丁基氨基曱酸-6-氯-l，2,3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(来自实施例11，步骤F)(30mg，0.1mmol)在乙腈(1mL)的'溶液中，并在80"C下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc(5mL)稀释并用H20(5mL)洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C22H23F2N02+H的MS计算值372，实测值372。步骤B.6-(2，6-二氟苯基)-1,2,3，3a,8,8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯通过实施例10中步骤F的方法制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C17H15F2N+H的MS计算值272，实测值272。实施例135-曱基-8-曱基-1,2，3,3a,8，8a-六氪茚并[1，2-cj吡咯步骤A.3-间曱苯基-丙烯酸乙酯(方案3)在-78。C下，将KHMDS(4，0g，20.0mmol)加入[二(2,2，2画三氟-乙氧基)氧膦基乙酸乙酯(4.7mL，20.0mmol)和18-冠-6(10.6g，40.0mmol)在THF(200mL)的溶液中，并搅拌30分钟。加入间甲苯甲醛(2.1mL，18mmol)并将反应混合物从-78TC搅拌3小时至室温。用盐酸水溶液(1M溶液，100mL)淬灭反应物并将产物用EtOAc(3xl00mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机萃取液，经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C12H1402+H的MS计算值191，实测值191。步骤B.l-节基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-间甲苯基-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用10-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到4.7g(81Y。-两步)小标题化合物。C21H25N02+H的MS计算值324，实测值324。步骤C.l-爷基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸将l-节基-4-间曱苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(4.6g，14.5mmol)悬浮在HCl水溶液(73mL，18.0M)中，并在80"下搅拌过夜。将反应混合物通过旋转蒸发来浓缩并放在真空管中。C19H21N02+H的MS计算值296，实测值296。步骤D.2-节基-5-曱基-2，3，33，83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[31茚-8-酮在0°C下，将DMF(16滴)和乙二酰氯(4.1mL，43.5mmol)加入l-节基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(4.3g,14.5mmol)在CH2C12(29mL)的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后通过旋转蒸发来浓缩，不经过任何纯化直接放在真空管中。在0。C下，将酰氯中间体在CH2C12(29mL)的溶液緩慢地加入A1C13(4,9g，43.5mmol)在CH2C12(29mL)的溶液中。将反应混合物从0'C至室温搅拌3小时，然后通过緩慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(290mL)淬灭。产物用CH2C13(3x100mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgS04干燥，并浓缩。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到0.91g(23%-两步)小标题化合物和0.12g(3%-两步)区域异构的2-节基-7-甲基-2，3，3a,8a-四氩-lH-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮。C19H19NO+H的MS计算值278，实测值278。30步骤E.2-节基-S-曱基-8-亚甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并a茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-节基-5-甲基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮(3.2mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到0.88g(98%)小标题化合物。C20H21N+H的MS计算值276,实测值276。步骤F.5-甲基-8-甲基-l，2,3,3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-爷基-5-曱基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚(3.2mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)".98(m，3H),3.55(m，1H)，3.25(m，2H)，2.85(m，3H)，2.45(m，1H)，2.24(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值188，实测值188。实施例144-甲基-8-甲基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cl吡咯步骤A，^邻曱苯基-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用邻甲苯甲醛(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H1402+H的MS计算值191，实测值191。步骤B.l-爷基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-邻甲苯基-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到2.3g(79"/o-两步)小标题化合物。C21H25N02+H的MS计算值324，实测值324。步骤C.l-节基-4-邻曱苯基-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用l-节基-4-邻曱苯基-吡咯烷31-3-羧酸乙酯(7.1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21N02+H的MS计算值296，实测值296。步骤D.2-节基-4-甲基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用l-节基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(7.1mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用15-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.73g(37%-两步)小标题化合物。C19H19NO+H的MS计算值278，实测值278。步骤E.2-节基-4-甲基-8-亚曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-4-甲基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮(2.6mmo1)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C2QH21N+H的MS计算值276，实测值276。步骤F.4-甲基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-4-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚(2.6mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57,10(m，1H)，6.98(m，2H),3,72(m，1H)，3.48(m，1H),3.22(m，1H)，2，97(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)，2.21(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值188，实测值188。实施例156画曱基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.3-对甲苯基-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用对甲苯曱醛(4.5mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H1402+H的MS计算值191，实测值191。步骤B.1-节基-4-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯.通过实施例1中步骤C的方法，利用3-邻曱苯基-丙烯酸乙酯(4.5mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用10-60%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到1.15g(79%-两步)小标题化合物。C21H25N02+H的MS计算值324，实测值324。步骤C.l-苄基-4-对曱苯基-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用l-千基-4-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3.6mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21N02+H的MS计算值296,实测值296。步骤D.2-节基-6-甲基-2，3，33,83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[3]茚誦8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用l-节基-4-对曱苯基-吡咯烷-3-羧酸(3.6mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用15-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.50g(50%-两步)小标题化合物。C19H19NO+H的MS计算值278，实测值278。步骤E.2-节基-6-曱基-8-亚曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氲-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-6-曱基-2,3，3a，8a-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[3]茚陽8國酮(1.8mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C2))H21N+H的MS计算值276，实测值276。步骤F.4-曱基-8-甲基-l，2，3，h，S,8a-六氢茚并l，2-c吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-千基-6-曱基-8-亚甲基-1,2,3,3a,8,8a-六氬-2-氮杂-环戊二烯并[al茚(1.8mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)87.00(m,3H)，3.61(m，1H)，3.30(m，2H)，2.9(m，3H)，2.42(m,1H)，2.27(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值188，实测值188。实施例16337-曱基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯步骤A.2-节基-7-甲基-8-亚甲基-l，2，3,3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[al茚(方案3)通过实施例1中步骤D的方法，利用2-卡基-7-甲基-2，3，3a，8a-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[31茚-8-酮(来自实施例13步骤D，区域异构体)(0.43mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C2。H21N+H的MS计算值276,实测值276。步骤B.7-曱基-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-千基-7-曱基-8-亚甲基画1,2,3，3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并a]茚(0.43mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57.05(m，3H)，3.62(m，1H)，3.39(m，2H)，2.99(m，3H)，2.77(m，1H)，2.28(s，3H)，1.27(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值188，实测值188。实施例174-氟-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a國六氢茚并[l,2画cp比咯步骤A.3-邻-氟-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用2-氟苯甲醛(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C"HuF02+H的MS计算值195，实测值195。步骤B.l-爷基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-邻-氟-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SK)2)纯化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C2qH22FN02+H的MS计算值328，实测值328。步骤C.l-苄基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-节基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18FN02+H的MS计算值300，实测值300。步骤D.2-爷基-4-氟-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-卡基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmo1)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.59g(23%-四步)小标题化合物。