专利名称：组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有氨基甲酸酯连接的异羟肟酸衍生物，其是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂，并可用于预防和/或治疗细胞增殖疾病如癌、自身免疫疾病、变应性和炎症性疾病、中枢神经系统(CNS)的疾病如神经变性疾病，以及用于预防和/或治疗再狭窄。
具有异羟肟酸部分的化合物已经表现出有用的生物活性。例如，已知许多具有异羟肟酸部分的肽基化合物抑制基质金属蛋白酶(MMP)，该酶属于锌肽链内切酶家族。MMP在生理学和病理学的组织降解中扮演关键的角色。因此，能够抑制MMP的作用的肽基化合物表现出在治疗或预防牵涉组织破坏和炎症的状况中的实用性。另外，具有异羟肟酸部分的化合物已经表现出抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，至少在某种程度上是基于异羟肟酸基团的锌结合性质。
HDAC的抑制可抑制基因表达，包括抑制与肿瘤抑制有关的基因的表达。组蛋白脱乙酰基酶的抑制可导致肿瘤抑制基因的组蛋白脱乙酰基酶介导的转录被抑制。例如，组蛋白脱乙酰基酶的抑制可以提供癌、血液学疾病如血细胞生成和遗传相关性代谢疾病的治疗方法。更具体地说，转录调节是细胞分化、增殖和细胞程序死亡的主要事件。有若干个证据表明组蛋白乙酰化和脱乙酰化是这样一种机制，通过该机制在细胞中完成转录调节(Grunstein，M.，Nature，389349-52(1997))。这些作用被认为是通过改变组蛋白蛋白质与核小体内盘旋的DNA的亲合力发生的染色质的结构改变而产生。已经鉴定了五种组蛋白。在核小体中发现组蛋白H2A、H2B、H3和H4，并且H1是位于核小体之间的连接器。每个核小体在其核心内含有除了H1之外的各个组蛋白类型中的两种，H1单独存在于核小体结构的外部。据信当组蛋白蛋白质低乙酰化时，组蛋白与DNA磷酸主链具有更大的亲合力。这种亲合力引起DNA与组蛋白紧密结合，并使得DNA难以接近转录调节的元素和机构。
乙酰化状态的调节通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)这两种酶复合物之间的活性平衡发生。
低乙酰化状态被认为抑制相关DNA的转录。该低乙酰化状态通过大的多蛋白复合物(包括HDAC酶)催化。特别地，HDAC已经表现出催化乙酰基从染色质核心组蛋白的除去。
在几个情况中已经显示出HAT或HDAC活性的破坏牵涉恶性表型的发展。例如，在急性早幼粒细胞性白血病中，由PML和RARα融合产生的癌基因蛋白似乎通过HDAC的补充抑制特异性基因转录(Lin，R.J.等人，Nature 397811-14(1998))。用这样的方式，瘤细胞不能完全分化并导致白血病细胞系的过度增殖。
美国专利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990(其内容被并入本文作为参考)公开了可用于选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制或细胞程序死亡的异羟肟酸衍生物。除了它们作为抗肿瘤剂的生物活性之外，这些异羟肟酸衍生物最近被确定为可用于治疗或预防各种硫氧还原蛋白(TRX)介导的疾病和状况，如炎症性疾病、变态反应性疾病、自身免疫疾病、与氧化应激有关的疾病或以细胞过度增殖为特征的疾病(美国专利申请10/369,094，2003年2月15日提交，其内容被并入本文作为参考)。另外，这些异羟肟酸衍生物被确定为可用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病如神经变性疾病和用于治疗脑癌(参见美国专利申请10/273,401，2002年10月16日提交，其内容被并入本文作为参考)。
在上述美国专利文献中公开的通过含有异羟肟酸的化合物辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制HDAC被认为通过直接与酶的催化部位相互作用而发生，这通过X-射线晶体衍射法研究进行说明(Finnin，M.S.等人，Nature 401188-193(1999))。HDAC抑制的结果据信不对基因组产生普遍的影响，而仅对少量基因组产生影响(Van Lint，C.等人，Gene Expression 5245-53(1996))。使用与HDAC抑制剂一起进行培养的恶性细胞系的DNA微阵列提供的证据表明有限(1-2％)数量的基因的产物被改变。例如，在培养基中用HDAC抑制剂处理的细胞表现出依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶抑制剂p21的稳定诱导(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS 956791-96(1998))。该蛋白质在细胞周期抑制中起重要作用。HDAC抑制剂被认为通过在p21基因区域扩展组蛋白的高乙酰化状态而增加p21的转录速率，从而使该基因能够到达转录机构。其表达不受HDAC抑制剂影响的基因在区域相关性组蛋白的乙酰化中不表现出改变(Dressel，U.等人，Anticancer Research 20(2A)1017-22(2000))。
另外，异羟肟酸衍生物如SAHA能够诱导肿瘤细胞生长抑制、分化和/或细胞程序死亡(Richon et at.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，955705-5708(1996))。这些化合物针对瘤细胞变成恶性细胞的固有能力的机制，因为它们在有效抑制动物瘤生长的剂量下没有表现出毒性(Cohen，L.A.等人，Anticancer Research 794999-5006(1999))。
基于含有异羟肟酸部分的化合物的各种应用，非常期望开发具有改善的性质例如增加的效力或增加的生物利用度的新型的异羟肟酸衍生物。
发明内容
本发明涉及具有氨基甲酸酯连接的异羟肟酸衍生物，其是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂，并可用于预防和/或治疗细胞增殖疾病如癌、自身免疫疾病、变应性和炎症性疾病、中枢神经系统(CNS)的疾病如神经变性疾病，和用于预防和/或治疗再狭窄。
在第一实施方案中，本发明的化合物通过结构式I说明 发明详述本发明的化合物可用作HDAC抑制剂并且通过结构式I的化合物说明
其中R1和R2彼此独立地为未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4、5、6或7；其中当R1为苯基或8-喹啉基时，R2不能是苄基；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
在另一实施方案中，本发明提供下式的化合物 其中R1是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R2是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4、5、6、或7；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
在一个实施方案中，R2是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基。在一个实施方案中，R2是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基。在一个实施方案中，R2是未取代的或取代的C1-C10烷基。在本发明的另一实施方案中，R2是C1-C4烷基杂环基或C1-C4烷基杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基是含1或2个杂原子的5或6元环。在一个实施方案中，杂环基是含1或2个杂原子的5或6元环。在一个实施方案中，环烷基是5或6元环。所述的杂环基、杂芳基、烷基或环烷基可任选被1、2或3个上述的取代基Rsub取代。还在本发明的另一实施方案中，式I化合物中的R2是未取代的或取代的并且选自叔丁基、(C0-C3)烷基吡啶基、(C0-C3)烷基吡咯烷基和(C0-C3)烷基吗啉基。
在另一实施方案中，式I化合物中的R1为苯基。在另一实施方案中，式I化合物中的R2为苯基。所述的苯基取代基可任选被1、2或3个上述的取代基Rsub取代。
在另一实施方案中，式I化合物中的R1为噻唑基。在另一实施方案中，式I化合物中的R2为噻唑基。所述的噻唑基取代基可任选被1、2或3个上述的取代基Rsub取代。
在另一实施方案中，式I化合物中的R1为叔丁基。在另一实施方案中，式I化合物中的R2为叔丁基。所述的叔丁基取代基可任选被1、2或3个上述的取代基Rsub取代。
因此，在另一实施方案中，本发明提供了由以下结构式表示的化合物 其中R1是噻唑基或叔丁基；R2是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4、5、6或7；或其立体异构体、可药用盐。
在另一实施方案中，本发明提供了由以下结构式表示的化合物
其中R1是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R2是叔丁基、苯基或噻唑基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4、5、6或7；或其立体异构体、可药用盐。
在本发明的另一实施方案中，化合物由式IA的化合物说明 其中R1、R2、R3和R4为上述关于式I化合物所定义的，并且其中n是5或6，或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物中的R1和/或R2是未取代的。在另一实施方案中，式I化合物中的R1和/或R2被1、2或3个独立地选自Rsub的取代基取代，其中Rsub是选自以下的取代基C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基(例如苯基)、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基、C1-C10烷基杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷基氧基、C1-C10卤代烷基氧基、芳基氧基、硝基、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、叠氮基和C(＝O)OR，其中R为芳基或C1-C10烷基。在另一实施方案中，式I化合物中的Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷基氧基、C1-C4烷基氧基、芳基(例如苯基)、卤素和硝基。这些取代基的特定的非限制性例子包括1、2或3个选自以下的取代基Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。
在本发明的另一实施方案中，化合物由式II的化合物说明 其中Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷基氧基、C1-C4烷基氧基、芳基、卤素和硝基；n为5或6；和m选自0、1、2或3；所有的其它取代基或变量如关于式I所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
在本发明的另一实施方案中，化合物由式IIA的化合物说明 其中R2、R3和R4和n为上述关于式II化合物所定义的，或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
在本发明的一个实施方案中，式II化合物中的苯基和/或R2是未取代的。在另一实施方案中，式II化合物中的苯基和/或R2被1、2或3个独立地选自Rsub的取代基取代，其中Rsub是选自以下的取代基C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基(例如苯基)、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基、C1-C10烷基杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷基氧基、C1-C10卤代烷基氧基、芳基氧基、硝基、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、叠氮基和C(＝O)OR，其中R为芳基或C1-C10烷基。在另一实施方案中，式II化合物中的Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷基氧基、C1-C4烷基氧基、芳基、卤素和硝基。这些取代基的特定的非限制性例子包括1、2或3个选自以下的取代基Cl、Br、CF3、OCH3、Ph、NO2、OPh、CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3和OCF3。
在本发明的另一实施方案中，式II化合物中的R2是未取代的或取代的并且选自苯基、芴基、萘基、联苯基、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、喹啉基、异喹啉基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、噻唑基、CH(Ph)2和C1-C10烷基。还在本发明的又一实施方案中，式I化合物中的R2是未取代的或取代的并且选自苯基、叔丁基、(C0-C3)烷基吡啶基、(C0-C3)烷基吡咯烷基和(C0-C3)烷基吗啉基。
在本发明的另一实施方案中，是由以下结构式代表的化合物 其中R1和R2彼此独立地为未取代的或取代的并且选自苯基、芴基、联苯基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、异喹啉基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、噻唑基、CH(Ph)2和C1-C10烷基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4、5、6或7；或其立体异构体、可药用盐。
在本发明的又一实施方案中，是由以下结构式代表的化合物 其中R1是取代的杂芳基，其中所述取代基是芳基；R2是未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4、5、6或7；或其立体异构体、可药用盐。
在一个实施方案中，R1的杂芳基是含1或2个杂原子的5或6元环。在一个实施方案中，R1的芳基取代基是5或6元环。在一个实施方案中，R1为苯基-噻唑基。所述的芳基或杂芳基可任选被1、2或3个上述的取代基Rsub取代。
在另一实施方案中，式I和/或II的化合物中的R3为氢。在另一实施方案中，式I和/或II的化合物中的R3为甲基。在另一实施方案中，式IA和/或IIA的化合物中的R3为氢。在另一实施方案中，式IA和/或IIA的化合物中的R3为甲基。
在另一实施方案中，式I和/或II的化合物中的R4为氢。在另一实施方案中，式I和/或II的化合物中的R4为甲基。在另一实施方案中，式IA和/或IIA的化合物中的R4为氢。在另一实施方案中，式IA和/或IIA的化合物中的R4为甲基。
在另一实施方案中，本发明包括式I化合物的对映异构体，在又一实施方案中，本发明包括式I化合物的外消旋物。
本发明化合物的具体例子包括(S)-[6-羟基氨基甲酰基-1-(4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[6-羟基氨基甲酰基-1-(4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸叔丁基酯；和
(S)-(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吡啶-2-基-乙基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸3-氯-苄基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吡咯烷-1-基-乙基酯；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
当任何变量(例如R1、R2、R3等等)在任何构成部分中出现超过一次时，其定义在每次出现时与其它情况中的定义是独立的。另外，只有当取代基和变量的组合产生稳定化合物时才允许这种取代基和/或变量的组合。从取代基画入环体系的线表示指出的键可连接于可取代的环原子的任一个上。如果环体系是多环的，则是指所述的键只连接于最接近的环上的适当的碳原子的任一个上。
可以理解，本发明化合物上的取代基和取代类型可由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学稳定的并可通过本领域技术人员已知的技术以及下文所述的那些方法从容易获得的起始原料容易合成的化合物。如果取代基本身被超过一个基团所取代时，可以理解这些多个基团可位于相同的碳或不同的碳上，只要获得稳定结构即可。本文使用的术语“任选被取代的”或“任选被一个或多个取代基取代的”或“未取代的或取代的”可互换使用，应当认为等价于术语“任选被至少一个取代基取代的”，并且在此情况下，在一个实施方案中，将为0-3个取代基。在一个实施方案中，术语“任选被取代的”或“任选被一个或多个取代基取代的”或“未取代的或取代的”应该理解为是指术语“任选被1、2或3个取代基取代的”。
