专利名称：环丙基取代的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的氮唑醇类抗真菌化合物—环丙基取代三氮唑醇类化合物，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-醇类化合物和其盐类，以及它们的制备方法与应用。
背景技术：
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代胺基)-2-醇类化合物和其盐类抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的一类环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其结构如通式所示
其中X为羟基或1～5个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基。其中所述的酯基是甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基、叔丁基甲酸酯基、苯甲酸酯基、苯乙酸酯基、N，N二乙基胺乙基苯甲酸酯基等，优选的是叔丁基甲酸酯基和N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。
其中Ar为取代芳环，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自i或iii.卤素，为F、CI、Br、I；ii.脂肪链，为甲基、乙基、三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基。
其中M为氢或甲基。优选的是甲基。
其中R选自i或ii或iii或ivi.酰基，1-16个碳原子直链或者支链的脂肪酰基；取代的苯甲酰基，苯乙酰基，苯丙酰基，其中的取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自(a)F、CI、Br、I，优选的是2，4-二氟或2，4-二氯取代；(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；ii.苄基或取代苄基，其中的取代苄基中的取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自(a)F、CI、Br、I；(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基，特别优选氰基；iii.1-16个碳原子的直链或支链烷基；iv.取代的苯甲酰亚甲基，其中的取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自(a)F、CI、Br、I；(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基。
其中所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、异戊基，优选的是叔丁基。
本发明提供的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，它依次包括以下反应路线第一步，根据a)反应路线合成中间体 第二步，当R选自i.酰基，根据b)反应路线合成目标化合物；当R选自ii.苄基或取代苄基，根据c)反应路线合成目标化合物；当R选自iii.1-16个碳原子的直链或支链烷基，通过e)反应路线合成目标化合物；当R选自iv.取代的苯甲酰亚甲基，根据d)反应路线合成目标化合物
本发明还提供了上述化合物的盐类，包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐，盐类是在化合物的基础上根据f)反应路线制备
其中的HX分别表示盐酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下(1)制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(II)间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(II)。
(2)制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(III)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(III)。
(3)制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)。
(4)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐与环丙胺，三乙胺在乙醇中生成1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)；(6)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-取代酰基氨基]-2-醇(VI)脂肪酰氯或者是取代的苯甲酰氯，苯乙酰氯与1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)在二氯甲烷中反应，得到1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-取代酰基氨基]-2-醇(VI)
(6)制备溴苄取代的甲苯在四氯化碳中经NBS溴化生成取代的溴苄；(7)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-取代苄基氨基]-2-醇(VII)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)与取代的苄基在乙腈，碳酸钠中反应，生成1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-取代苄基]氨基)-2-醇(VII)；(7)制备取代的α-氯代苯乙酮取代苯在三氯化铝存在条件下与氯乙酰氯发生付克反应生成取代的α-氯代苯乙酮；(8)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(取代苯甲酰亚甲基)氨基]-2-醇(VIII)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)与α-氯代苯乙酮在乙腈，碳酸钠中反应，生成1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(取代苯甲酰亚甲基)氨基]-2-醇(VIII)。
(9)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代烃基氨基)-2-醇的制备(IX)卤代烃和1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)在乙醇中回流反应，得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代烃基氨基)-2-醇。(IX)(10)目标化合物盐的的制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-醇与过量的盐酸，硝酸，氢溴酸或甲烷磺酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物的盐类。
本发明合成的部分优选化合物(具有以下通式)的化学结构、产率、熔点和红外、核磁数据如表1所示。
本发明的化合物通过药理实验证明对深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱宽等优点，可用于制备新的抗真菌药物。
表1 部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式
注C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.3％。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1根据a)反应路线合成中间体。
(1)、制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮无水三氧化铝200g(1.494mol)和间二氟苯150g(1.30mol)置于1000mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800mL分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2’，4’-二氟苯乙酮215g，收率88.2％，熔点46-47℃。
(2)、制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)--2’，4’-二氟苯乙酮将三氮唑54g(0.4mol)、TEBA0.8g、无水碳酸钾82g(0.3mol)加入400mLCH2Cl2中得悬浮液；将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mL CH2CI2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0～5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于200mL水，用30％的NaOH溶液(w/w)调pH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷乙酸乙酯(V/V)1∶1重结晶，得化合物76g，收率86.2％，熔点104～105℃。
(3)、制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮58g(0.23mol)，三甲基氧硫化碘50g(0.23mol)，三甲基十六烷基溴化铵3.2g，放入1000mL三颈瓶中，加入甲苯400mL和20％氢氧化钠溶液450mL，60℃加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层再用甲苯萃取(200mL×2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加240mL乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黄色固体，过滤，按常规用乙醇重结晶，得化合物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐44g，产率57.6％，熔点128～129℃。