C18H16FNO+H的MS计算值282，实测值282。步骤E.2-节基-4-氟-8-亚甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-千基4-氟-2,3，3a,Sa-四氢画1H-2-氮杂-环戊二烯并a]茚-8-酮(2.1mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C29H18FN+H的MS计算值280，实测值280。步骤F.4-氟-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚[l，2-c]吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-4-氟-8-亚曱基画1，2,3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(2.1mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。ifilNMR(d6-DMSO300MHz)S7.26(m，1H)，6.99(m,2H)，3.83(m，IH)，3.39(m，2H)，2.99(m，3H)，2.51(m，1H)，1.26(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS计算值192，实测值192。实施例185-氟-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氩茚并[l，2-c]吡咯步骤A,3-间-氟-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用间-氟苯曱醛(18.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuHnF02+H的MS计算值195，实测值195。步骤B.1-节基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-间-氟-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50°/。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C2QH22FN02+H的MS计算值328，实测值328。步骤C.l-爷基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-节基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18FN02+H的MS计算值300，实测值300。步骤D.2-节基-5-氟-2，3,3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-节基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸(18.0mmo1)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到2.7g(53%-四步)小标题化合物。C18H16FNO+H的MS计算值282，实测值282。步骤E.2-卡基-5-氟-8-亚甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-爷基-5-氟-2,3，33，83-四氲-1H-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮(9.6mmo1)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C29H18FN+H的MS计算值280，实测值280。步骤F.5-氟-8-曱基-l,2，3,3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-千基-5-氟-8-亚曱基-1，2,3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(9.6mmol)制备标题4匕合36物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物(d6-DMSO300MHz)S7，18(m，1H)，7.02(m，2H)1H)，3.33(m，2H)，2.98(m,3H)，2,45(m，1H)3H)ppm.C12H14FN+H的MS计算值192，实测值192实施例196隱氟-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯步骤A.l对-氟-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用对-氟苯甲醛(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuHnF02+H的MS计算值195，实测值195。步骤B.l-节基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-对-氟-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C20H22FNO2+H的MS计算值328，实测值328。步骤C.l-卡基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-节基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18FN02+H的MS计算值300，实测值300。步骤D.2-爷基-6-氟-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-卡基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmo1)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到1.12g(44%-四步)小标题化合物。C18H16FNO+H的MS计算值282，实测值282。步骤E.2-节基-6-氟-8-亚甲基-l,2,3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯。力匪R,3,68(m，，1.21(d，并[a茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-节基-6-氟-2，3，3a，8a-四氢-lH画2-氮杂國环戊二烯并a茚-8画酮(4.0mmo1)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C29H18FN+H的MS计算值280，实测值280。步骤F.6-氟-8-曱基-1，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-卡基-5-氟-8-亚曱基-1，2,3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(4.0mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)37.18(m，1H)，6.99(m，2H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，2.87(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS计算值192，实测值192。实施例205-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.3-间-氯-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用3-氯苯甲醛(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuHnC102+H的MS计算值211，实测值211。步骤B.l-节基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-间-氯-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C2GH22C1N02+H的MS计算值344，实测值344。步骤C.l-爷基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-千基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18C1N02+H的MS计算值316，实测值316。步骤D.2陽节基画5画氯画2，3,33，83陽四氢隱111-2-氮杂-环戊二烯并[3茚陽8醫酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-节基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.59g(22%-四步)小标题化合物和(U0g(8%-四步)区域异构体2-爷基-7-氯-2，3，33，83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮。C18H16ClNO+H的MS计算值298，实测值298。步骤E.:2-卡基-5-氯-8-亚甲基-l，2，3，3a，S，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-爷基-5-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮(2.0mmo1)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18C1N+H的MS计算值296,实测值296。步骤F.5-氯-8-亚曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[al茚在Or下，将ACE-C1(1.08mL，9,9mmol)和K2C03(1.4g，9.9mmol)加入2-爷基-5-氯-8-亚曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[aj茚(2.0mmol)在DCE(10mL)的溶液中。将反应混合物在0i:搅拌30分钟，然后在601C搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，然后用CH2Cl2洗涤硅藻土，并浓缩滤液。将氨基曱酸盐中间体溶于MeOH(10mL)并在40。C下搅拌1小时。将溶液冷却至室温并通过旋转蒸发来浓缩。C12H12C1N+H的MS计算值206，实测值206。步骤G.N-叔丁基氨基曱酸-S-氯-8-亚甲基-l，2，^;3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐在0。C下，将重碳酸二叔丁酯(0.43g，2.00mmo1)和DIEA(1.0mL，6.0mmol)加入5-氯-8-亚曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(2.0mmo1)在CH2C12(10mL)的溶液中。将反应混合物从O。C至室温搅拌2小时，然后用HC1水溶液(10mL，O.IM)淬灭。将有机相用盐水洗涤，经MgS04干燥，并浓缩以定量的收率得到小标题化合物。C17H2()C1N02+H的MS计算值306，实测值306。步骤H，N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氢陽2-氮杂画39环戊二烯并[a]茚盐将N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-亚曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐(0.6g，2.0mmo1)溶于EtOAc(10mL)并用N2冲洗。加入钯碳(0.2,10重量％)并用N2将烧瓶冲洗，然后充入H2。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤硅藻土，并浓缩滤液以得到定量收率的小标题化合物。C17H22C1N02+H的MS计算值308，实测值308。步骤I.5-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯将N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-甲基-l，2,3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(10mg，0.03mmol)溶于HC1溶液(3mL，4M的二烷溶液)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后浓缩以得到标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。iHNMR(d6-DMSO300MHz)87.21(m，3H)，3.68(m，1H)，3.31(m，2H)，2.92(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C12H14C1N+H的MS计算值208，实测值208。实施例215-曱基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a,8,8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-曱基-8-曱基-l，2，3,3a，8,8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案3)在OTC下，将氯代曱酸乙酯(0.29mL，3.0mmol)和DIEA(1.6mL，9.0mmo1)加入5-甲基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cp比咯(来自实施例13，步骤F)(0.56g，3,0mmo1)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。将反应物从0。C至室温搅拌2小时。用HC1水溶液(15mL，1M)淬灭反应。用CH2C12(3xl5mL)萃取所需的产物。将有机萃取液用盐水洗涤，经MgS04干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.36g(46%)小标题化合物。C16H21N02+H的MS计算值260，实测值260。步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯盐将NCS(27mg，0.2mmol)和乙酸(1mL)加入N画乙基氨基曱酸-5-曱基-8-甲基-l,2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(50mg，0.2mmol)在DCE(1mL)的溶液中。将反应溶液在60TC搅拌3小时。将反应物用CH2C12(3mL)和H20(3mL)稀释并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-60%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H2oClN02+H的MS计算值294,实测值294。步骤C.5-曱基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用1\-乙基氨基曱酸-5-曱基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l,2-c吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H16C1N+H的MS计算值222,实测值222。