如本文使用的，“烷基”是指包括具有指定数目的碳原子的支链和直链的饱和脂肪族烃基。例如，在“C1-C10烷基”中的C1-C10定义为包括直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”特别地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的单环饱和脂肪族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的实施方案中，术语“环烷基”包括上述刚刚描述的基团并且进一步包括单环不饱和脂族烃基团。例如，本实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。
术语术语“亚烷基”是指具有指定数目的碳原子的烃双基。例如，“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
术语“烷基烯基”、“烷基环烷基”、“烷基芳基”、“烷基杂环基”或“烷基杂芳基”是指分别与烯基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基连接的烷基。例如，在术语“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”中，术语“C1-C6”是指该部分中的烷基部分并且未指出该部分中的芳基和杂芳基部分中的碳的数目。
如果未指明碳原子的数目，则术语“烯基”是指含2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状的非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，最多可存在四个非芳香性的碳碳双链。因此，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。如果指出是取代的烯基，则烯基的直链、支链或环状部分可含有双键并可被取代。
术语“炔基”是指具有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃基。最多可存在三个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。如果指出是取代的炔基，则炔基的直链、支链或环状部分可含有三键并可被取代。
在某些情况下，取代基可用包括0的碳数范围进行定义，如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果认为芳基是苯基，则(C0-C6)亚烷基-芳基将包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
如本文使用的，“芳基”是指在每个环中含有最多7个原子的任何稳定的单环的或双环的碳环，其中至少一个环是芳香性的。这些芳基构成的例子包括苯基、萘基、芴基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基和联苯基。在芳基取代基是双环并且一个环是非芳香性的情况下，可以理解为通过芳环进行连接。
如本文使用的，术语“杂芳基”表示在每个环中含有最多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香性的并含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如下文中关于“杂环”的定义的情况一样，还可认为“杂芳基”包括任何含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的并且一个环是非芳香性的或不含杂原子的情况下，可以理解分别通过芳环或通过含杂原子的环进行连接。
如本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含1-4个选自O、N和S的杂原子的3-10元的芳香性或非芳香性的杂环，并且包括双环基团。因此“杂环基”包括上述的杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的进一步的例子包括但不限于以下氮杂环丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基(dihydroazetidinyl)、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可通过碳原子或杂原子进行。
在一个实施方案中，如本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元的芳香性或非芳香性的杂环，并且包括双环基团。因此在该实施方案中的“杂环基”包括上述的杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的进一步的例子包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可通过碳原子或杂原子进行。
在另一实施方案中，杂环选自喹啉基、异喹啉基和噻唑基。
本领域的技术人员可理解，如本文中使用的“卤代”或“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代。
“卤代烷基”是具有指定数目的碳原子的烷基，其连接着一个或多个卤素原子(例如1、2、3、4、5或6个卤素原子)，包括氯代、氟代、溴代和碘代。卤代烷基的例子是CF3。
“芳基氧基”是通过氧与化合物连接的芳基(如苯氧基)。
“烷氧基”(烷基氧基)表示通过氧桥连接的具有指定数目的碳原子的环状或非环状的烷基。因此“烷氧基”或“烷基氧基”包括上述关于烷基和烷氧基的定义。烷氧基的例子是OCH3。
“卤代烷氧基”(卤代烷基氧基)表示通过氧桥连接的具有指定数目的环状或非环状的烷基，该基团连接着一个或多个卤素原子(例如1、2、3、4、5或6个卤素原子)，包括氯代、氟代、溴代和碘代。一个卤代烷基氧基的例子是OCF3。
“芳基烷氧基”(芳基烷基氧基)表示在芳基烷基的烷基部分上通过氧与化合物连接的芳基烷基(例如苯基甲氧基)。
“芳基氨基”表示通过氮与化合物连接的芳基。
如本文使用的，“芳基烷基氨基”是在芳基烷基的烷基部分上通过氮与化合物连接的芳基烷基。
如本文使用的，许多部分或基团称为“取代或未取代的”或“任选被取代的”。当某部分被称为取代的时，其代表本领域技术人员公知的该部分的任何可进行取代的部分。在一个实施方案中，术语“任选被一个或多个取代基取代的”是指“0-5个取代基”，并且在其它实施方案中，是指一个取代基、二个取代基、三个取代基、四个取代基或五个取代基。例如，可取代基团可以是氢原子，其被除了氢之外的基团(即取代基)置换。可存在多个取代基。当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同并且取代可在任何可取代位置发生。所述的取代手段是本领域公知的。示例性地，且不构成对本发明范围的限制，作为取代基的基团(本文称为“Rsub”)的一些例子是C1-C10烷基，例如CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3等(其还可被一个或多个取代基取代)；C1-C10卤代烷基，例如CF3(其还可被一个或多个取代基取代)；C1-C10烷基氧基，例如OCH3(其可被取代)；C1-C10卤代烷基氧基，例如OCF3；卤素或卤代基(F、Cl、Br、I)；羟基；硝基；氧代；-CN；-COH；-COOH；氨基；叠氮基；N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基还可被取代)；N-芳基氨基或N，N-二芳基氨基(其中芳基还可被取代)；芳基(例如苯基)；酯(-C(O)-OR，其中R可以是诸如烷基、芳基等的基团，其可被取代)；芳基(其可被取代)；环烷基(其可被取代)烷基芳基(其可被取代)；烷基杂环基(其可被取代)；烷基环烷基(其可被取代)、和芳基氧基(例如-OPh)。
在本发明中包括游离形式的式I的化合物，及其可药用盐和立体异构体。本文举例说明的一些具体化合物是胺类化合物的质子化盐。术语“游离形式”是指非盐形式的胺类化合物。本文所考虑的可药用盐不仅包括本文所述的具体化合物的示例性盐，而且包括游离形式的式I化合物的所有典型的可药用盐。所述的游离形式的具体盐化合物可使用本领域已知技术分离。例如，可通过使用适当的稀碱水溶液如NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理盐生成游离形式。游离形式可与它们各自的盐形式在某些物理特性方面有些不同，诸如在极性溶剂中的溶解度方面，但是，为了本发明的目的，酸和碱的盐在药学上等价于它们各自的游离形式。
许多有机化合物以光学活性形式存在，具有能够使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述旋光活性化合物中，前缀D和L或R和S用于代表在分子的手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示由化合物引起的平面偏振光的旋转方向，具有前缀(-)或l的化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称作立体异构体的化合物除了彼此不能重叠的镜像之外都相同。特异性立体异构体还可称作对映异构体，这些异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50∶50的混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可用星号(*)指明。当在本发明的式子中与手性碳连接的键被描述为直线时，可以认为是手性碳的(R)和(S)构型两者，两种对映异构体及其混合物都包括在该式子中。如本领域中使用的，当希望确定手性碳周围的绝对构型时，与手性碳连接的键之一可描述为是楔形线(在平面上方与原子连接的键)并且另一个可描述为由短平行线构成的线系或楔形线(在平面下方与原子连接的键)。Cahn-Inglod-Prelog体系可用于指定手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的HDAC抑制剂含有一个手性中心时，化合物以两种对映异构体形式存在，并且本发明包括两种对映异构体以及对映异构体的混合物，诸如特定的50∶50混合物被称为外消旋混合物。对映异构体可通过本领域技术人员公知的方法拆分，例如通过结晶分离形成的非对映异构体盐(参见，David Kozma，CRC Handbook ofOptical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation(CRC Press，2001))；例如通过结晶、气-液色谱或液相色谱分离形成的非对映异构的衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，如酶促酯化；或在手性环境下的气-液色谱或液相色谱，例如在手性载体如键合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下。可以理解当所需的对映异构体通过上述分离过程之一被转化为另一种化学实体时，需要另外的步骤以释放所需的对映异构体形式。或者，可使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成特定的对映异构体，或者可通过将一种对映异构体通过不对称转化转化为另一种对映异构体。
在本发明中化合物的手性碳的特定绝对构型的指出可理解为是指该指出化合物对映形是对映异构体过量(ee)的，或者，换句话说，基本上不含另一种对映异构体。例如，“R”形的化合物基本上不含“S”形的化合物，并且因此是“S”形对映异构体过量的。相反地，“S”形的化合物基本上不含“R”形的化合物并因此是“R”形对映异构体过量的。本文使用的对映异构体过量是存在大于50％的特定对映异构体。例如，对映异构体过量可以为约60％以上，诸如约70％以上，例如约80％以上，诸如约90％以上。在具体实施方案中，当特定的绝对构型被指出时，所述化合物的对映异构体过量至少为约90％。在更具体的实施方案中，化合物的对映异构体过量为至少约95％对映异构体过量，如至少约97.5％对映异构体过量，例如至少99％对映异构体过量。
当本发明的化合物具有两个或多个手性碳时，其可具有超过两种的光学异构体并且可以非对映异构体形式存在。例如，当存在两个手性碳时，化合物可具有最多4个光学异构体和2个对映异构体对((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。对映异构体对(例如(S，S)/(R，R))彼此是镜像立体异构体。非镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))是非对映异构体。非对映异构体对可通过本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱法或结晶，并且在每个非对映异构体中的单独的对映异构体可如上所述进行分离。本发明包括这些化合物的每个非对映异构体及其混合物。
本文所述的异羟肟酸衍生物，正如所指出的那样，可制备成它们的可药用盐的形式。
本发明化合物的可药用盐可从含有碱性或者酸性部分的本发明化合物通过常规化学方法合成。通常，碱性化合物的盐可通过离子交换色谱法或使游离碱与化学计量或过量的形成所需盐所需的无机酸或有机酸在适当的溶剂或各种溶剂的组合中反应制备。同样地，酸性化合物的盐通过与适当的无机碱或有机碱的反应制备。
因此，本发明化合物的可药用盐包括通过碱性的本发明的化合物与无机酸或有机酸反应形成的本发明的化合物的常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，以及从有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、2-羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
当本发明的化合物是酸性时，适当的“可药用盐”是指从无毒的可药用碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。得自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾、和钠的盐。得自无毒的可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和阳离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等的盐。
上述的可药用盐和其它典型的可药用盐的制备由Berg等人″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci，1977661-19更完全地描述。
还需注意的是，本发明的化合物可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子化的酸性部分如羧基可以是阴离子，该电子电荷可在内部对抗质子化或烷基化的碱性部分如季氮原子时被平衡掉。
正如所指出的那样，公开的活性化合物还可制备成它们的水合物的形式。术语“水合物”包括但不限于半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
正如所指出的那样，公开的活性化合物还可制备成与任何有机溶剂或无机溶剂的溶剂合物的形式，所述溶剂例如为醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，酮溶剂如丙酮，芳族溶剂等。
公开的活性化合物还可制备成任意的固体或液体的物理形式，例如，该化合物可以是晶体形式、无定形形式，并且可具有任意的粒径。另外，化合物粒子可经过微粒化处理，或者可进行聚结处理，为微粒剂、粉末剂、油剂、油性混悬剂或任何其它的固体或液体物理形式的形式。
本发明的化合物还可表现为多晶型物。本发明进一步包括本发明化合物的不同的多晶型物。术语“多晶型物”是指具有特定的物理性质如X射线衍射、红外吸收光谱、熔点等的特定晶态的物质。
本发明还包括本文所公开的异羟肟酸衍生物的前药。任何化合物的前药可使用公知的药理学技术生产。除了上述所列的化合物之外，本发明还考虑了这些化合物的同系物和类似物的使用。关于这点，同系物是与上述化合物具有本质上的结构类似性的分子，并且类似物是无论结构类似性如何但具有本质上的生物类似性的分子。
除了在文献中已知的或在实验程序中举例说明的其它标准操作之外，本发明的化合物可使用以下图解中的反应制备。因此，以下的示例性图解不受所列化合物或为示例性目的而使用的任何特定取代基的限制。在图解中所示的取代基标号未必与权利要求中使用的取代基标号相关，并且，通过为了清楚起见，表示为单个取代基附着于化合物上，而多个取代基在上文关于式I的定义中是被允许的。
图解图解1说明使用氨基辛二酸的游离胺生成本发明的氨基甲酸酯衍生物的合成过程。
图解1 实用性本发明还涉及使用本文所述的异羟肟酸衍生物的方法。如本文所述的，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗癌。另外，已经发现异羟肟酸衍生物可用于各种其它的疾病，所述疾病的非限制性例子是本文所述的硫氧还原蛋白(TRX)介导的疾病，本文所述的中枢神经系统(CNS)疾病，和通过提供包括本文所述的异羟肟酸衍生物的支架装置治疗再狭窄。
如本文所述的，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗癌。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗癌的方法，包括对所述受试者给用治疗有效量的本文所述的异羟肟酸衍生物。