(4)、制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与环丙胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇13.6，收率68％；(5)、制备对硝基溴苄于100mL圆底烧瓶中加入对硝基甲苯13.7g(0.1mol)和四氯化碳50mL，升温至80℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺24g(0.11mol)和过氧化苯甲酰1.0g，加料完毕后，加热反应4小时。反应结束后，过滤，滤液蒸干得灰色固体18.6g，此为硝基溴苄，收率85.5％，mp98～100℃。
(6)、制备α-氯代苯乙酮100mL三颈瓶中加入苯20mL(0.23mol)，三氯化铝50g，室温搅拌情况下慢慢滴加，氯乙酰氯18.2mL(0.23mol)，时间为0.5h，滴加完毕后，逐渐升温至50℃反应6h，反应完毕后将反应物倾入到冰中，加适量浓盐酸，过滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，最后得土色固体晶体α-氯代苯乙酮26.8g，mp(76-78℃)，收率80％。
(7)、制备苯甲酰氯于250mL的茄形瓶中加入苯甲酸25.2g(0.21mol)，100mL氯化亚砜，沸石若干，加热回流6h，然后蒸干氯化亚砜，得黄褐色固体苯甲酰氯25g，收率90％。
实施例2制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-苄基氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇0.55g(0.002mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，溴苄0.54g(0.003mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(4-硝基苄基)氨基)-2-醇600mg，收率62.4％。(具体的光谱数据见表1中化合物1)实施例3制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对氯氯苄0.8g(0.0048mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(80∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(4-氯苄基)氨基)-2-醇950mg，收率74.1％。(具体的光谱数据见表1中化合物2)化合物3，4，5，6按照上述方法进行。
实施例4制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-甲基苄基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对甲基氯苄0.68g(0.005mol)，油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(4-甲基苄基)氨基)-2-醇800mg，收率67.5％。(具体的光谱数据见表1中化合物7)化合物8按照上述方法进行。
实施例5制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4苯甲酰基苄基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇0.5g(0.002mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对苯甲酰基溴苄0.9g(0.003mol)，油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(4-苯甲酰基苄基)氨基)-2-醇600mg，收率60.5％。(具体的光谱数据见表1中化合物9)化合物10、11、12.13按照上述方法进行。
实施例6制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-硝基苄基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)0.8g(0.0027mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对硝基溴苄0.8g(0.0035mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(4-硝基苄基)氨基)-2-醇(VIII)600mg，收率60％。
实施例7制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-叔丁基苄基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇(V)0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对叔丁基溴苄1.46g(0.0035mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(4-叔丁基苄基)氨基)-2-醇(VIII)1g，收率60％。
实施例8制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-乙氧酰甲基氨基)-2-醇100ml的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苄基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40ml，无水碳酸钠2g(0.019mol)，溴乙酸乙酯0.5(0.004mol)g油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯20ml×3提取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙酸乙酯，粗品柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-乙氧酰甲基氨基)-2-醇726mg，收率68％。
实施例9制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苯甲酰亚甲基氨基)-2-醇100ml的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苄基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40ml，无水碳酸钠2g(0.019mol)，α氯代苯乙酮0.6g(0.004mol)油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯20ml×3提取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙酸乙酯，粗品柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苯甲酰亚甲基氨基)-2-醇700mg，收率68％。
实施例10制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苯甲酰基氨基)-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苄基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，CH2Cl220mL，三乙胺0.6g(0.005mol)，冰浴控制温度在0℃左右，慢慢滴加入苯甲酰氯0.38g(0.0027mol)，滴加完毕后室温反应6小时，反应完毕后蒸干溶剂，水洗，乙酸乙酯提取，柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苯甲酰基氨基)-2-醇700mg，收率85％。
实施例111-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-甲基氨基)-2-醇的制备100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基)-2-醇0.5g(0.002mol)，无水乙醇40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，碘甲烷0.5g(0.003mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯20ml×3提取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙酸乙酯，粗品柱层析(展开剂氯仿，最后得油状物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-甲基氨基)-2-醇378mg，收率71.2％。(光谱数据见表1中化合物16)。化合物17，18，19，20按照上述方法合成。
实施例121-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-正庚基氨基)-2-醇的制备100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基)-2-醇0.8g(0.0027mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，溴代正戊烷0.864g，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯20ml×3提取，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙酸乙酯，粗品柱层析(展开剂氯仿，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-正戊基氨基)-2-醇678mg，收率60％。
实施例13制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-苯甲酰基氨基)--2-醇盐酸盐取已制备的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-硝基苄基))氨基]-2-醇0.40g，(0.001mol)，5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸2mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体250mg，mp110-172℃收率62.5％。