实施例225-曱基-6-溴-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c|吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-曱基-6-溴-8-曱基-l,2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(方案3)将NBS(34mg，0.2mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱基-8-甲基画l,2,3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯(来自实施例21，步骤A)(50mg，0.2mmol)在乙腈(1mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物用CH2C12(3mL)和H20(3mL)稀释并经过Extrelut柱过滤。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H2()BrN02+H的MS计算值338，实测值338。步骤C.5-甲基-6-溴-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氲茚并l,2-c吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。tHNMR(d6-DMSO300MHz)57.29(s，1H)，7，12(s，1H)，3.70(m，3H)，2.92(m，3H)，2.45(m，1H)，2.29(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H16BrN+H的MS计算值266，实测值266。实施例235國氯-6-甲基-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-6-曱基-8-甲基-l，2,3,3a，8，8a-六氢茚并[1,2-c]吡咯盐(方案3)通过实施例21中步骤A的方法，利用6-曱基-8-曱基-1，2,3，33，8,83-六氢茚并[l,2-cl吡咯(来自实施例15,步骤F)(1.8mmo1)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.25g(54%)小标题化合物。C16H21N02+H的MS计算值260，实测值260。步骤B.N-乙基氨基曱酸-5-氯-6-曱基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐通过实施例21中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-6-曱基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并l,2-cp比咯盐(0.2mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si<32)纯化，使用0-60y。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H2QC1N02+H的MS计算值294，实测值294。步骤C.5-氯-6-曱基-8-曱基-l，2，3,3a,8,8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-氯-6-曱基-8-甲基-1，2,3,33，8,83-六氢茚并1，2<吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。]11NMR(d6-DMSO300MHz)87.21(s，1H)，7.10(s，1H)，3.61(m，1H)，3.29(m,2H)，2.88(m，3H)，2.45(m，1H)，2.29(s，3H)，1,22(d，3H)ppm.C13H16C1N+H的MS计算值222，实测值222。实施例245-溴-6-曱基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[1，2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-溴-6-曱基-8-甲基-l，2，3，3a，S，Sa-六氢茚并[l,2-c]吡咯盐(方案3)通过实施例22中步骤A的方法，利用卜乙基氨基曱酸-6-曱基-8-甲基-l，2，3，3a,8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例23，步骤A)(0.2mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50°/。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H2()BrN02+H的MS计算值338，实测值338。步骤B.5-溴-6-甲基-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-S-溴-6-曱基-8-曱基-1，2，3,33,8，83-六氯茚并[1，2-(!]吡咯盐制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H16BrN+H的MS计算值266，实测值266。实施例254-氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-4-氯-S-甲氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢43茚并[l，2-c吡咯盐(方案1)将N-氯琥珀酰亚胺(0.39g，2,9mmol)和乙酸(3mL)加入N隱乙基氨基曱酸-5-曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.80g，2.9mmo1)在DCE(3mL)的溶液中。将得到的溶液在60TC下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2C12(50mL)稀释，并用H20(50mL)洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-35n/oEtOAc-己烷梯度洗脱，得到50mg(6。/0)小标题化合物(主产物是N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐，78%)。C16H20aNO3+H的MS计算值310，实测值310。步骤B.4-氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4-氯-5-曱氧基-8-曱基-l,2，3,3a,8，8a-六氢茚并[l,2-cp比咯盐(0.16mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57.08(d，1H)，6.98(d，1H)，3.81(s，3H)，3,64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.29(m,1H)，2,91(m，3H)，2.45(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C13H16ClNO+H的MS计算值238，实测值238。实施例265，6-二氯-8-曱基-l,2,3，3a，8,8a-六氢茚并[l,2-c吡咯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步骤A.3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuH!oCl202+H的MS计算值245，实测值245。步骤B.1-爷基-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C20H22Cl2NO2+H的MS计算值378，实测值378。步骤C1-节基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-卡基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18C12N02+H的MS计算值350，实测值350。步骤D.2-千基-5，6-二氯-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-节基-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.59g(20%-四步)小标题化合物和0.30g(10%-四步)区域异构体2-节基-6，7-二氯-2，3,3a,8a國四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮。C18H16Cl2NO+H的MS计算值332，实测值332。步骤E.2-节基-5,6-二氯-8-亚曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-节基-5，6-二氯-2，3,3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮(0.9mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18C12N+H的MS计算值330，实测值330。步骤F.5，6-二氯-8-亚曱基-l,2，3,3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例20中步骤F的方法，利用2-卡基-5，6-二氯-8-亚曱基-1,2,3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12C12N+H的MS计算值240，实测值240。步骤G.>^叔丁基氨基曱酸-5，6-二氯-8-亚甲基國1，2,3，33，8,83-六氬陽2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例20中步骤G的方法，利用5，6-二氯-8-亚曱基-1，2，3,3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[aJ茚(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H2oCl2N02+H的MS计算值340，实测值340。步骤H.^叔丁基氨基曱酸-5，6-二氯-8-曱基-1，2，3，33，8，83-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5,6-二氯陽8-亚曱基-l，2，3，3a，8，8a誦六氬画2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22C12N02+H的MS计算值342，实测值342。步骤I.5，6-二氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H14C12N+H的MS计算值242，实测值242。实施例276，7-二氯-8-曱基-l,2，3,3a,8,8a-六氢茚并[l，2-c]他咯步骤A.2-千基-6,7-二氯-8-亚甲基-l，2,3，3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(方案3)通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-6,7-二氯-2,3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例26中步骤D，区域异构体)(1.8mmo1)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18C12N+H的MS计算值330，实测值330。步骤B.6,7-二氯-8-亚甲基-l，2，3,3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并la茚通过实施例20中步骤F的方法，利用2-千基-6，7-二氯-8-亚曱基-1,2，3，3a,8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二埽并[al茚(1.8mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12a2N+H的MS计算值240，实测值240。步骤C.^叔丁基氨基曱酸-6,7-二氯-8-亚甲基-1，2,3，33，8，83-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐通过实施例20中步骤G的方法，利用6，7-二氯-8-亚曱基-1，2，3,3a，8,8a-六氬-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H2QC12N02+H的MS计算值340，实测值340。步骤D.^叔丁基氨基甲酸-6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-6，7-二氯陽8-亚曱基國l，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐(1.8mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22C12N02+H的MS计算值342，实测值342。步骤E.6，7-二氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-6,7-二氯-8-甲基-l,2，3，3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[al茚盐制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7.46(d,1H)，7.20(d,1H)，3.68(m，1H)，3.51(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，1H)，3.88(m，3H)，1.37(d，3H)ppm.C12H14C12N+H的MS计算值242，实测值242。实施例284，6-二氯-8-曱基-l,2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l,2-cl吡咯步骤A.3-(2，4_二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯曱醛(18.0mmo1)47制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CnHmC+H的MS计算值245，实测值245。步骤B.1-爷基-4-(2,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例l中步骤C的方法，利用3-(2，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C2qH22C12N02+H的MS计算值378，实测值378。步骤C.1-节基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-节基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18C12N02+H的MS计算值350，实测值350。步骤D.2-千基-4，6-二氯-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-千基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(18.