在另一实施方案中，本发明涉及本文公开的任意一种或多种异羟肟酸衍生物在制备药物中的应用。在另一实施方案中，本发明涉及本文公开的任意一种或多种异羟肟酸衍生物在制备用于在有需要的受试者中治疗癌的药物中的应用。
本文提供的化合物、组合物和方法特别可用于治疗癌，包括实体瘤，如皮癌、乳癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。
术语“癌”是指任何由瘤细胞增殖引起的癌，如实体瘤、瘤(neoplasms)、癌肿(carcinomas)、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌包括并不限于白血病，包括急性白血病和慢性白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性粒细胞性白血病(CML)和毛细胞白血病；淋巴瘤如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，非皮肤末梢T细胞淋巴瘤，与人T细胞淋巴细胞病毒(HTLV)有关的淋巴瘤如成人细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)，何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，大细胞淋巴瘤，弥散大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特氏肿瘤；原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；幼年实体瘤如脑肿瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤，辐射诱发骨瘤，和软组织肉瘤，常见的成人实体瘤如头颈癌(例如口癌，喉癌和食道癌)，生殖尿道癌(前列腺癌、膀胱、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)，肺癌，乳癌。
在另一实施方案中，可通过本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于心脏的肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺的支气管肺癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤型错构瘤、间皮瘤；胃肠道的食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃的(胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠的(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠的(腺癌、小管腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道的肾(腺癌、肾母细胞瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道的(鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、前列腺的(腺癌、肉瘤)、睾丸的(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏的肝细胞瘤(肝细胞癌)、肝胆上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；骨的骨形成性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统的颅的(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜的(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑的(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖组织瘤[松果体瘤]、多形性恶性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇产科学的子宫的(子宫内膜癌)、宫颈的(宫颈癌、肿瘤前子宫颈细胞病变)、卵巢的(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、复粒-泡膜细胞细胞瘤、支持-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴的(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道的(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液学的血液的(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤的恶性黑色素瘤、皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波氏肉瘤、痣结构不良痣(molesdysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺的成神经细胞瘤。因此，本文中提供的术语“癌性细胞”包括受以上所指状况中任意一种困扰的细胞。
如本文所述的，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗硫氧还原蛋白(TRX)介导的疾病或病症。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗硫氧还原蛋白(TRX)介导的疾病或病症的方法，包括对所述受试者给用治疗有效量的本文所述的异羟肟酸衍生物。在另一实施方案中，本发明涉及本文公开的任意一种或多种异羟肟酸衍生物在制备用于在需要的受试者中治疗硫氧还原蛋白(TRX)介导的疾病或病症的药物中的应用。TRX介导的疾病的例子包括但不限于急性和慢性炎症性疾病、自身免疫疾病、变态反应性疾病、与氧化应激有关的疾病、和以细胞增殖为特征的疾病。关节炎症性状况的非限制性例子包括类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣性关节炎；炎症性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊柱关节病；硬皮病；银屑病(包括T细胞介导的银屑病)和炎症性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如坏蛆性血管炎、皮肤性血管炎和超敏反应血管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；具有皮肤或器官白细胞浸润的癌，缺血性损伤，包括脑缺血(由创伤、癫痫、出血或中风引起的脑损伤，其每一种都可导致神经变性)；HIV，心力衰竭，慢性、急性或恶性肝病，自身免疫甲状腺炎；系统性红斑狼疮；舍格伦综合征，肺病(例如ARDS)；急性胰炎；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默氏病；恶病质/厌食症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征，发热；糖尿病(例如胰岛素糖尿病或幼年型糖尿病)；肾小球肾炎；移植物抗宿主排斥(例如移植中的)；出血性休克；痛觉过敏；炎症性肠病；多发性硬化；肌病(例如肌肉蛋白质新陈代谢，尤其是在脓毒病中的)；骨质疏松症；帕金森氏病；疼痛；未足月分娩；银屑病；再灌注损伤；细胞因子诱导的毒性(例如脓毒性休克、内毒素性休克)；由放射治疗产生的副作用，暂时性下颌关节疾病，肿瘤转移；或得自菌株、挫伤、软骨损伤、创伤如灼伤、矫形外科、感染或其它疾病过程的炎症性状况。变态反应性疾病和状况包括但不限于呼吸道变态反应性疾病如哮喘、变应性鼻炎、超敏反应肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎(例如吕弗勒综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、延迟型超敏反应、间隙性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊椎炎、系统性硬化、舍格伦综合征、多肌炎或皮肤肌炎有关的ILD)；全身过敏或超敏反应应答，药物过敏(例如青霉素过敏、头孢菌素过敏)，昆虫叮咬过敏等。
如本文所述的，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗中枢神经系统(CNS)的疾病，包括对所述受试者给用治疗有效量的本文所述的异羟肟酸衍生物。
在另一实施方案中，本发明涉及本文公开的任意一种或多种异羟肟酸衍生物在制备用于在需要的受试者中治疗中枢神经系统(CNS)的疾病的药物中的应用。
在具体实施方案中，CNS疾病是神经变性疾病。在另一实施方案中，神经变性疾病是遗传性神经变性疾病，如作为多聚谷氨酸扩充疾病的遗传性神经变性疾病。通常，神经变性疾病可以分为以下几组I.在缺乏其它突出的神经病学征兆下以渐进性痴呆为特征的疾病，如阿尔茨海默氏病；阿尔茨海默氏病型老年性痴呆；和皮克病(脑叶萎缩症)。
II.合并渐进性痴呆和其它突出的神经病学异常的综合征，如A)主要在成人中出现的综合征(例如亨廷顿舞蹈病，合并痴呆与帕金森氏病共济失调和/或表现的多系统萎缩症、渐进性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)，弥散性莱维体病和corticodentatonigral退化)；和B)主要在儿童或年轻成人中出现的综合征(例如哈-施病和渐进性家族性肌肉阵挛性癫痫)。
III.姿态和运动的逐渐发展性异常的综合征，如震颤性麻痹(帕金森氏病)、纹状体黑质退化、渐进性核上性麻痹、扭转张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它运动障碍、家族震颤和吉勒德拉图雷综合征。
IV.渐进性共济失调综合征，如小脑变性(例如小脑皮质退化和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑退化(弗里德赖希共济失调和相关病症)。
V.中央自主神经系统衰竭综合征(香-德综合征)。VI.肌肉虚弱和消瘦且无感觉变化的综合征(运动元疾病如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如婴儿脊髓性肌萎缩(Werdnig-Hoffman)、幼年型脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其它形式的家族性脊髓性肌萎缩)、原生性脊髓侧索硬化和遗传性痉孪性截瘫。
VII.合并肌肉虚弱和消瘦且无感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩症；慢性家族性多神经病)如腓骨肌肉萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、肥大间隙性多神经病(Dejerine-Sottas)和其他形式的慢性渐进性神经病。
VIII.渐进性视觉丧失综合征，如视网膜色素退化(色素性视网膜炎)和利伯病(球后视神经炎)。
本发明的化合物还可用于抑制平滑肌细胞增殖和/或移行并且因此可用于预防和/或治疗再狭窄，例如在血管成形术和/或支架移植之后的再狭窄。在一个实施方案中，通过提供在支架装置内或上(例如涂覆在支架装置上)具有本发明的一种或多种化合物的支架装置，抑制平滑肌细胞增殖和/或移行和预防和/或治疗再狭窄。支架装置设计用于以可控制方式释放本发明的化合物，从而抑制平滑肌细胞增殖和/或移行以及预防和/或治疗再狭窄。狭窄和再狭窄是与血管狭窄有关的状况。血管狭窄通常随着时间的推移逐渐发生。相比之下，再狭窄牵涉在血管内过程如球囊血管成形术和/或支架移植后或血管损伤后的血管狭窄。球囊血管成形术的进行一般用于使狭窄血管开放；支架移植的进行通常用于维持在球囊血管成形术后的或与球囊血管成形术结合后的血管的开放。使用引导以球囊作末梢的导管到达狭窄部位并扩张球囊末梢从而有效扩展闭合血管的球囊血管成形术使狭窄血管开放。在试图维持扩张血管的开放性的努力中，支架可植入血管内以提供血管内支撑的开放部分，从而限制在释放球囊导管后血管返回其闭合状态的程度。再狭窄一般由血管成形术期间例如通过球囊扩张所遭受的创伤、粥样斑切除术或动脉激光消除治疗所导致的。对于这些过程，再狭窄通常以约30％到约60％的速率发生，根据血管部位、病灶长度和许多其它变量而定。这降低了相对为非侵入性的球囊血管成形术和支架过程的总成功率。
再狭窄归于许多因素，包括平滑肌细胞(SMC)的增殖。SMC增殖由对内膜的最初的机械性损伤所触发，所述的对内膜的最初的机械性损伤在球囊血管成形术和支架移植的时候是持续的。所述过程的特征在于早期血小板的活化和血栓的形成，随后是SMC募集和移行，并且最终是细胞增殖和细胞外基质积聚。损伤的内皮细胞、SMC、血小板和巨噬细胞分泌促进再狭窄的细胞因子和生长因子。SMC增殖代表导致新内膜过度增殖的最终通路。因此，针对抑制在细胞周期中的特异性调节事件的抗增殖治疗可构成在血管成形术后的最合理手段。
如本文所述的本发明的化合物是强力的HDAC抑制剂，其在治疗细胞增殖疾病或状况中具有很大的潜力。另外，本发明的化合物是SMC增殖的强力抑制剂。因此，本发明化合物的受控释放(例如自支架装置释放)在抑制SMC增殖中非常有利，并因此在预防和/或治疗再狭窄中非常有利。因此，在一个实施方案中，本发明提供了包括本发明的一种或多种HDAC抑制剂的支架装置。该支架装置包括支架主体和在支架主体上或内提供的本发明的一种或多种化合物。在一个实施方案中，化合物被置入位于支架主体上或内部的递送储库内。在另一实施方案中，化合物被涂覆到支架主体上。在另一实施方案中，本发明提供如本文所述的用于抑制平滑肌细胞的增殖和/或移行的支架装置。
在另一实施方案中，本发明涉及本文所述的支架装置在有需要的受试者中抑制和/或预防再狭窄中的应用。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在受试者中抑制非瘤平滑肌细胞的增殖和/或移行的应用。在另一实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在有需要的受试者中抑制和/或预防再狭窄的应用。在另一实施方案中，本发明涉及在受试者中抑制非瘤平滑肌细胞的增殖和/或移行的方法，包括对受试者给用有效抑制受试者中的平滑肌细胞增殖的量的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及在受试者中预防或治疗在血管成形术后或支架移植后的再狭窄的方法，包括对受试者给用有效预防受试者的再狭窄的量的本发明的化合物。在另一实施方案中，本发明涉及在受试者中预防或治疗在血管成形术后或支架移植后的再狭窄的方法，包括将支架装置放置在受试者的血管内腔中，该支架装置包括支架主体和在该支架主体上或内提供的一种或多种本发明的化合物。在一个实施方案中，在一个实施方案中，化合物被置入位于支架主体上或内的递送储库内。在另一实施方案中，化合物被涂覆到支架主体上。
在又一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包括本文所述的支架装置，和能够将该支架装置放置在受试者血管内腔中的递送导管。
支架是本领域已知的，并且通常是金属或聚合物型装置，其以展开形式永久地移植在冠状血管和末梢血管内。支架通常可由金属如不锈钢、钽、钛合金、钴合金、有机硅或聚合物如热塑性弹性体(包括聚烯烃弹性体和聚酰胺弹性体)或其任何组合制成。支架通常插入在血管内腔内并扩张接触动脉壁，从而提供对内腔的内部支撑。支架的例子在美国专利4,733,665、4,800,882和4,886,062中公开。
含有药物递送系统的支架也是本领域已知的。例如，美国专利6,273,913、6,383,215、6,238,121、6,231,600、5,837,008、5,824,048和5,679,400，都教导了涂覆各种药物的支架。在支架上涂覆药物的方法对于本领域的技术人员是已知的。
与本发明有关的各种语法形式的术语“治疗”是指预防(即化学预防)、医治、反转、减弱、缓解、减至最小、抑制或停止疾病状态、疾病进程、致病体(例如细菌或病毒)或其它异常状况的有害作用。例如，治疗可包括缓解疾病的症状(即不必是所有症状)或减弱疾病的进程。因为本发明的一些方法包括物理除去病原体，本领域技术人员可理解它们在当本发明的化合物在病原体暴露之前给用或与病原体的暴露同时给用的情况下(预防性治疗)和当本发明的化合物在病原体暴露后(即使暴露后很久后)给用的情况下都是同样有效的。
本文使用的癌的治疗是指在哺乳动物如人中部分地或完全地抑制、延迟或预防癌的进程，包括癌转移；抑制、延迟或预防癌的再发生，包括癌转移；或预防癌的发病或发展。
本文使用的术语“治疗有效量”意在包括任何可实现所需的治疗作用或生物作用的量。治疗作用根据治疗的疾病或病症或所需的生物作用而定。因而，治疗作用可以是与疾病或病症有关的症状的严重性降低和/或疾病进程的抑制(部分或完全抑制)。引起治疗应答所需的量可基于受试者的年龄、健康、大小和性别而定。最佳的量还可基于监控受试者对治疗的应答而定。在本发明中，当化合物在哺乳动物如人中用于治疗或预防癌时，所需的生物应答被部分或完全抑制、包括癌转移的癌的进程被延迟或预防；包括癌转移的癌的再发生被抑制、延迟或预防；或癌的发病或发展被预防(化学预防)。