实施例141-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-叔丁基苄基)氨基]-2-醇盐酸盐取已制备的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-叔丁基苄基)氨基]-2-醇0.44g(0.001mol)5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸2mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体300mg，mp110-172℃收率63.8％。
实施例151-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-正庚基氨基)-2-醇盐酸盐取已制备的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-正庚基氨基)-2-醇0.40g，(0.0013mol)，5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸2mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体260mg，mp110-172℃收率60.5％。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物以不同的卤代烃，取代苄基，α-卤代的取代苯乙酮，酰氯为合成原料，重复以上实施例中的步骤，便能合成所需的三氮唑醇类抗真菌化合物或其盐类。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例16本发明合成1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代胺基)-2-醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验如下(一)实验方法采用常规的体外抑菌实验方法(详见AntimicrobAgents Chemother 1995，39(5)1169)1.材料与方法(1)实验菌株本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象深部真菌白色念珠菌，新生隐球菌，热带念珠菌，近平滑念珠菌；浅部真菌红色毛癣菌；皮下真菌羊毛状小孢子丝菌，紧密着色真菌，熏烟曲霉菌。
(2)试验方法菌悬液配制上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×104～1×105个/mL。
药液配制取本发明待测化合物(表2中药号1、3、4、5、6、16、17、18分别对应表1中的此序号的化合物)溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/mL。
接种96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌是液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分另为64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125μl/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑(FLU.)、伊曲康唑(ITR.)和特比萘酚(TRB.)。
培养及检测设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。
(二)实验结果体外抑菌实验结果见表2。
表2 部分优选目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，μl/mL)
注Ca.白色念珠菌，Cp.近平滑念珠菌，Cn.新型隐球菌，Ct.热带念珠菌，Tr.红色毛癣菌，Af.薰烟曲霉菌，Mo.羊毛状小孢子菌，Fc.紧密着色真菌。
FLU.氟康唑，ITR.伊曲康唑，TRB.特比萘酚。
化合物11-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-苄基氨基]-2-醇化合物21-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇化合物51-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙-N-(4-氰基苄基)氨基]-2-醇化合物71-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙-N-(4-甲基苄基)氨基]-2-醇化合物161-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙-N-4-甲基氨基]-2-醇化合物171-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙-N-4-乙基氨基]-2-醇化合物181-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-环丙-N-烯丙基氨基]-2-醇上述实验结果表明本发明所述化合物及其盐类具有很好的抗真菌活性，多个化合物对所选真菌的体外抑制活性均远强于氟康唑，说明本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌感染的药物。
权利要求
1.一类环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其结构如通式所示 其中X为羟基或1～5个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基；其中Ar为取代芳环，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自i或iii.卤素，为F、CI、Br、I；ii.脂肪链，为甲基、乙基、三氟甲基，三氟甲氧基，叔丁基；其中M为氢或甲基；其中R选自i或ii或iii或ivi.酰基，1-16个碳原子直链或者支链的脂肪酰基；取代的苯甲酰基，苯乙酰基，苯丙酰基，其中的取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自(a)F、CI、Br、I；(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；ii.苄基或取代苄基，其中的取代苄基中的取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自(a)F、CI、Br、I；(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；iii.1-16个碳原子的直链或支链烷基；iv.取代的苯甲酰亚甲基，其中的取代基可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代，取代基选自(a)F、CI、Br、I；(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；其中所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、或异戊基。
2.根据权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其特征在于其中的X是甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基、叔丁基甲酸酯基、苯甲酸酯基、苯乙酸酯基、或N，N二乙基胺乙基苯甲酸酯基。
3.根据权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其特征在于其中的Ar是2，4-二氟苯基。
4.根据权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其特征在于其中的R是2，4-二氟或2，4-二氯取代的苯甲酰基。
5.根据权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其特征在于其中的R是甲基苄基、硝基苄基或氰基苄基。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，其特征在于该化合物为其消旋体，或为其R型或S型异构体。
7.如权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于它依次包括以下反应路线第一步，根据a)反应路线合成中间体 第二步，当R选自i.酰基，根据b)反应路线合成目标化合物；当R选自ii.苄基或取代苄基，根据c)反应路线合成目标化合物；当R选自iii.1-16个碳原子的直链或支链烷基，通过e)反应路线合成目标化合物；当R选自iv.取代的苯甲酰亚甲基，根据d)反应路线合成目标化合物
8.如权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物的盐类，是其盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
9.如权利要求1所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
10.如权利要求8所述的环丙基取代的三氮唑醇类化合物的盐类在制备抗真菌药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新的氮唑醇类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法与应用。通式中X为羟基或1～5个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基；Ar为取代芳环；R选自i.酰基；ii.苄基或取代苄基；iii.1－16个碳原子的直链或支链烷基；iv.取代的苯甲酰亚甲基。其盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱广等优点，可用于制备新的抗真菌药物。
文档编号A61P31/10GK1861582SQ20061002762
公开日2006年11月15日 申请日期2006年6月13日 优先权日2006年6月13日
发明者吴秋业, 姜远英, 赵庆杰, 胡宏岗, 俞世冲, 叶光明, 曹永兵, 徐建明, 赵惠清, 宋琰 申请人:中国人民解放军第二军医大学