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到1.5g(25%-四步)小标题化合物。C18H16Cl2NO+H的MS计算值332，实测值332。步骤E.2-千基-4,6-二氯-8-亚曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-千基-4，6-二氯-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(4,5mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18C12N+H的MS计算值330，实测值330。步骤F.4,6-二氯-8-亚曱基-l,2，3，3a,8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚通过实施例20中步骤F的方法，利用2-卡基-4，6-二氯-8-亚曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚(4.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12C12N+H的MS计算值240，实测值240。步骤G.^叔丁基氨基曱酸-4，6-二氯-8-亚曱基隱1，2，3,33,8，83-六氢画2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例20中步骤G的方法，利用4，6-二氯-8-亚曱基画1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚(4.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H2()C12N02+H的MS计算值340，实测值340。步骤H.]\-叔丁基氨基曱酸-4，6-二氯-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4，6-二氯-8-亚曱基-1，2，3，33,8，83-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[3]茚盐(0.9mmol)制备小标题化合物，得到0.33g(22%-4步)小标题化合物。C17H22C12N02+H的MS计算值342，实测值342。步骤I.4，6-二氯-8-曱基-l，2,3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4，6-二氯-S-曱基-l，2，3，3a，8,Sa-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H14C12N+H的MS计算值242，实测值242。实施例295-乙氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1,2-c|吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-羟基-6-氯-8-曱基-l，2，^:3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(方案1)在0。C下，将BBr3(0.3mL，0.30mmol，1M的CH2C12溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a,8,8a-六氢茚并[l,2-c吡咯盐(来自实施例3，步骤A)(46mg,0.15mmo1)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应溶液用H20淬灭并经过Extrelut柱过滤。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18C1N03+H的MS计算值296，实测值296。步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-乙氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并l，2-c吡咯盐将溴乙烷(17mL，0.23mmo1)和K2C03(105mg，0.75mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-氯-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氬茚并1，2-c吡咯盐(44mg，0.15mmo1)在CH3CN(1.5mL)的溶液中。将反应物在70TC下搅拌过夜，用H20和CH2Cl2稀释，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22C1N03+H的MS计算值324，实测值324。步骤C.5-乙氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-乙氧基-6-氯隱8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cI吡咯盐(0.15mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色镨纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)87.18(s，1H),7.00(s，1H)，4.09(m，2H)，3.68(m，1H)，3.31(m.2H)，2.99(m，3H)，2.45(m，1H)，1.33(t，3H)，1.21(d，3H)ppm.C14H18ClNO+H的MS计算值252，实测值252。实施例305-曱氧基-6-溴-8-曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氢茚并[1,2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-溴-8-甲基-l，2,3,3a,8，8a-六氨茚并[l，2-c吡咯盐(方案l)将NBS(70mg，0.4mmol)加入N-甲基氨基甲酸-5-曱氧基-8-曱基-l,2，3，3a,8，8a-六氬茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.1g,0.36mmol)在CH3CN(3.6mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。用H20和EtOAc稀释反应物并经过Extrelut柱过滤。用EtOAc洗涤柱子并浓缩滤液以得到120mg(94V。)小标题化合物。C16H2QBrN03+H的MS计算值342，实测值342。步骤B.5-甲氧基-6-溴-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-ci吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-l，2，3，3a,8,8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯盐(0.17mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7.29(s，1H)，6.93(s，1H)，3.81(s，3H)，3.61(m，1H)，3，28(m，2H)，2.98(m,1H)，2.83(m，2H)，2.45(m，1H)，1.33(t，3H)，1.21(d，3H)ppm.C13H16BrNO+H的MS计算值282，实测值282。实施例315陽羟基-6-溴-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c]吡咯盐(方案1)通过实施例29中步骤A的方法，利用N-乙基氨基曱酸-S-甲氧基-6-溴-8-曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例30，步骤A)(0.09mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18BrN03+H的MS计算值340，实测值340。步骤B.5-羟基-6-溴-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用1\-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯盐(0.09mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色语纯化以得到标题化合物。C12H14BrNO+H的MS计算值268，实测值268。实施例325-甲氧基-6-(2-塞吩基)-8-曱基-1，2，3，33，8.83-六氢茚并[1，2-(:吡咯51步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-(2-塞吩基)-8-曱基-1，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]p比咯盐(方案1)将塞吟画2-硼酸(44mg，0.34mmo1)、Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、K2C03(71mg，0.51mmol)和H20(0.17mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例30，步骤A)(60mg，0.17mmol)在二烷(3mL)的溶液中并在IOOIC下搅拌过夜。反应混合物用EtOAC和H20稀释，并经过Extrelut柱过滤。用EtOAc洗涤柱子并浓缩滤液。经硅胶柱，用己烷/EtOAc(2/1，v/v)洗脱来纯化粗产物。C2。H25N03S+H的MS计算值358，实测值358。步骤B.5-曱氧基-6-(2-塞吩基)國8陽曱基-l，2，3,3a,8，8a-六氢茚并[1，2國c]p比咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6誦(2-漆吩基)-8-曱基-1，2，3,33,8,83-六氢茚并[1，2化吡咯盐(0.17mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。匪R(d6-DMSO300MHz)S7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7,41(s，1H)，7.10(t，1H)，6.97(s，1H)，3.88(s，3H),3.66(m，1H)，3.31(m，2H)，3.00(m，1H)，2.88(m，2H)，2.45(m，1H)，1.29(d，3H)ppm.C17H19NOS+H的MS计算值286，实测值286。实施例335-曱氧基-6-氰基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并1，2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(方案1)将CuCN(68mg，0.85mmo1)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基画6漏溴-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l,2-cI吡咯盐(来自实施例30，步骤A)(60mg，0.17mmol)在DMF(1.7mL)的溶液中，并在IOOX:搅拌过夜。反应混合物用EtOAC和H20稀^^，并经过Extrelut柱过滤。用EtOAc洗涤柱子并浓缩滤液。经硅胶柱，用己烷/EtOAc(2/1，v/v)洗脱来纯化粗产物。C17H2。N203+H的MS计算值301，实测值301。步骤B.5-甲氧基-6-氰基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(0.17mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)S7.44(s，1H),7.04(s，1H)，3.88(s，3H)，3.65(m，1H)，3.23(m，2H)，2.88(m，1H)，2.78(m，2H)，2.40(m，1H)，1.21(d，3H)卯m.C"H16N20+H的MS计算值229，实测值229。实施例344，5-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯步骤A.3-溴-4,5-二曱氧基-l-二氢茚酮(方案3)通过实施例1中步骤A的方法，刑用4，5-二曱氧基-l-二氢茚酮(26.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CnHuBK)3+H的MS计算值271，实测值271。步骤B.4，5-二曱氧基-茚-1-酮通过实施例1中步骤B的方法，利用3-溴-4，5-二甲氧基-l-二氢茚酮(26.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗53产物。CuH"03+H的MS计算值191，实测值191。步骤C.2-千基-4,5-二甲氧基-2，3，3a,8a-四氲-lH-2-氮杂-环戊二烯并a茚-8-酮通过实施例1中步骤C的方法，利用4，5-二曱氧基-茚-1-酮(26.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到4.2g(50%-3步)小标题化合物。C2()H21N03+H的MS计算值324，实测值324。步骤D.2-节基-4，5-二甲氧基-8-亚甲基-1,2，3,33，8，83-六氢茚并[1,2-c吡略通过实施例1中步骤D的方法，利用2-节基-4，5-二甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(13.0mmol)制备小标题化合物。粗产物经硅胶柱，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱来纯化，得到定量收率的小标题化合物。C21H23N02+H的MS计算值322，实测值322。步骤E.4，5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-节基-4，5-二曱氧基-8-亚曱基-l,2,3，3a，8，8a-六氲茚并[l，2-c]吡咯(13,0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C14H19N02+H的MS计算值234，实测值234。步骤F.N-乙基氨基曱酸-4,5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氳茚并[l，2-c吡咯盐通过实施例2中步骤A的方法，利用4，5-二曱氧基-8-曱基-1,2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯(13.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用0-5(T/。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C17H23N04+H的MS计算值306，实测值306。步骤G.4，5-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-cl吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氩茚并[l，2-cI吡咯盐(0.03mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色"^普纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)86.88(d,1H)，6.79(d，1H),3.72(m，7H)，3.32(m，1H)，3,21(m，1H)，2.84(m，3H),2.40(m，1H)，1，19(d，3H)ppm.C"H19N02+H的MS计算值234，实测值234。