另外，在本发明中，当化合物用于治疗和/或预防硫氧还原蛋白(TRX)介导的疾病和状况时，治疗有效量是调节(如增加、降低或维持)需要治疗的受试者中的TRX的生理学适当水平以引起所需治疗作用的量。治疗作用根据治疗的特定的TRX介导的疾病或状况而定。因而，治疗作用可以是降低与疾病或病症有关的症状的严重性和/或抑制(部分地或完全地抑制)疾病或病症的进程。另外，在本发明中，当化合物用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)的疾病或病症时，治疗有效量根据治疗的特定疾病或病症而定。因而，治疗作用可以是降低与疾病或病症有关的症状的严重性和/或抑制(部分地或完全地抑制)疾病或病症的进程。
另外，治疗有效量可以是抑制组蛋白脱乙酰基酶的量。另外，治疗有效量可以是选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡的量，或者是诱导肿瘤细胞的终末分化的量。本发明的方法试图用于治疗或化学预防人类癌患者。然而，其还可能是在其它受试者中有效治疗癌的方法。本文使用的“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其它牛科、羊科、马科、犬科、猫科、啮齿科或鼠科物种。
如本文所示的，本发明的异羟肟酸衍生物具有改善的作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性。在一个实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度低于1000nM。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度在500和1000nM之间。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度在100到500nM之间。在另一实施方案中组蛋白脱乙酰基酶被50％(IC50)所需的化合物的浓度低于100nM。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度在10到100nM之间。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％(IC50)所需的化合物的浓度低于50nM。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度在10到50nM之间。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％(IC50)所需的化合物的浓度低于10nM。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度在1到10nM之间。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度低于1nM。在另一实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶被50％抑制(IC50)所需的化合物的浓度在0.1到1nM之间。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶的活性的方法，包括使组蛋白脱乙酰基酶接触有效量的一种或多种本文所述异羟肟酸化合物。在一个实施方案中，异羟肟酸衍生物是以下的强力抑制剂I类组蛋白脱乙酰基酶(I类HDAC)。I类HDAC包括组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC-1)、组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC-2)、组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC-3)和组蛋白脱乙酰基酶8(HDAC-8)。在具体实施方案中，异羟肟酸衍生物是组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC-1)的强力抑制剂。在另一实施方案中，异羟肟酸衍生物是II类组蛋白脱乙酰基酶(II类HDAC)的强力抑制剂。II类HDAC包括组蛋白脱乙酰基酶4(HDAC-4)、组蛋白脱乙酰基酶5(HDAC-5)、组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC-6)、组蛋白脱乙酰基酶7(HDAC-7)和组蛋白脱乙酰基酶9(HDAC-9)。
本文使用的术语组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是催化乙酰基从核小体核心组蛋白的氨基末端尾部中的赖氨酸残基中的除去的酶。因而，HDAC与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)一起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白的乙酰化影响基因表达和HDAC的抑制剂，诸如异羟肟酸基杂极性化合物辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)诱导体外变换细胞的生长抑制、分化和/或细胞程序死亡并抑制体内的瘤生长。HDAC基于结构同源性可以被分成三类。I类HDAC(HDAC 1、2、3和8)与酵母RPD3蛋白具有相似性，位于核内并被发现是与转录共同抑制剂结合的复合物形式。II类HDAC(HDAC 4、5、6、7和9)与酵母HDAI蛋白类似，并具有核和细胞质的亚细胞定位。I类和II类HDAC通过异羟肟酸基HDAC抑制剂如SAHA被抑制。III类HDAC形成结构上相差较远的类别的NAD依赖性酶，它们与酵母SIR2蛋白有关并且不被异羟肟酸基HDAC抑制剂抑制。
本文使用的术语组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或HDAC抑制剂是能抑制体内、体外或两者的组蛋白的脱乙酰化的化合物。因而HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的活性。由于抑制了至少一种组蛋白的脱乙酰化，出现乙酰化组蛋白的增加和乙酰化组蛋白的积聚是用于评价HDAC抑制剂的活性的适当的生物标志物。因此，可以化验的乙酰化组蛋白的积聚过程可用于测定感兴趣的化合物的HDAC抑制活性。可以理解可抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物还可与其它底物结合并因此可抑制其它生物活性分子如酶。还可以理解本发明的化合物能够抑制上述的任何组蛋白脱乙酰基酶，或任何的其它组蛋白脱乙酰基酶。
例如，在接受HDAC抑制剂的患者中，乙酰化组蛋白在用HDAC抑制剂处理的外周单核细胞以及组织中的积聚可相对于适当的对照进行测定。
特定化合物的HDAC抑制活性可在体外测定，例如使用表明至少一种组蛋白脱乙酰基酶的抑制的酶促试验。另外，乙酰化组蛋白在用特定组合物处理的细胞中的积聚的测定可以确定化合物的HDAC抑制活性。用于乙酰化组蛋白积聚的试验在文献中是公知的，例如参见，Marks，P.A.等人，J.Natl.Cancer Inst.，921210-1215，2000，Butler，L.M.等人，Cancer Res.605165-5170(2000)，Richon，V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，953003-3007，1998，和Yoshida，M.等人，J.Biol.Chem.，26517174-17179，1990。
例如，用于确定HDAC抑制剂化合物的活性的酶促试验可以如下进行。简要而言，HDAC抑制剂化合物对亲合纯化的人的已附加表位的(标识)HDAC1的作用可以通过在冰上在无底物存在下使用所需量的抑制剂化合物培养酶制剂约20分钟进行试验。可添加底物([3H]乙酰基标记鼠红白血病细胞由来的组蛋白)并且在30μL的总体积下在37℃培养样品20分钟。然后可终止反应并提取释放的乙酸化物，通过闪烁计数测定放射活性释放的量。可用于确定HDAC抑制剂化合物的活性的替代试验是“HDAC Fluorescent Activity Assay；DrugDiscovery Kit-AK-500”，购自BIOMOL，Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA。
体内试验可以如下进行。可以对动物如小鼠腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。在给药后的预定时间分离选择的组织，如脑、脾、肝等。组蛋白可以基本上如Yoshida等人，J.Biol.Chem.26517174-17179，1990所述从组织中分离。可以在15％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳分离等量的组蛋白(约1μg)并且转移到Hybond-P过滤器中(得自Amersham)。过滤器可以用3％牛奶封闭并可用兔纯化多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体(αAc-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(αAc-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)探针处理。乙酰化组蛋白的水平可以使用结合辣根过氧化酶的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)可视化。作为组蛋白的加载对照，可平行进行凝胶电泳并用考马斯蓝(CB)着色。
另外，异羟肟酸基HDAC抑制剂已经表现出上调p21WAF1基因的表达。p21WAF1蛋白在各种变换细胞中使用标准方法用HDAC抑制剂培养2小时内被诱导。这种p21WAF1基因的诱导与乙酰化组蛋白在该基因的染色质区域中的积聚有关。因此，p21WAF1的诱导可被认为是涉及在变换细胞中由HDAC抑制剂所引起的G1细胞周期停滞。
一般地，HDAC抑制剂分成五个一般类型1)异羟肟酸衍生物；2)短链脂肪酸类(SCFA)；3)环状四肽类；4)苯甲酰胺类；和5)亲电性酮类。这些HDAC抑制剂的例子如下所述。
A.异羟肟酸衍生物如辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)(Richon等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；间羧基肉桂酸双异羟肟酸酰胺(bishydroxamide)(CBHA)(Richon等人，同上)；pyroxamide；曲古菌素类似物如曲古菌素A(TSA)和曲古菌素C(Koghe等人1998.Biochem.Pharmacol.561359-1364)；水杨基异羟肟酸(Andrews等人，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰基双异羟肟酸(SBHA)(U.S.Patent No.5,608,108)；壬二酸双异羟肟酸(ABHA)(Andrews等人，同上)；壬二酸-1-异羟肟酸盐-9-苯胺(AAHA)(Qiu等人，Mol.Biol.cell 11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)癸酸异羟肟酸(3Cl-UCHA)；oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯基磺酰基)氨基]苯基]-戊-2-烯-4-yno异羟肟酸](Kim等人Ontogene，182461-2470(1999))；A-161906，Scriptaid(Su等人2000 Cancer Researeh，603137-3142)；PXD-101( )；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等人，同上)；MW2996(Andrews等人，同上)；或在美国专利5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的任何异羟戊酸类。
B.环状四肽类，如trapoxin A(TPX)-环状四肽(环-(L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-2-甲基吡啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-环氧癸酰基))(Kijima等人，J Biol-Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK 228，缩醛酸多肽(depsipeptide))(Nakajima等人，Ex.Cell Res.24l，126-133(1998))；FR225497环状四肽(H.Mori等人，PCT公开WO 00/08048(2000年2月17日))；apicidin环状四肽[环(N-O-甲基-L-色胺酰基-L-异亮氨酰基-D-2-甲基吡啶基-L-2-氨基-8-氧代-癸酰基)](Darkin-Rattray等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314313147(1996))；apicidin Ia、apicidin Ib、apicidin Ic、apicidinIIa、和apicidin IIb(P.Dulski等人，PCT公开WO 97/11366)；CHAP，HC-毒素环状四肽(Bosch等人，Plant Cell 7，1941-1950(1995))，WF27082环状四肽(PCT公开WO 98/48825)；和chlamydocin(Bosch等人，同上)。
C.短链脂肪酸(SCFA)衍生物，如丁酸钠(Cousens等人，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；异戊酸盐(McBain等人，Biochem.Pharm.531357-1368(1997))；戊酸盐(McBain等人，同上)；4-苯基丁酸盐(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；苯基丁酸盐(PB)(Wang等人，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸盐(McBain等人，同上)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；异丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；苯基乙酸盐(Lea和Tulsyan，同上)；3-溴丙酸盐(Lea和Tulsyan，同上)；三丁酸甘油酯(Guan等人，Cancer Research，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸盐和PivanexTM。
D.苯甲酰胺衍生物，如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等人，同上)。
E.亲电性酮衍生物，如三氟甲基酮(Frey等人，Bioorganic &Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮酰胺如N-甲基-α-酮酰胺。
F.其它的HDAC抑制剂，如天然产物、psammaplins和Depudecin(Kwon等人1998.PNAS 953356-3361)。
本发明的异羟肟酸化合物可单独给用，或与其它适于所治疗疾病或病症的治疗组合给用。当使用分开的剂型时，异羟肟酸化合物和其它的治疗剂可基本上同时(共同)给用，或以分开的参差时间(顺序地)给用。药物组合可理解为包括所有的这些治疗实施方案。这些各种给药形式适用于本发明，只要可基本上由患者同时实现异羟肟酸化合物和其它治疗剂的治疗作用。当在基本上同时维持各自的活性药物的目标血液水平浓度时优选实现这些有益效果。
本领域技术人员将能够判断药物的哪种组合基于所治疗的疾病是可用的，如其中牵涉神经变性疾病或炎症性疾病的癌。
异羟肟酸衍生物可以与任意一种或多种HDAC抑制剂(例如上面描述的任意一种或多种HDAC抑制剂)、烷化剂、抗生剂、抗代谢药、激素药、植物由来药剂、生物药剂、基因治疗药剂、抗血管生成药剂、分化诱导剂、维生素A类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的药剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞程序性死亡诱导剂、细胞生长抑制诱导剂，或其任意组合。另外，当与放射治疗共同给用时，本发明的化合物尤其有用。
“烷化剂”与亲核性残基如在用于DNA生成的核苷酸前体上的化学实体反应。它们通过对这些核苷酸进行烷基化并防止它们装配成DNA而影响细胞分裂过程。
烷化剂的例子包括但不限于双氯乙胺(氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、乌拉莫司汀)、氮丙啶类(例如塞替派)、烷基酮磺酸酯类(例如白消安)、硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型的烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸基、氨基、羟基、巯基、羧基和咪唑基反应。
在生理条件下，这些药剂电离并生成阳离子，阳离子依附于敏感的核酸和蛋白质上，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。烷化剂是细胞周期各时期的非特异性药剂，因为它们独立于细胞周期的特定时期发挥其作用。氮芥类和烷基酮磺酸酯类最有效对抗处于G期和M期的细胞。硝基脲类、氮芥类和氮丙啶类减弱从G1和S期向M期的进程。Chabner和Collins编辑(1990)″Cancer ChemotherapyPrinciples and Practice″，PhiladelphiaJB Lippincott。
烷化剂具有对抗各种瘤疾病的活性，在白血病和淋巴瘤以及实体瘤的治疗具有显著的活性。临床上，该组药物通常用于治疗急性和慢性白血病；何杰金氏病；非何杰金氏淋巴瘤；多发性骨髓瘤；原发性脑瘤；乳房、卵巢、睾丸、肺、膀胱、宫颈、头颈的癌瘤和恶性黑色素瘤。
“抗生剂”(例如细胞毒性抗生剂)通过直接抑制DNA或RNA合成发挥作用并且在整个细胞周期中是有效的。抗生剂的例子包括小红莓类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、和蒽二酮)，丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D和plicatomycin。这些抗生剂通过以不同的细胞组分作为目标而干扰细胞生长。例如，小红莓类通常被认为干扰DNA拓扑异构酶II在转录活性DNA区域中的活性，这导致DNA链断裂。
博来霉素通常被认为与铁螯合形成活化络合物，其然后与DNA的碱基结合，引起链断裂和细胞死亡。抗生剂已经在一定的瘤疾病范围内用作治疗剂，所述疾病包括乳房、肺、胃、和甲状腺的癌、淋巴瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、和肉瘤。
“抗代谢药”(即抗代谢物)是一组干扰对癌细胞的生理学和增殖而言是不可缺少的代谢过程的药物。增殖活跃的癌细胞要求连续合成大量的核酸、蛋白质、脂质和其它生命细胞组分。
许多抗代谢物抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制的酶。一些抗代谢物还干扰核糖核苷和RNA的合成和/或氨基酸新陈代谢和蛋白质合成。通过干扰生命细胞组分的合成，抗代谢物可以延迟或停滞癌细胞的生长。抗代谢药的例子包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氮尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、门冬酰胺酶和吉西他滨。
抗代谢药广泛用于治疗各种常见形式的癌，包括结肠癌、直肠癌、乳癌、肝癌、胃癌和胰腺癌、恶性黑色素瘤、急性和慢性白血病和毛细胞白血病。
激素药是一组调节它们的靶器官的生长和发育的药物。一些激素药是性甾类及其衍生物和类似物，如雌激素、孕激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和孕激素。其它激素药是调节它们的靶受体的小分子。这些激素药可作为性激素受体的拮抗剂以下调受体表达和生命基因的转录。这些激素药的例子是合成雌激素(如己烯雌酚)、雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾醇和雷洛昔芬)、雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳香化酶抑制剂(例如氨苯哌啶酮、阿那曲唑和四唑)、促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮内瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
激素药可用于治疗乳癌、前列腺癌、黑素瘤和脑膜瘤。因为激素的主要作用通过甾类受体介导，因此60％的受体阳性乳癌响应一线激素治疗；并且低于10％的受体阴性肿瘤有响应。特别地，孕激素用于治疗子宫内膜癌，因为这些癌在暴露在无孕激素保护的高水平的雌激素下的妇女中。抗雄激素主要用于治疗前列腺癌，前列腺癌是激素依赖性的。他们用于降低睾酮的水平，从而抑制肿瘤的生长。
乳癌的激素治疗涉及降低瘤乳房细胞中的雌激素受体的雌激素依赖性活化的水平。抗雌激素通过与雌激素受体结合发挥作用并防止共活化剂的募集，从而抑制雌激素信号。
LHRH类似物用于治疗前列腺癌以降低睾酮水平从而减弱肿瘤的生长。
芳香化酶抑制剂通过抑制激素合成所需的酶而发挥作用。在绝经后妇女中，雌激素的主要来源通过芳香化酶进行雄烯二酮的转化而完成。
雌激素受体调节剂是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，不管机制如何。雌激素受体调节剂的例子包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
雄激素受体调节剂是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，不管机制如何。雄激素受体调节剂的例子包括非那雄胺和其它的5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和醋酸阿比特龙。
“植物由来药剂”是一组来自植物或基于所述药剂的分子结构进行改性的药物。他们通过阻止对细胞分裂是不可少的细胞组分的装配而抑制细胞复制。
植物由来药剂的例子包括长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)。这些植物由来药剂通常作为抗有丝分裂剂，它们与微管蛋白结合并抑制有丝分裂。鬼臼毒素如依托泊苷被认为通过与拓扑异构酶E相互作用而干扰DNA合成，导致DNA链断裂。
植物由来药剂用于治疗多种形式的癌。例如，长春新碱用于治疗白血病、何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤、幼年型肿瘤神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、和肾母细胞瘤。长春碱用于对抗淋巴瘤、睾丸癌、肾细胞癌瘤、蕈样真菌病和卡波氏肉瘤。多西他赛显示出对抗晚期乳癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的潜在活性。
依托泊苷具有对抗各种各样的瘤的活性，其中小细胞肺癌、睾丸癌和NSCLG最具应答性。
“生物药剂”是一组当单独使用或与化疗和/或放疗组合使用时引起癌/肿瘤退化的生物分子。生物药剂的例子包括免疫调节蛋白质如细胞因子、对抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌疫苗。
细胞因子具有深远的免疫调节活性。一些细胞因子如白细胞介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素-α(IFN-α)显示出抗肿瘤活性并且已被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌瘤和转移性恶性黑色素瘤的患者。IL-2是T-cell生长因子，其对于T细胞介导的免疫应答是关键性的。IL-2对一些患者的这些选择性抗癌作用被认为是辨别自体和非自体的细胞介导免疫反应的结果。
干扰素-α包括多于23个的具有重叠活性的相关亚型。IFN-α显示出对抗许多实体恶性肿瘤和血液学恶性肿瘤的活性，血液学恶性肿瘤似乎尤其敏感。
干扰素的例子包括干扰素-α、干扰素-β(纤维母细胞干扰素)和干扰素-γ(纤维母细胞干扰素)。其它细胞因子的例子包括红细胞生成素(epoietin-α)、粒细胞-CSF(非格司亭)、和粒细胞、巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。除了细胞因子之外的其它的免疫调节药物包括卡介苗、左旋咪唑和奥曲肽，奥曲肽是一种摹拟天然存在的激素生长抑素的作用的长效八肽。
另外，抗癌治疗可以包括使用在肿瘤接种途径中使用的抗体和试剂的免疫疗法的治疗。在这些治疗类型中的主要药物是单独的抗体或携带化合物如毒素或化疗药物/细胞毒性化合物到癌细胞的抗体。对抗肿瘤抗原的单克隆抗体是由对抗由肿瘤表达的抗原优选是肿瘤特异性抗原产生的抗体。例如，单克隆抗体HERCEPTIN(曲妥珠单抗)被提出用于对抗人表皮生长因子受体2(HER2)，表皮生长因子受体2在一些乳癌(包括转移性乳癌)中过度表达。HER2蛋白的过量表达与更具侵略性的疾病和在诊断中的更差预后有关。HERCEPTIN作为单一药剂用于治疗患有肿瘤过度表达HER2蛋白质的转移性乳癌的患者。
对抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一例子是RITUXAN(利妥西单抗)，其被提出用于对抗淋巴瘤细胞上的CD20并且选择性耗尽正常和恶性的CD20+未成熟B细胞和成熟B细胞。
RITUXAN作为单一药剂用于治疗患有复发性或反复性的难以治疗的低等或滤泡性的CD20+，B细胞非何杰金氏淋巴瘤。MYELOTARG(吉姆单抗奥佐米星)和CAMPATH(阿仑单抗)是可使用的对抗肿瘤抗原的单克隆抗体的其它例子。
另外，单克隆抗体靶向治疗剂的例子包括那些附着于癌细胞特异性的或靶细胞特异性的单克隆抗体上的细胞毒性药剂或放射性同位素的治疗剂。例子包括Bexxar。
肿瘤抑制基因是作用为抑制细胞生长和分裂周期从而阻止瘤的发展。肿瘤抑制基因的突变引起细胞忽略抑制信号网络的一个或多个组分，克服细胞周期关卡并产生高速率的受控细胞生长-癌。肿瘤抑制基因的例子包括Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2，DPC4与胰腺癌有关并且参与抑制细胞分裂的细胞质路径。NF-1编码抑制Ras的蛋白质，Ras是细胞质抑制蛋白。NF-1参与神经系统的纤维神经瘤和嗜铬细胞瘤和骨髓性白血病。NF-2编码涉及脑膜瘤、雪旺氏瘤和神经系统的室管膜瘤的核内蛋白。RB编码pRB蛋白质，pRB蛋白质是细胞周期的主要抑制剂的核内蛋白。RB参与视网膜母细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳癌。P53编码调节细胞分裂并可诱导细胞程序死亡的的P53蛋白。p53的突变和/或失活在各种癌中被发现。WTI参与肾的肾母细胞瘤。BRCA1参与乳癌和卵巢癌，BRCA2参与乳癌。肿瘤抑制基因可以转移进入肿瘤细胞，在那里发挥其肿瘤抑制功能。
癌疫苗是一组诱导身体对肿瘤的特异性免疫应答的药剂。在研发和临床试验下的癌疫苗中的大多数是肿瘤相关抗原(TAA)。TAA是存在于肿瘤细胞上并在正常细胞上相对缺乏或减少的结构(蛋白质、酶或糖)。通过只有肿瘤细胞才有的TAA，TAA为免疫系统提供靶标以识别并引起肿瘤细胞的破坏。TAA的例子包括神经节苷脂(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、血清甲种胎儿蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌生成)、黑素瘤相关抗原(MART-1、gap100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头状瘤病毒E6和E7片段、自体肿瘤细胞和异源肿瘤细胞的全细胞或一部分/胞溶物。
除了常规的治疗癌的细胞毒性治疗和激素治疗之外，最新发展引入了其它的癌治疗用疗法。例如，许多形式的基因治疗经历临床前或临床试验。因此，本发明的另一实施方案是本文所公开的化合物与癌治疗用基因治疗的组合使用。关于癌治疗用基因策略的综述参见Hall等人(Am J Hum Genet 61785-789，1997)和Kufe等人(CancerMedicine，5th Ed，pp 876-889，BC Decker，Hamilton 2000)。基因治疗可用于递送任何的肿瘤抑制基因。这些基因的例子包括但不限于p53，其可通过重组病毒介导的基因转移进行递送(例如参见美国专利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of auPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent TumorGrowth and Dissemination in Mice，″Gene Therapy，August 1998；5(8)1105-13)和干扰素γ(J Immunol 2000；164217-222)。
另外，基于抑制肿瘤血管化(血管生成)的手段目前正处在开发之中。该构思的目的在于切断由新生肿瘤血管系统对肿瘤的营养和氧气的供应。“血管生成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，不管机制如何。血管生成抑制剂的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮衍生生长因子、成纤维细胞衍生因子或血小板衍生生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞介素-12，多硫酸戊聚糖，环加氧酶抑制剂(包括非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林和布洛芬)和选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来昔布和罗非昔布(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾体抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、氢化泼尼松、甲基强地松龙、倍他米松)、羧酰胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇、沙利度胺、血管抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和VEGF的抗体(参见，Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(October 1999)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
其它的还可用于与本发明的化合物组合使用用于调节或抑制血管生成的治疗剂包括调节或抑制纤维蛋白溶解体系凝结的药剂(参见Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中的综述)。这些调节或抑制纤维蛋白溶解路径凝结的药剂的例子包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(又名活性凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参见Thrombosis Res.101329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经在PCT公开WO 03/013,526和美国专利60/349,925(2002年1月18日提交)中公开。
血管生成抑制剂的其它的例子包括但不限于内皮生长抑素(endostatin)，ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、乙酰基二苯胺、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-碳酰胺、CM101、角裟胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-双[亚胺基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚胺基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚胺基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
另外，癌治疗还可试图通过诱导瘤细胞的终期分化进行。适当的分化剂包括在以下文献中的任一篇或多篇中公开的化合物，所述文献作为参考并入本文。
a)极性化合物(Marks等人(1987)；，Friend，C，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl Acad.Sci.(USA)721003-1006；Reuben，R.C，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73862-866)；b)维生素D和维生素A酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)784990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.2418；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40914-919)；c)甾体激素(Lotem，J.和Sachs，L.(1975；Int.J.Cancer 15731-740)；d)生长因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274535，Metcalf，D.(1985)Science，22916-22)；e)蛋白酶类(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.& Biophys.Res.Comm.109348-354)；f)肿瘤促进剂(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)761293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)765158-5162)；和g)DNA或RNA合成的抑制剂(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.422651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)752795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)Cancer Res.442807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.432725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.361809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann 70235-238)。