实施例354，5-二曱氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.^乙基氨基曱酸-4，5-二曱氧基-6-氯-8-曱基-1，2，3，33，8,83-六氢茚并[lv2-c吡咯盐(方案3)通过实施例3中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二曱氧基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cp比咯盐(来自实施例34，步骤F)(0.58mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22C1N04+H的MS计算值340，实测值340。步骤B.5-甲氧基-6-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-c]吡咯.通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4，5-二曱氧基國6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氬茚并[l,2-c]吡咯盐(0.12mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，3.72(m，7H)，3.32(m，1H)，3.21(m,1H),2.84(m，3H)，2.40(m，1H)，1.19(d,3H)卯m.C14H18C1N02+H的MS计算值268，实测值268。实施例364，5-二曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并l，2-c吡咯步骤入.3-溴-5，6-二曱氧基-1-二氢茚酮(方案3)通过实施例1中步骤A的方法，利用5，6-二甲氧基-l-二氢茚酮(52.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CnHuBr03+H的MS计算值271,实测值271。步骤B.5，6-二甲氧基-茚-1-酮通过实施例1中步骤B的方法，利用3-溴-5，6-二甲氧基-l-二氢茚酮(52.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuH1()03+H的MS计算值191，实测值191。步骤C.2-卡基-5，6-二曱氧基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮通过实施例1中步骤C的方法，利用5，6-二曱氧基-茚-1-酮(52.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用珪胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C2oH21N03+H的MS计算值324,实测值324。步骤D.2-卡基-5，6-二曱氧基-8-亚曱基-1，2，3，33，8，83-六氬茚并[1，2-c吡咯通过实施例1中步骤D的方法，利用2-卡基-5，6-二曱氧基-2，3,3a，8a國四氢國lH画2-氮杂-环戊二烯并[a茚國8-酮(3.1mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C21H23N02+H的MS计算值322，实测值322。步骤E.5，6-二曱氧基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-节基-5，6-二甲氧基-8-亚曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯(3.1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C14H19N02+H的MS计算值234，实测值234。步骤F.N-叔丁基氨基曱酸-4，5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐通过实施例20中步骤G的方法，利用5，6-二甲氧基-8-曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-c吡咯(3.1mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50"/。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C19H27N04+H的MS计算值334，实测值334。步骤G.4，5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并l，2-cl吡咯通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(0.15mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色镨纯化以得到标题化合物。tHNMR(d6-DMSO300MHz)".92(s，1H)，6.80(s，1H)，3,72(m，7H)，3.55(m，1H)，3.21(m，4H)，2.65(m，1H)，1.26(d，3H)ppm.C14H19N02+H的MS计算值234，实测值234。实施例375-甲氧基-6-氯-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯步骤A.2-节基-5-甲氧基-l,2，3,3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-醇(方案1)将NaBH4(0.27g，6.8mmol)加入2-千基-5-甲氧基-2,3，3a，8a隱四氢國lH陽2國氮杂國环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例1，步骤C)(l,Og，3.4mmo1)在MeOH(17mL)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液通过旋转蒸发来浓缩并将残余物溶于EtOAc中。用饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤有机溶液，经MgS04干燥，并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21N02+H的MS计算值296，实测值296。步骤B.2-节基-5-曱氧基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯将InCl3(0.38g，1.7mmol)和氯二苯基硅烷(1.3mL，6.8mmol)加入2-爷基-5-曱氧基-l，2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并a茚-8-醇(3.4mmol)在DCE(17mL)的溶液中，并在601C下搅拌过夜。用H20、饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤反应混合物。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21NO+H的MS计算值280，实测值280。步骤C.5-甲氧基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-千基-5-曱氧基-1，2，3,33，8，83-57六氢茚并[l，2-c吡咯(3.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H15NO+H的MS计算值190，实测值190。步骤D.N-乙基氨基甲酸酯-5-曱氧基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯通过实施例2中步骤A的方法，利用5-曱氧基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯(3.4mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C15H19N03+H的MS计算值262，实测值262。步骤E.N-乙基氨基曱酸酯-5-甲氧基-6-氯-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2画cp比咯通过实施例3中步骤A的方法，利用N-乙基氨基曱酸酯-5-曱氧基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-cl吡咯(0.19mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18C1N03+H的MS计算值296，实测值296。步骤F.5-曱氧基-6-氯-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cl吡咯盐(0.19mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7,17(s，1H)，6.97(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(m，1H)，3.00(m，5H)，2.60(m，2H)ppm.C12H14ClNO+H的MS计算值224，实测值224。实施例384,6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.]\-乙基氨基甲酸-4，6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-1，2，3,33，8，83-六氢茚并lv2-c]吡咯盐(方案1)将NCS(63mg，0.47mmol)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(43mg，0.16mmo1)在DCE(lmL)的溶液中，并将反应溶液在70"C下搅拌3小时。反应物用H20淬灭并将溶液经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C16H19C12N03+H的MS计算值344，实测值344。步骤B.4，6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4,6-二氯-5-甲氧基-6-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(0.16mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。匪R(d6-DMSO300MHz)§7,28(s，1H)，3.78(s，3H)，3.71(m，1H)，3.29(m，2H)，2.84(m，3H)，2.60(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C13H15Cl2NO+H的MS计算值272，实测值272。实施例395-环丙基曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-羟基-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[1,2-c吡咯盐(方案1)在0。C下，将BBr3(l.lmL，1.0M的二氯曱烷溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-8-曱基-1,2,3，3a，8，8a-六氬茚并1，2-c吡咯(来自实施例2，步骤A)(0.31g，1.1mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中，并搅拌过夜。通过滴加水(2mL)来淬灭过量的BBr3，并用饱和的NaHC03水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有才几萃取液经MgS04干燥并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C15H19N03+H的MS计算值262，实测值262。步骤B.N-乙基氨基曱酸-5-环丙基曱氧基-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六59氢茚并[l，2-c吡咯将(溴甲基)环丙烷(13mg，0.09mmol)和K2C03(24mg，0.17mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并1，2-c]吡咯盐(23mg，0.09mmo1)在CH3CN的溶液中，并在80"C搅拌过夜。将反应混合物用H20和CH2Cl2稀释，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C19H25N03+H的MS计算值316，实测值316。步骤C.N-乙基氨基曱酸-5-环丙基甲氧基-6-氯-8-曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2國cp比咯盐将NCS(38mg，0.28mmo1)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸画5-环丙基甲氧基-8-甲基國l，2，3，3a，8，8a画六氢茚并[1，2画cJ吡咯盐(89mg，0.28mmo1)在DCE(2mL)的溶液中，并将反应溶液在701C下搅拌3小时。将反应物用H20淬灭并经过Extrelut柱过滤溶液。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C19H24C1N03+H的MS计算值350，实测值350。步骤D.5-环丙基甲氧基-6-氯-8-曱基-l，2,3,3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c]p比咯.通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-环丙基甲氧基-6-氯-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-cl吡咯盐(0.32mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。匪R(d6國匪SO300MHz)87，14(s，1H),6.9(s，1H)，3.88(d，2H)，3.24(m，3H)，2.84(m，3H)，2.45(m，1H)，1.21(m，4H)，0.58(d，2H)，0.32(d，2H)ppm.C16H20C1NO+H的MS计算值278，实测值278。实施例405-三氟曱氧基-8_曱基-1,23，3a,8,8a-六氩茚并[1，2-c吡咯步骤A.3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用3-(三氟甲基)苯曱醛(12.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuHuFA+H的MS计算值261，实测值261。步骤B.1-节基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(3-三氟曱氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(12.5.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到3.5g(72%-两步)小标题化合物。C21H22F3N03+H的MS计算值394，实测值394。步骤<:.1-节基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-千基-4-(3-三氟曱氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.9mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H18F3N03+H的MS计算值366，实测值366。