“维生素A类受体调节剂”是指干扰或抑制维生素A类与受体结合的化合物，不管机制如何。这些维生素A类受体调节剂的例子包括蓓萨罗丁、维甲酸、13-顺式-维甲酸、9-顺式-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维生素甲酰胺和N-4-羧基苯基维生素甲酰胺。
“细胞毒性/细胞生长抑制剂”是指引起细胞死亡或主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞分裂而抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂(如上面描述的那些)、肿瘤坏死因子、嵌入剂、氧不足可活化性化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、涉及有丝分裂进程的激酶的抑制剂、造血生长因子、局部异构酶抑制剂、生体应答修饰剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。另外，细胞毒性/细胞生长抑制剂包括任何上述的抗代谢物；激素/抗激素治疗剂和以单克隆抗体作为目标的治疗剂。细胞毒性药剂的例子包括但不限于sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、赛特铂、profiromycin、顺铂、伊罗夫文、dexifosfamide、顺式胺-二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基胍、glufosfamide、GPX100、(反式、反式、反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂II]双[二胺(氯代)铂II]四氯化物、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基占吨、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉基-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
氧不足可活化性化合物的例子是替拉扎明。蛋白酶体抑制剂的例子包括但不限于乳胞素(lactacystin)和硼替佐米(bortezomib)。
微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-降长春花碱、多西他赛、力索新(rhizoxin)、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-佛-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-1-缬氨酰基-1-缬氨酰基-N-甲基-1-缬氨酰基-1-脯氨酰基-1-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃皮霉素(例如参见美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些例子是拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃丙[3′，4′:b，7]-二氢吲哚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPII100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-碳酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烷-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶盐、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-碳酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，l-c]喹啉-7-酮，和地美司钠。
有丝分裂的驱动蛋白抑制剂的例子和人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的例子在PCT公开WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678和WO 03/39460以及待审PCT申请US03/06403(2003年3月4日提交)、US03/15861((2003年5月19日提交)、US03/15810((2003年5月19日提交)、US03/18482((2003年6月12日提交)和US03/18694(2003年6月12日提交)中有述。在一实施方案中，有丝分裂的驱动蛋白的抑制剂包括但不限于KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、Kif14的抑制剂、Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
“涉及有丝分裂进程的激酶的抑制剂”包括但不限于aurora激酶的抑制剂、Polo样激酶(PLK)的抑制剂(特别是PLK-1的抑制剂)、bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA低聚核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢物如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、洛拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]氨基乙酰基氨基]-1-丙三氧基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩基-1-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂l，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利4,444,784/4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；参见美国专利4,346,227，4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR；参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可在本发明方法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chemistry & Industry，pp.85-89(1996年2月5日)第87页和美国专利4,782,084和4,885,314中有述。本文使用的属于HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有的可药用的内酯和开环酸式(即，其中内酯环打开形成游离酸)，以及具有抑制活性的盐，因此，在具有HMG-CoA还原酶的化合物的集合形式中的这些盐、酯、开环酸和内酯形式的使用在本发明的范围内。
“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意一种异戊二烯基-蛋白转移酶或异戊二烯基-蛋白转移酶的任意组合的化合物，包括法呢基-蛋白质转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白质转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白质转移酶II型(GGPTase-II，还称作Rab GGPTase)。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的例子可在以下的公开和专利中发现WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利5,420,245、美国专利5,523,430、美国专利5,532,359、美国专利5,510,510、美国专利5,589,485、美国专利5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的例子参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
“干扰细胞周期关卡的药剂”是指抑制转换细胞周期关卡信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤剂增敏的化合物。这些药剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂和cdk和cdc激酶的抑制剂，特别是由7-羟基星形孢菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032举例说明的药剂。
“细胞增殖和存活信号路径的抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体下游侧的信号转导级联的药剂。这些药剂包括EGFR的抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K的抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制剂，如WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138中所述的)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。这些药剂包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞程序死亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。为了本说明书的目的，作为COX-2的选择性抑制剂的NSAID定义为是具有的对COX-2的抑制特异性比对COX-1的抑制特异性高至少100倍的化合物，通过细胞或微粒体试验评价的COX-2的IC50与COX-1的IC50的比测得。这些化合物包括但不限于在以下文献中公开的化合物美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、U.S.5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272和美国专利5,932,598,上述所有文献作为参考并入本文。
可特别用于本发明治疗方法种的COX-2的抑制剂为3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用盐。
作为COX-2的特异性抑制剂进行描述并因此可用于本发明的化合物包括但不限于帕来昔布、CELEBREX和BEXTRA或其可药用盐。
如上所用的，“整联蛋白阻断剂”是指这样的化合物，选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白的结合，选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ5整联蛋白的化合物，拮抗、抑制或抵消生理学配体对αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白二者的结合的化合物，和拮抗、抑制或抵消在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白。术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些特定的例子包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基唑-4-碳酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)methylidenyl)二氢吲哚-2-酮，17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg:3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
与除了抗癌化合物之外的化合物的组合还包括在本发明的方法中。例如，本发明要求保护的化合物与PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂的组合可用于治疗某些恶病质。PPAR-γ和PPAR-δ是过氧物酶体增殖剂活化的受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管生成中的参与已经在文献(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.OphthalmolVis.Sci.2000；412309-2317)中报道。最近，PPAR-γ激动剂已经表现出体外抑制对VEGF的血管应答；曲格列酮和马来酸罗格列酮二者都在小鼠中抑制视网膜新血管形成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的例子包括但不限于噻唑烷二酮(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中公开)，和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-羧酸(在USSN 60/235,708和60/244,697中公开)。
本发明的化合物还可与固有的多抗药性(MDR)(特别是与转运蛋白的高表达水平有关的MDR)的抑制剂组合给用。这些MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明的化合物可与抗吐剂组合使用用于治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟、后期和预期的呕吐，该呕吐可由于单独使用本发明的化合物或本发明的化合物与放射治疗的使用所导致。为了预防或治疗呕吐，本发明的化合物可用于与其它抗吐剂组合使用，其它的抗吐剂特别是神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、和扎替司琼，GABAB受体激动剂如巴氯芬，皮质类固醇如地卡特隆(地塞米松)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten、或其它在美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中公开的那些，抗多巴胺能药物如吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一实施方案中，选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的抗呕吐作为辅助剂被给用，用于治疗或预防可能由给药本发明的化合物导致的呕吐。神经激肽-1受体拮抗剂与本发明的化合物结合使用有充分描述，例如，在美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和在英国专利公开2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292144、2 293 168、2 293 169和2 302 689中描述的。这些化合物的制备在上述的专利和公开中充分阐述，所述专利和公开并入本文作为参考。
在一实施方案中，用于与本发明的化合物结合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)吗啉，或其可药用盐，其在美国专利5,719,147中描述。
本发明的化合物还可与可用于治疗贫血症的药剂合用。所述的贫血症治疗剂例如是连续红细胞生成受体活化剂(如阿法依伯汀)。
本发明的化合物还可与可用于治疗嗜中性白细胞减少症的药剂给用。所述的嗜中性白细胞减少症治疗剂例如是造血生长因子，其调节嗜中性粒细胞如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的产生和作用。G-CSF的例子包括非格司亭。
本发明的化合物还可与免疫增强剂如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙给用。
本发明的化合物与双膦酸盐类的组合还可用于治疗或预防癌(包括骨癌)，双膦酸盐类可理解为包括双膦酸盐(bisphosphonate)、二膦酸盐(diphosphonate)、双膦酸(bisphosphonic acid)和二磷酸(diphosphonic acid)。双膦酸盐的例子包括但不限于依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、因卡膦酸盐或环庚氨亚甲基二膦酸盐、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡利膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括任意的和所有的它们的可药用盐、衍生物、水合物和混合物。
因此，本发明的范围包括本发明要求保护的化合物与选自以下的第二化合物的组合使用HDAC抑制剂(例如上面描述的任意一种或多种HDAC抑制剂)、烷化剂、抗生剂、抗代谢药、激素药、植物由来药剂、生物药剂、基因治疗药剂、抗血管生成药剂、分化诱导剂、维生素A类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的药剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞程序死亡诱导剂、细胞生长抑制诱导剂，双膦酸盐类，或其任意组合。
权利要求的范围还包括治疗癌的方法，包括给用治疗有效量的式I的化合物与放射治疗的组合和/或与选自以下的化合物的组合烷化剂、抗生剂、抗代谢药、激素药、植物由来药剂、生物药剂、基因治疗药剂、抗血管生成药剂、分化诱导剂、维生素A类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的药剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞程序死亡诱导剂、细胞生长抑制诱导剂，双膦酸盐类，或其任意组合。
本发明还包括可用于治疗或预防癌的药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式I的化合物和选自以下的化合物烷化剂、抗生剂、抗代谢药、激素药、植物由来药剂、生物药剂、基因治疗药剂、抗血管生成药剂、分化诱导剂、维生素A类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的药剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞程序死亡诱导剂、细胞生长抑制诱导剂，双膦酸盐类，或其任意组合。
使用本发明的异羟肟酸衍生物的给药实施方案可以根据包括以下的各种因素进行选择类型、物种、年龄、体重、性别和治疗的癌类型；治疗的疾病的严重性(即阶段)；给药途径；患者的肝肾功能；和使用的特定化合物或其盐。通常的熟练医师或兽医可以容易地确定和指定治疗所需的药物量，例如用于预防、抑制(完全地或部分地抑制)或阻止疾病发展所需的药物量。
对于口服给药，适当的日剂量为例如约5-4000毫克/平方米，每天给用一次、两次或三次，连续给用(每天)或间歇给用(例如一周给用3-5天)。例如，当用于治疗所需的疾病时，异羟肟酸的剂量可介于每天2毫克到约2000毫克之间。异羟肟酸衍生物每天给药一次(QD)、或分成多个日剂量给用，如每天两次(BID)和每天三次(TID)。对每天给药一次，适当制备的药物将因此含有全部的所需日剂量。对于给药两次，适当制备的药物将因此含有所需日剂量的一半。对于每天给药三次，适当制备的药物将因此含有所需日剂量的三分之一。
另外，给药可持续进行即每天给药，或间歇进行。本文使用的术语“间歇的”或“间歇地”是指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，HDAC抑制剂的间歇给药可每周给用1-6天，或者HDAC抑制剂的间歇给药可以指循环给药(例如每天给用并持续2-8个连续周，然后停止给用，停止长达一周)，或者HDAC抑制剂的间歇给药可以指隔天给药。
一般地，静脉内制剂可制备为含有在约1.0毫克/毫升到约10毫克/毫升之间的浓度的异羟肟酸衍生物。在一个实施例中，在一天中可以对患者给用足够量的静脉内制剂，使得每天的总剂量为约10到约1500毫克/平方米。
优选根据本领域公知的过程制备的具有介于约5和约12之间的pH值的皮下制剂还包括如下所述的适当的缓冲液和等渗剂。他们可配制为以一个或多个每日皮下给药递送日剂量的HDAC抑制剂，例如每天一次、二次或三次。
关于本发明的化合物使用的术语“给药”及其变体(例如“给用”化合物)介绍将化合物或该化合物的前药引入到需要治疗的动物的系统内。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒性剂等)组合提供时，“给药”及其变体各自可理解为包括同时地或顺序地引入化合物或其前药和其它药剂。
化合物还可以鼻内形式通过局部使用适当的鼻内媒介物被给用，或经透皮途径使用本领域普通技术人员公知的那些透皮贴片的形式被给用。为了以透皮递送系统的形式给用，剂量给药当然是连续地而非间歇地贯穿于整个剂量给药方案。对于本领域的技术人员显而易见的是本文所述的各种给药方式仅仅用于阐述特定实施方案，其不被认为是限制了本发明的宽泛范围。
本发明的化合物可根据标准的药物实践对哺乳动物优选人单独给药，或与可药用载体、赋形剂、或稀释剂组合以在药物组合物中的形式给药。本发明的化合物可口服给用或胃肠外给用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可对哺乳动物优选人给药，通过对哺乳动物给用单独的本发明的化合物，或给用本发明的化合物与可药用载体、赋形剂或稀释剂组合的药物组合物形式进行，所述药物组合物是本发明化合物的代谢前体化合物。所述的代谢前体化合物在美国专利申请60/388,621(备案号21114PV，2002年6月14日提交)，60/403,830(备案号21114PV2，2002年8月15日提交)和60/426,940(备案号21114PV3，2002年11月15日提交)中描述。包括这些代谢前体化合物的组合物，其还是KSP的抑制剂，也在上述的美国专利申请中有述。
本文使用的术语“组合物”意在包括特定量的特定组分的产品，以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品。
含有活性成分的药物组合物可为适合口服用途的剂型，如片剂、锭剂、菱形片、水性或油性悬浮剂、可分散粉剂或者颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。计划用于口服用途的组合物可根据药物组合物生产领域公知的任何方法制备并且该组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的助剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与适于生产片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可无包衣或可通过已知技术进行包衣，从而掩盖药物的讨厌味道或延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并从而在较长时段内提供持续作用。例如，可使用水溶性掩味剂如羟基丙基甲基纤维素或羟基丙基纤维素，或延时材料如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
口服用制剂也可作为硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油性介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮剂含有与适于生产水性悬浮剂的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味料如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性悬浮剂可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液状石蜡中制备。油性混悬剂可含有增稠剂，例如、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上述的那些和调味剂可被添加以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如叔丁基对羟基茴香醚或α-生育酚进行保存。
适于通过添加水制备水性悬浮剂的可分散粉剂和颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂通过上述的那些举例说明。还可存在附加赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
本发明的药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液状石蜡，或其混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨醇酐单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。糖浆剂和酏剂可使用甜味料如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。该制剂还可含有缓和药、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以是无菌的注射用水溶液的形式。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌的注射剂还可以是无菌的可注射的水包油型微乳剂的形式，其中活性成分溶于油相中。例如，活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油性溶液引入到水和甘油混合物中并加工形成微乳剂。
注射用溶液剂或微乳剂可通过局部弹丸注射被引入到患者的血流中。或者，以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给用所述的溶液剂或微乳剂是有利的。为了维持所述的恒定浓度，可使用连续的静脉内递送装置。所述装置的例子为Deltec CADD-PLUSTM型号5400静脉内泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌的注射用水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可根据本领域已知的方法使用上述的那些适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌注射用制剂还可为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂如作为在1，3-丁二醇中的溶液的无菌注射液或混悬剂的形式。另外，通常使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此可使用任何的温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用在注射制剂中。
式I的化合物还可以用于药物直肠给药的栓剂形式被给用。这些组合物可通过将药物与适当的无刺激性的赋形剂混合制备，所述的赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体并因此将在直肠内融化以释放药物。这些材料包括可可脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部应用，可使用含有本发明的式I化合物的霜剂、膏剂、胶剂、溶液剂或者混悬剂等。(为了这一应用，局部施用将包括漱口剂和含漱剂。)本发明的化合物还可以鼻内形式通过局部使用适当的鼻内媒介物和输送装置被给用，或经透皮途径使用本领域普通技术人员公知的那些透皮贴片的形式被给用。为了以透皮递送系统的形式给用，剂量给药当然是连续地而非间歇地贯穿于整个剂量给药方案。本发明的化合物还可作为栓剂被递送，所述栓剂使用基质如可可脂、甘油胶、氢化植物油各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸。
本发明还提供使用本发明的异羟肟酸衍生物诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡从而抑制所述细胞的增殖的方法。该方法可以在体内或体外进行。
在一个实施方案中，本发明提供选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡，从而抑制所述细胞的增殖的体外方法，通过使所述细胞接触有效量的本文所述的任意一种或多种异羟肟酸衍生物进行。
在具体实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的终末分化从而抑制所述细胞的增殖的体外方法。该方法包括在适当的条件下使所述细胞接触有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞生长抑制从而抑制所述细胞的增殖的体外方法。该方法包括在适当的条件下使所述细胞接触有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞程序死亡从而抑制所述细胞的增殖的体外方法。该方法包括在适当的条件下使所述细胞接触有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及诱导肿瘤中的肿瘤细胞的终末分化的体外方法，包括使所述细胞接触有效量的本文所述的任意一种或多种异羟肟酸化合物。
本发明的方法可以在体外进行。还考虑了选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡的方法，和抑制HDAC的方法，包括在体内即通过对带有需要治疗的瘤细胞或肿瘤细胞的受试者给用化合物而接触所述细胞。
因此，本发明提供选择性诱导受试者的瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡从而抑制受试者的所述细胞的增殖的体内方法，通过对受试者给用有效量的任意一种或多种本文所述的异羟肟酸衍生物进行。
在具体实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的终末分化从而抑制受试者的所述细胞的增殖的方法。该方法包括对受试者给用有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸衍生物。在另一实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞生长抑制从而抑制受试者的所述细胞的增殖的方法。该方法包括对受试者给用有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸衍生物。
在另一实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞程序死亡从而抑制受试者的所述细胞的增殖的方法。该方法包括对受试者给用有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸衍生物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗患有以瘤细胞增殖为特征的肿瘤的患者的方法。该方法包括对所述患者给用有效量的一种或多种本文所述的异羟肟酸衍生物。所述量的化合物有效地选择性诱导所述瘤细胞的终末分化、细胞生长抑制和/或细胞程序死亡并从而抑制瘤细胞的增殖。
实施例提供的实施例意在帮助进一步理解本发明。使用的特定材料、物种和条件意在示例性地说明本发明而非对本发明的合理范围构成限制。
实施例1-合成本发明的化合物通过以下的示例性合成图解1中所述的一般方法制备。
图解1说明使用氨基辛二酸的游离胺生成本发明的氨基甲酸酯衍生物的合成过程。
图解1
酰胺的形成过程(用于其它酰胺的类似方法) (7S)-叔丁氧基羰基氨基-7-苯基氨基甲酰基-庚酸甲基酯向(2S)-叔丁氧基羰基氨基-辛二酸的8-甲基酯(130mg，0.429mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液中添加苯胺(60μL，0.658mmol)、HOBT(61mg，0.45mmol)和EDCI(148mg，0.772mmol)，反应在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(30mL)稀释，溶液用1M HCl(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，分离有机层，有机层经干燥、过滤和减压浓缩，得到浓稠油状物，其通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ10.30(br s，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，5.20(br，d，1H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，17H).MS(EI)计算值(MH+)379，实测值(MH+)379.