步骤D.2-千基-5-三氟曱氧基-2，3,33，83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-节基-4-(3-三氟曱氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(8.9mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用15-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.50g(16%-两步)小标题化合物。C19H16F3N02+H的MS计算值348，实测值348。步骤E.2-卡基腸5-三氟曱氧基-8-亚甲基-1,2，3,33,8,83-六氢隱2-氮杂隱环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-卡基-5-三氟曱氧基-2,3,3a，8a陽四氪-lH-2陽氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(0.5mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C2()H18F3NO+H的MS计算值346,实测值346。步骤F.5-三氟甲氧基-8_甲基-1，2，3，33，8，83-六氢茚并1，2-c吡咯通过实施例1中步骤E的方法，利用2-千基-5-三氟甲氧基-8-亚甲基-l，2，3,3a，8,8a-六氳-2-氮杂-环戊二烯并[a茚(0.5mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。iHNMR61(d6-DMSO300MHz)S7.19(m，3H)，3.65(m，1H)，3.28(m，2H)，2.83(in，3H)，2.45(m，1H)，l,25(d,3H)ppm.CI3H14F3NO+H的MS计算值258，实测值258。实施例414，5-二氯-8-甲基-l，2，3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯步骤A.3-(2，3-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(29.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CuH10CI2O2+H的MS计算值245，实测值245。步骤B.1-节基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷_3-羧酸乙酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(2,3-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(29.0mmo1)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-70%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到5.3g(49%-两步)小标题化合物。C2()H22C12N02+H的MS计算值378，实测值378。步骤C.1-节基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-千基-4-(2,3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(14.Ommo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18C12N02+H的MS计算值350，实测值350。步骤D.2-节基-4，5-二氯-2，3,3a，8a-四氩-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-爷基-4-(2,3-二氯-苯基)陽吡咯烷-3-羧酸(14.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50。/。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C18H16Cl2NO+H的MS计算值332，实测值332。步骤E.2-卡基-4，5-二氯-8-亚甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例1中步骤D的方法，利用2-节基-4，5-二氟-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮(14.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到1.7g(35%-三步)小标题化合物。C19H18C12N+H的MS计算值330，实测值330。步骤F.4,5-二氯-8-亚甲基-l，2,3，3a，8,8a-六氲-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚通过实施例20中步骤F的方法，利用2-节基-4，5-二氯-8-亚曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并a]茚(4.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12C12N+H的MS计算值240,实测值240。步骤G.^乙基氨基甲酸-4，5-二氯-8-亚曱基-1，2，3，33，8,83-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例2中步骤A的方法，利用4，5-二氯-8-亚甲基-1,2，3，3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[al茚(4.9mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.32g(21%-两步)小标题化合物。C15H15C12N02+H的MS计算值312，实测值312。步骤H.^乙基氨基甲酸-4，5-二氯画8-曱基-1，2，3，33，8,83-六氢-2國氮杂-环戊二烯并[a茚盐通过实施例20中步骤H的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4，5-二氯-8-亚曱基-l,2，3，3a，8,8a-六氩-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(1.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.10g(32%)小标题化合物。C15H17C12N02+H的MS计算值314，实测值314。步骤I.4，5-二氯-8-甲基-l,2，3,3a,8，8a-六氬茚并[l，2-cl吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用]\-乙基氨基曱酸-4，5-二氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.06mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。tH匪R(d6-DMSO300MHz)57.46(d，1H)，7.16(d，1H)，3.76(m，1H)，3.36(m，2H)，2.85(m，3H)，2.45(m，1H)，1.23(d，3H)ppm.C12H13C12N+H的MS计算值242，实测值242。实施例426-氯-7-氟-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯步骤13-(3-氟-4-氯-苯基)-丙烯酸甲酯(方案3)通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯曱醛(34.0mmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C10H8ClFO2+H的MS计算值215，实测值215。步骤B.1-卡基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸曱酯通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(3-氟-4-氯-苯基)-丙烯酸甲酯(34.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-45%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到6.3g(53%-两步)小标题化合物。C19H19C1FN02+H的MS计算值348，实测值348。步骤C.1-爷基-4_(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷_3-羧酸通过实施例13中步骤C的方法，利用1-节基-4-(2,3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18,lmmo1)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H17C1FN02+H的MS计算值334，实测值334。步骤D.2-节基-6-氯-7-氟-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例13中步骤D的方法，利用1-爷基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(18.1mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-50。/。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C18H15ClFNO+H的MS计算值316，实测值316。步骤E.6-氯-7-氟-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮通过实施例20中步骤F的方法，利用2-节基-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-64四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并a茚-8-酮(2,1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。CnH9ClFNO+H的MS计算值226，实测值226。步骤F.N-乙基氨基曱酸-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮盐通过实施例2中步骤A的方法，利用6-氯國氟-:2，;3，3a，8a-四氢陽1H-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮(2.2mmo1)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-55。/oEtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C14H13C1FN03+H的MS计算值298，实测值298。步骤G.N國乙基氨基曱酸4陽氯画7-氟-8-亚曱基-l，2,:3，h，S,8a-六氢-2誦氮杂-环戊二烯并[a]茚盐通过实施例2中步骤A的方法，利用4,5-二氯-8-亚甲基-1，2,3，3a，8,8a-六氬-2-氮杂-环戊二烯并[al茚-8-酮(1.5mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用10-55%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.43g(66。/o-两步)小标题化合物。C15H15C1FN02+H的MS计算值296，实测值296。步骤H.N-乙基氨基曱酸-6-氯-7-氟-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐通过实施例20中步骤H的方法，利用N-乙基氨基曱酸-6-氯-7-氟-8-亚曱基-1，2,3，33,8，83-六氬-2-氮杂-环戊二烯并[3茚盐(0,2mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C15H17C1FN02+H的MS计算值298，实测值298。步骤I.6-氯-7-氟-8-甲基-l,2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-8-曱基-l，2，3,3a，8,8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并a]茚盐(0.06mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。匪R(d6-DMSO300MHz)57.30(d，1H)，7.19(d，1H)，3.92(m，1H)，3.65(m，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，2.88(m，1H)，1.33(d，3H)ppm.C12H13C1FN+H的MS计算值226，实测值226。实施例435-苄氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-羟基-8-曱基-l，2，3,3a，8，Sa-六氢茚并1,2-c吡咯盐(方案1)在0TC下，将BBn的CH2Cl2溶液(1.1mL，1.1mmol，1M)加入N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-8-曱基-l,2，3,3a,8，8a-六氢茚并[1，2-cp比咯盐(来自实施例2，步骤A)(100mg,0.36mmo1)。将反应混合物从01C至室温下搅拌过夜并用1120淬灭。通过Extrelut柱过滤溶液，用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H19N03+H的MS计算值262，实测值262。步骤B.N-乙基氨基甲酸-S-千氧基-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[1,2-c吡咯盐将苄基溴(15uL，0.12mmol)和K2C03(70mg，0.5mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-羟基-8-曱基-l，2，3,3a,8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯盐(26mg，0.1mmol)在CH3CN(2mL)的溶液中。将得到的混合物在8(TC搅拌过夜。将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发进行浓缩并转入1120(2.5mL)中。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取产物。合并的有机萃取液经MgS04干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步地纯化直接使用该化合物。C22H25N03+H的MS计算值352，实测值352。步骤C.5-节氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用^乙基氨基曱酸-5-节氧基-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。d9H^NO+H的MS计算值280，实测值280。实施例44665画(2-氟节氧基)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氢茚并[1,2<吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-(2-氟节氧基)-8-曱基-1，2,3，33，8，83-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(方案1)通过实施例43中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-羟基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(O.lmmol)和2-氟卡基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24FN03+H的MS计算值370，实测值370。步骤B.5-(2-氟千氧基)-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-S-(2-氟节氧基)-8隱甲基-l,2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H20FNO+H的MS计算值298，实测值298。实施例455-(3-氟节氧基)-8-甲基-1,2，3,33，8，83-六氢茚并[1，2-(!]吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(3-氟爷氧基)-8-甲基-1,2，3，33,8，83-六氢茚并[l,:2-c]吡咯盐(方案1)通过实施例43中步骤B的方法，利用^乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-l，2，3，3a，8,8a-六氪茚并[l，2-c吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(0.1mmol)和3-氟节基溴来制备小标题化合物，不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24FN03+H的MS计算值370,实测值370步骤B.5-(3-氟千氧基)-8-曱基-1,2，3，33，8，83-六氢茚并[1，2《吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用1\-乙基氨基曱酸-5-(3-氟卡氧基)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氢茚并1，2-(!〗吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H2。FNO+H的MS计算值298，实测值298。实施例465國(4-氟爷氧基)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氢茚并[1，2<吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟卡氧基)-8-曱基-1,2,3，33，8，83-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(方案l)通过实施例43中步骤B的方法，利用^乙基氨基曱酸-5-羟基-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(O.lmmol)和4-氟节基溴来制备小标题化合物，不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24FN03+H的MS计算值370，实测值370。步骤B.5-(4-氟节氧基)-8-甲基-l,2，3,3a，8,8a-六氪茚并[l,2-cl吡咯通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-(4-氟千氧基)-8-曱基-1,2,3，33,8，83-六氢茚并[1，2-(:]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H2()FNO+H的MS计算值298，实测值298。实施例475-(2,6-二氟苯基)-8-曱基陽1,2，3，33,8,83-六氬茚并1,2-(^比咯68步骤1-5-三氟曱磺酸-8-曱基-1，2，3,33，8，83-六氢茚并[1，2<吡咯酯N-乙基氨基曱酸盐(方案1)在01C下，将吡啶(0.9mL，1.08mmol)和三氟甲磺酸酐(0.12mL，0.72mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-鞋基-8-曱基-l,2,3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]p比咯盐(来自实施例43，步骤A)(94mg，0.36mmol)在CH2C12(4mL)的溶液中。将反应溶液从01C至室温搅拌2小时，然后用CH2C12稀释。用HC1水溶液(1M)、饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤粗产物。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩以得到52mg(58%)小标题化合物，C16H18F3N05S+H的MS计算值394,实测值394。步骤B.N画乙基氨基甲酸画5画(2，6画二氟苯基)-8隱甲基画1，2,3，33,8,83誦六氢茚并[l，2-cl吡咯盐将2，6-二氟苯基硼酸(41mg，0.26tnmo1)、Pd(dppf)(5mg)和Et3N(0，2mL)加入-5-三氟甲磺酸-8-曱基-l,2,3,3a，8,8a-六氢茚并[1，2-c]p比咯酯N國乙基氨基曱酸盐(52mg，0.13mmol)在DME(2.6mL)的溶液中，并在90。C下搅拌过夜。将溶液冷却至室温，在CH2Cl2和1120之间分配，并经过Extrelut柱过滤。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C21H21F2N02+H的MS计算值358，实测值358。步骤C.5-(2,6-二氟苯基)-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l,2-cl吡咯通过实施例2中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2，6-二氟苯基)-8國甲基-1，2，3,33，8,83-六氢茚并[1,2-(:吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C18H17F2N+H的MS计算值286，实测值286。实施例485誦曱氧基-8-乙基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c吡咯步骤A.2-爷基-5-曱氧基-8-亚乙基-l，2,3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯(方案1)将溴化乙基三苯基锛(0.6g，1.6mmo1)和叔丁醇钾(0.18g，1.6mmol)加入2-节基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氬-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚國8-酮(来自实施例1，步骤C)(0.32g，1.1mmol)在无水醚(2.2mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌l小时，然后通过硅藻土过滤。用醚UOmL)洗涤硅藻土，并浓缩滤液。粗产物用柱色镨(Si02)纯化，使用0-35y。EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C21H23NO+H的MS计算值306，实测值306。步骤B.5-曱氧基-8-乙基-l,2，3,3a,8,8a-六氬茚并[l,2-c吡咯将甲酸铵(0.3g)和钯(在活性炭上占10重量％，0.3g)加入2-苄基-5-曱氧基-8-亚乙基-l，2，3,3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯(0.34g，1.1mmol)在MeOH(5mL)的溶液中。将反应混合物在60。C下搅拌4小时，然后经硅藻土过滤。用MeOH(20mL)洗涤硅藻土，并浓缩滤液。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7.05(d，1H)，6.75(m，2H)，3.69(s,3H)，3.58(m，1H)，3.28(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，3H)，2.31(m，1H),2.05(m，1H)，1.28(m，1H)，1.05(t，3H)ppm.C14H19NO+H的MS计算值218，实测值218。实施例495-羟基-8-乙基-l,2,3,3a,8，8a-六氬茚并[l,2-c]吡咯步骤A.N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-8-乙基-l，2,3，3a,8，8a-六氢茚并7[1，2-c吡咯盐(方案1)在0X:下，将氯曱酸乙酯(0.16mL，1.65mmo1)加入5-曱氧基-8-乙基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cl吡咯(来自实施例48，步骤B)(0.24g，l.lmmol)在CH;jCl2(6mL)的溶液中。在室温下将所得的溶液搅拌过夜。用HCl水溶液(20mL，1.0M)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3xl0mL)萃取产物。合并的有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-35MEtOAc-己烷梯度洗脱，得到40mg(13%)小标题化合物。C17H23N03+H的MS计算值2卯，实测值2卯。步骤B.5-羟基-8-乙基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯通过实施例2中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-鞋基-8國乙基國l，2，3，3a，8，8a画六氪茚并[l，2-c]p比咯盐(0.07mmol)制备标题化合物。将产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。^NMR(d6-DMSO300MHz)".98(d，1H)，6.59(m，2H)，3.68(m，1H)，3.44(m，1H)，3，05(m，4H)，2.45(m，1H)，1.98(m，1H)，1，25(m，1H)，1.05(t,3H)ppm.C13H17NO+H的MS计算值204，实测值204。实施例505,6(2-(3-曱基)呋喃)-8-曱基-1，2，3,33,8，83-六氬茚并[1，2化]吡咯步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-6-碘-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯盐(方案l)将Icl(0.12g，0.72mmol)和CaC03(72mg，0.72mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.1g，0.36mmol)在MeOH(3.6mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤硅藻土，并浓缩滤液。将粗品溶于EtOAc,并用亚碌u酸氢钠水溶液(5%溶液)和盐水洗涤。有机萃取液经MgS04干燥和用盐水处理。粗产物经过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到0.14g(97%)小标题化合物。C16H2()IN03+H的MS计算值402，实测值402。步骤B.N-乙基氨基曱酸-5-羟基-6-碘-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯盐在0"C下，将BBr3(0.7mL,0.7mmol,1M的CH2C12溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-碘-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氢茚并l，2-cj吡咯盐(120mg，0.3mmo1)。将反应混合物从0"C至室温搅拌过夜并用1120淬灭。通过Extrelut柱过滤溶液，用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18IN03+H的MS计算值388，实测值388。步骤C.N-乙基氨基曱酸-5-烯丙氧基-6-碘-8-曱基-l，2,3,3a,8，8a-六氢茚并[l,2-c吡咯盐将烯丙基溴(52nL，0.6mmol)和DBU(65pL，0.6mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-鞋基-6-碘-8-乙基-1，2，3,3a,8,8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(116mg，0.3mmo1)在CH2C12(3mL)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液用H20稀释并经过Extrelut柱过滤。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。粗产物经过硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到50mg(39%-两步)小标题化合物。C18H22IN03+H的MS计算值428,实测值428。步骤D.N-乙基氨基曱酸-5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cp比咯盐将KOAc(40mg，0.36mmol)、nBu4NBr(50mg，0.12mmol)、PPh3(3mg，0.1mmol)和Pd(OAc)2(2mg，6阿ol)加入N國乙基氨基曱酸-5-烯丙氧基-6-碘-8-曱基-l,2，3，3a，8,8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(50mg，0.12mmol)在DMF(1mL)的溶液中，并在100。C下搅拌过夜。将反应溶液用H20和CH2Cl2稀释，并经过Extrelut柱过滤。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H21N03+H的MS计算值300，实测值300。步骤E.5,6(2-(3-曱基)呋喃)-8國曱基曙l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并l,2-c]吡咯72通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氢茚并[1，2-(!吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C15H17()NO+H的MS计算值228,实测值228。实施例515画曱氧基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮通过实施例1中步骤E的方法，利用2-节基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-lH-:2-氮杂-环戊二烯并[a]茚画S-酮(来自实施例1，步骤C)(2.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。