Boc脱保护过程(用于其它有关材料的类似方法) (7S)-氨基-7-苯基氨基甲酰基-庚酸甲基酯向(7S)-叔丁氧基羰基氨基-7-苯基氨基甲酰基-庚酸甲基酯(31.0g，82.0mmol)的溶液中添加甲磺酸(11.7mL，0.18mol)，搅拌1.5小时后，除去溶剂，残余物用氯仿(600mL)稀释，通过慢慢添加饱和Na2CO3将溶液的pH调整到pH 8，收集有机相，水层用氯仿(2×50mL)提取，合并的溶液用Na2SO4干燥，除去溶剂获得胺，其无需进一步纯化可直接使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，br，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，3，90-3.70(m，4H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15(m，1H)，2.0-1.5(m，7H).MS(EI)计算值(MH+)279，实测值(MH+)279.
氨基甲酸酯形成的一般过程向(7S)-氨基-7-苯基氨基甲酰基-庚酸甲基酯的溶液中添加适当的试剂ROC(O)Cl或所述胺经过活化(如异氰酸酯或CDI)并用适当的醇淬灭，溶液在室温下搅拌过夜，除去溶剂，中间体直接用于下一步。
异羟肟酸形成的一般过程得自先前反应的残余物溶于DMF中，向该溶液中一次性添加50％羟基胺的水溶液，混合物在室温搅拌4天，反应溶液减压浓缩，直到开始发生产物沉淀。慢慢添加水到残余物中使沉淀完全。收集固体并与EtOAc研磨，收集固体并在高真空泵下干燥。
[6-羟基氨基甲酰基-1-(4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸苄基酯1H NMR(DMSO-d6)δ12.20(br，s，1H)，10.30(br，s，2H)，8.60(br，s，1H)，7.80-7.00(m，11H)，4.82(s，2H)，4.06(m，1H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，8H).MS(EI)计算值(MH+)497，实测值(MH+)497.
[6-羟基氨基甲酰基-1-(4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，2H)，7.80-7.00(m，6H)，4.06(m，1H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，17H).MS(EI)计算值(MH+)463，实测值(MH+)463.
(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，2H)，8.60(br，s，2H)，7.40(d，J＝7.4Hz，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，4.06(m，1H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，17H).MS(EI)计算值(MH+)380，实测值(MH+)380.
(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯1H NMR(CD3OD)δ7.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，4.48-4.43(m，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.83-3.63(m，3H)，3.61-3.58(2H，m)，3.44-3.42(m，2H)，3.22-3.08(m，2H)，2.09(t，J＝7.0Hz，2H)，1.86-1.80(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)1.64-1.58(m，2H)，1.54-1.35(m，4H)，MS(EI)计算值(MH+)437，实测值(MH+)437.
(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吡啶-2-基-乙基酯MS(EI)计算值(MH+)429，实测值(MH+)429。
(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸3-氯-苄基酯。MS(EI)计算值(MH+)448，实测值(MH+)448。
(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吡咯烷-1-基-乙基酯MS(EI)计算值(MH+)421，实测值(MH+)421。
实施例2-新型化合物的HDAC抑制HDAC1-标记试验使用体外脱乙酰试验检测新型化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶亚型1(HDAC1)的能力。该试验使用的酶来源是从稳定表达哺乳动物细胞经免疫纯化的已附加表位的人复合物。底物由含有乙酰化赖氨酸侧链的商品构成(Biomol Research Laboratories，Inc.，PlymouthMeeting，PA)。当通过与纯化的HDAC1复合物培养进行底物的脱乙酰化时，生成荧光团，其与脱乙酰水平成正比。使用在Km水平条件下的底物浓度用于酶制备，在增加浓度的新型化合物的存在下进行脱乙酰化试验，以半定量测量脱乙酰反应被50％抑制(IC50)所需的化合物浓度。
结果根据上述方法如实施例1所述测定化合物的IC50值。所有的化合物在低于约150nM的浓度能抑制50％的脱乙酰反应。几个化合物在低于约50nM的浓度能抑制50％的脱乙酰反应。几个化合物在低于约20nM的浓度能抑制50％的脱乙酰反应，几个化合物在约15到20nM的浓度范围能抑制50％的脱乙酰反应。几个化合物在约10nM到15nM的浓度范围能抑制50％的脱乙酰反应，几个化合物在约5到10nM的浓度范围能抑制50％的脱乙酰反应。几个化合物在低于约10nM的浓度能抑制50％的脱乙酰反应。
实施例3-细胞系中的HDAC抑制MTS试验检验本发明的新型化合物抑制鼠红白血病细胞系SC9的增殖的能力。
MTS试验，又称作Cell Titer 96 Aqueous One Solution CellProliferation Assay，是用于测定在增殖、细胞毒性或化学敏感性试验中的活细胞的数目的比色法。MTS试剂含有新型的四唑化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐]和电子耦合试剂(吩嗪硫酸乙酯；PES)。使用媒介物或增加浓度的化合物对鼠红白血病细胞(SC-9)培养48小时。通过直接向培养孔中添加少量的MTS试剂并培养1-4小时、然后使用96孔读板器在490nm记录吸光率而定量测量细胞增殖。以在490纳米测量的吸光率表示的甲 产物的量与培养物中活细胞的数目成正比。
结果得自选择的新型化合物组的SC9-细胞基MTS试验的结果表明化合物在低于5000nM的浓度能抑制细胞增殖。几个化合物在低于1000nM的浓度能抑制细胞增殖。几个化合物在约500-1000nM的浓度范围能抑制细胞增殖。几个其它化合物在约100-500nM的浓度范围能抑制细胞增殖。几个其它化合物在低于100nM的浓度能抑制细胞增殖，几个其它化合物在约50-100nM的浓度范围能抑制细胞增殖。几个其它化合物在低于50nM的浓度能抑制细胞增殖，几个其它化合物在低于25nM的浓度能抑制细胞增殖，几个其它化合物在低于10nM的浓度能抑制细胞增殖。
尽管已经参考本发明的实施方案表述和描述了本发明，但是本领域的技术人员可理解的是在本发明的范围内进行形式和细节上的各种改变而不脱离本发明的含义。另外，本发明的范围通过以下的权利要求进行定义。
美国临时申请60/604,469被全文并入本文作为参考。
权利要求
1.由以下结构式I表示的化合物 其中R1和R2彼此独立地为未取代的或取代的并且选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；和n为4-7；其中当R1为苯基或8-喹啉基时，R2不能是苄基；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2彼此独立地为未取代的或被1、2或3个选自Rsub的取代基取代；其中Rsub独立地选自C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基、C1-C10烷基杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷基氧基、C1-C10卤代烷基氧基、芳基氧基、硝基、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、叠氮基、和C(＝O)OR，其中R为芳基或C1-C10烷基；并且所有其它的取代基和变量如权利要求1中所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2彼此独立地为未取代的或取代的并且选自苯基、萘基、芴基、联苯基、苄基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、喹啉基、异喹啉基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、噻唑基、CH(Ph)2和C1-C10烷基，其中当R1为苯基或8-喹啉基时R2不能为苄基；并且所有其它的取代基和变量如权利要求1中所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1和R2彼此独立地为未取代的或被1、2或3个选自Rsub的取代基取代；其中Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷基氧基、C1-C4烷基氧基、芳基、卤素和硝基；并且所有其它的取代基和变量如权利要求3中所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其由结构式IA表示 其中n为5或6；并且所有其它的取代基和变量如权利要求1中所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
7.如权利要求1所述的化合物，其由结构式II表示 其中R2和n如权利要求1所定义的；Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷基氧基、C1-C4烷基氧基、芳基、卤素和硝基；和m选自0、1、2和3；并且所有其它的取代基和变量如权利要求1中所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
8.如权利要求7所述的化合物，其由结构式IIA表示 其中n为5或6；并且所有其它的取代基和变量如权利要求7中所定义的；或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
9.包括药学有效量的权利要求1所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
10.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的癌的药物中的应用。
11.选自以下的化合物(S)-[6-羟基氨基甲酰基-1-(4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[6-羟基氨基甲酰基-1-(4-苯基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-己基]-氨基甲酸叔丁基酯；和(S)-(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸叔丁基酯或其立体异构体、对映异构体、外消旋物、可药用盐、溶剂合物、水合物或多晶型物。
12.选自以下的化合物(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吡啶-2-基-乙基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸3-氯-苄基酯；(6-羟基氨基甲酰基-1-苯基氨基甲酰基-己基)-氨基甲酸2-吡咯烷-1-基-乙基酯；或其立体异构体、可药用盐。
13.包括药学有效量的权利要求11或12所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
14.权利要求11或12所述的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有氨基甲酸酯连接的异羟肟酸衍生物，其是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂，并可用于预防和/或治疗细胞增殖疾病如癌、自身免疫、变应性和炎症性疾病、中枢神经系统(CNS)的疾病如神经变性疾病，和用于预防和/或治疗再狭窄。
文档编号A61K31/655GK101035542SQ200580028616
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月22日 优先权日2004年8月25日
发明者S·贝尔韦德雷, C·L·汉布莱特, T·A·米勒, D·J·韦特, J·颜 申请人:默克公司