力醒R(d6DMSO300MHz)S7.48(d，1H)，7.12(d,1H)，6.95(dd，1H),3.87(s，3H)，3.72(m，1H),2.98(m，4H)，2.81(m,1H)ppm.C12H13N02+H的MS计算值204，实测值204。实施例52l-氯-5-曱氧基-2,3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮步骤A.N-乙基氨基曱酸-S-曱氧基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-S-酮盐(方案1)在0。C下，将氯曱酸乙酯(0，18mL，1.9mmol)和DIEA(1.0mL，5.7mmol)加入5-曱氧基-2，3，33，83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并13茚-8-酮(来自实施例51)(0.38g，1.9mmol)在CH2C12(10mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物用HC1水溶液(1M)淬灭并用盐水洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H17N04+H的MS计算值276，实测值276。步骤B.斗乙基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，33，83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-酮盐将NCS(0.25g，1.9mmo1)和乙酸(10mL)加入乙基氨基甲酸-5画曱氧基-2，3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0.52g，1.9mmol)在DCE(10mL)的溶液中，并在60TC搅拌过夜。将反应物用HC1水溶液(1M)淬灭并用盐水洗涤。有机萃取液经MgS04干燥并浓缩。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-6(T/oEtOAc-己烷梯度洗脱，得到区域异构体的混合物形式的小标题化合物。C15H16C1N04+H的MS计算值310，实测值310。步骤C.4-氯-5-曱氧基画2，3，:3a,8a-四氢-lH画2-氮杂-环戊二烯并[a]茚國8-酮通过实施例2中步骤B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4-氯-5-甲氧基國2，3，3a，8a-四氲-lH-2-氮杂-环戊二烯并a茚-8-酮盐(0.32mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到区域异构体的混合物形式的粗产物。C12H12C1N02+H的MS计算值238，实测值238。步骤D.N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-2,3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐通过实施例20中步骤G的方法，利用4-氯-5-甲氧基-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(1.02mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(Si02)纯化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物及其区域异构体，N-叔丁基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氬-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐。C17H2()C1N04+H的MS计算值338,实测值338。步骤E.4-氯-5-曱氧基-2,3,33，83-四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并[31茚-8-酮通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-2,3，3a，8a-四氪-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0J0mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。力匪R(d6-DMSO300MHz)57.70(d，1H)，7.47(d，1H)，4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65(m，2H)，3.58(m，2H)，3.45(m，1H)ppm.C12H12C1N02+H的MS计算值238，实测值238。实施例535画曱氧基-6-氯-2，3,3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-6-氯-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(来自实施例52，步骤D)(0.32mmo1)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H12C1N02+H的MS计算值238，实测值238。实施例544-氯-5-甲氧基-2，3，3a,8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a〗茚-8-醇步骤A.N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-甲氧基-2,3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[aj茚-S-酮盐(方案1)将NaBH4(4mg，0.1mmol)加入N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-2,3,3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[aj茚-8-酮盐(来自实施例52，步骤D)(20mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌1小时。将反应物在H20和CH2CI2之间分配，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到非对映体混合物形式的粗产物。C17H22C1N04+H的MS计算值340,实测值340。步骤B.4画氯國5-曱氧基國2，3，3a,8a-四氢-lH隱2國氮杂-环戊二烯并[a茚画8-酮通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢1H訓2陽氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0.10mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色镨纯化以得到标题化合物。C12H12C1N02+H的MS计算值240，实测值240。实施例555-曱氧基-6-氯-2,3，3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇步骤A，N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-2，3,3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并lal茚-8-醇盐将NaBH4(4mg,0.1mmol)加入N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-23,:3a，8a-四氢-lH-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(来自实施例52，步骤D,区域异构体)(20mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌l小时。将反应物在H20和CH2Cl2之间分配，并经过Extrelut柱过滤。用CH2C12洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到非对映体混合物形式的粗产物。C17H22C1N04+H的MS计算值340，实测值340。步骤B.5-甲氧基-6-氯-2,3，33，83画四氢-111-2-氮杂-环戊二烯并131茚陽8-醇通过实施例20中步骤I的方法，利用^叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基画2,3,3a,8a隱四氢1H-2-氮杂-环戊二烯并[a茚-8-醇盐(0.10mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H12C1N02+H的MS计算值240，实测值240。76实施例56用于本发明所选择的化合物的对映异构体的分离。使用10mmx250mmChiralPakAD-RH手性柱，将下列化合物分离成它们各自的对映异构体。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>利用以下步骤来评价作为5HT2e受体激动剂的本发明的代表性化合物。测定的结果在表l中显示。细胞培养在37"C、5%<:02气氛下，让HEK293EBNA表达的人5HT2C受体(VSV同工型；Bums等人，NATURE387:30308，1997)在含有10%透析的FBS、9ng/ml杀稻痘菌素的DMEM中生长。钙的流动将HEK293EBNA细胞表达的人5HT2c受体(2x104/孔)接种在黑色384-孔胶原涂层的板上，并在37TC、5%<:02/95%空气条件下培养。在除去培养基后，按照生产厂家的说明书，用含有钙3染料(MolecularDevice,CA)、2.5mM丙横舒和0.08%泊洛沙姆(pluronicacid)的HBSS緩冲液(137mMNaCl、5.4mMKCl、5.5mM葡萄糖、20mMHepes，pH7.5、2.1mMMgCl2、0.3mMCaCl2、0.02mMMgS04、3.0mMNaHC03和0.64mMKH2P04)将细胞处理60分钟。将溶解在100%DMSO中的化合物稀释到CsCl林格氏緩冲液(58.3mMCsCl、5.4mMKCl、5.5mM葡萄糖、20mMHepes，pH7.5、2.1mMMgCl2、1.2mMCaCl2)中，以使得最终的DMSO浓度不超过50/0。利用5HT作为诱导钙释放的阳性对照配体，然后在荧光成像板读数器(FLIPR，MolecularDevice,CA)上测量产生的萸光。数据分析使用Prism4.0软件，通过非线性最小平方曲线拟合分析所有数据。在FLIPR中钙-诱导的荧光的激动剂刺激适于使用等式￥=底端值+(顶端值-底端值)/(1+10A((LogEC50-X)))的S形剂量反应，其中X是化合物浓度的对数并且Y是荧光响应值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>一NH2121,对映异构体121,对映异构体2<0.1<1<0.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><0.1>1036,对映异构体136,对映异构体2'o、屮H>10<1、CT<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>权利要求1.如下的通式化合物及其药学上可接受的盐其中R1选自H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、N(R6)2、SR6、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；并且当m+n＝1时，R1也可以是OR6或OCOR7；R2、R3和R4独立地选自H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基，或R2和R3与跟它们连接的环一起形成5至7元的碳环或杂环；R5选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基，或R4和R5与跟它们连接的环一起形成6至8元的芳环或杂芳环；R5a是H；或R5和R5a连接在一起形成环丙烷环；R6选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；和R7选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；条件是如果R1、R2、R5和R5a是H，那么R3和/或R4必须是H。2.如权利要求1中所述的化合物，其中R!是Cw烷基、卤素、CF3、芳基、杂芳基或H;R2、R3和R4独立地是d-s烷基、-O-R"卤素、CF3、芳基、杂芳基或H，或者R2和R3与跟它们连接的环一起形成5至7元的芳环或杂芳环；R5是Cw烷基、-0116或<:2_6链烯基；和R6是C"烷基或H。3.如权利要求l中所述的化合物，选自5-甲氧基-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯；5-羟基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯；5-曱氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并(1，2-c吡咯；5-羟基-6-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯；6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；5國(4-氟苄氧基)-6-氯画8-曱基画1，2，3，33，8，83-六氢茚并[1，2國(:]吡咯；5画节氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯；5-(2-氟卡氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3,33,8，83-六氢茚并[1，2《1吡咯；5-(3-氟卡氧基)-6-氯-8-曱基-1，2，3，33,8，83-六氢茚并1，2化]吡咯;1，2，3，3a,8，8a-六氢茚并[l，2-c]吡咯；6-氯-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[l，2-cj吡咯；6，7-二氯-8-曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l，2-c吡咯；4，5-二甲氧基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氢茚并[l,2-c]吡咯；4，6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氢茚并[l,2-c吡咯；和6-(2,6曙二氟苯基)-1,2，3,33,8，83-六氢茚并[1，2-(:]吡咯。4.一种药物组合物，其含有至少一种权利要求l的化合物和药学上可接受的载体。5.—种在需要调节5-HT2e功能的患者中治疗疾病、病症和/或状况的方法，包括向需要这样治疗的患者给予有效量的至少一种权利要求1的化合物。全文摘要本发明一般地涉及一系列的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物作为治疗剂的用途。更具体地说，本发明的化合物是三环的茚并吡咯化合物。这些化合物是血清素受体(5-HT)配体并且可用于治疗其中需要调节血清素受体(5-HT)的活性的疾病、病症和状况(例如，焦虑、抑郁和肥胖)。文档编号A61K31/4965GK101516372SQ200580025507公开日2009年8月26日申请日期2005年7月26日优先权日2004年7月29日发明者B·哈克,M·J·罗巴奇,Y·L·本纳尼申请人:阿特西斯公司