新颖的苯并噻唑酮衍生物的制作方法

专利名称：：新颖的苯并噻唑酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及苯并噻唑酮衍生物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
：肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即a和l3。将这些亚家族进一步分成亚型，其中P亚家族具有至少3个成员(31、(32和p3。(32肾上腺素受体(以下称为卩2受体)主要表达在平滑肌细胞上。激动气道平滑肌上的(32受体，这引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，)32激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋甲胆碱和卡巴胆碱。将P2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文献中已对此进行了详尽的评-论，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(nationalguideline)中(BritishGuidelineontheManagementofAsthma,NICEguidelineNo.12ontheManagementofCOPD)。卩2激动剂分类成短效或长效(32激动剂。短效(32激动剂(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效(32激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(KipsandPauwels,爿w./ia^z>.CWf.Med,2001,164,923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA,具有狭窄的安全限度，并且与P2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效缓慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes，A^weAeWeH^,2004,2,831-844)。已通过p塞托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(KoumisandSamuel,C//".7fe2005，27(4),377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA,以避免抗毒蕈碱物质例如噻托溴铵的副作用。从WO92/08708、WO93/23385和WO97/10227获知了具有双重(32受体和多巴胺(D2)受体激动剂性质的苯并噻唑酮衍生物。
发明内容因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>W表示氢；R2、R3、R4、R5、R4'和R5'各自独立地表示氢或C,-C6烷基;e为0或1;A表示CHz、C(0)或S(0)2;D表示氧、碌u或NR8;m为选自0至3的整数；n为选自0至3的整数；R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10;X和Z各自独立地表示Q-C6亚烷基，所述亚烷基任选被以下基团取代卤素、三氟曱基、氨基(NH2)、C广C6烷基氨基、二-C广C6烷基氨基、C广C6烷基氨基羰基、二-d-Q烷基氨基羰基、d-Q烷基羰基氨基、磺酰氨基(-S02NH2)、d-C6烷基氨基磺酰基或二-d-C6烷基氨基磺酰基；p和q各自独立地表示O或1;Y表示化学键、氧、硫、CH2、C(0)或NR9;条件为当p为0、Y不是硫时；R"和R力独立为氢或d-C6烷基；RS表示氢或C广C6烷基；W表示氢或C，-C6烷基；R^表示氢，或表示饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子，并且任选被以下基团取代卤素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(0)rR15、-NR16S(0)2R17、-C(0)NR18R19、-NHC(0)R2Q、C广C6烷基、CrC6烷氧基、(^《6烷基羰基、C,-C6烷氧基羰基或饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子，并且所述单环环系本身任选被以下基团取代卤素、三氟曱基、羟基、-NR21S(0)2R22、-腿(:(0)1123或C广C6坑氧基5R16、R18、R19、R2Q、R"和R"各自独立地表示氯或d-C6烷基；R15、R"和R22各自独立地表示C,-C6烷基；r为0、1或2;R表示5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被以下基团取代卣素、三氟曱基、羟基、羧基、d-C6烷基(任选被-NE^R"取代)、C广Q烷氧基(任选被-NR261127取代)、Q-C6烷氧基羰基、-NR28R29、CrC6烷基羰基氨基、d-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3Q、-S02NHR33、QrC6烷基-RM或苯基，或5或6元杂芳族环(所述苯基或杂芳族环中的每个都任选被以下基团取代卣素、三氟甲基、羟基、C广C6烷基、C广Q烷氧基或-服351136);R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或d-C6烷基；R犯表示氢、d-Q烷基、苯基-C。-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR"R32;R"和R"各自独立地表示氢或C,-C6烷基，或R"和R"与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；R"表示氢、d-C6烷基、苯基-QrC6烷基或C2-C6亚烷基-NR3711^1134表示饱和的5或6元含氮环；R"和R"各自独立地表示氢或CrQ烷基；及R"和R"各自独立地表示氬或d-C6烷基，或R"和R"与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；条件为W不表示氢或未取代的d-C6烷基。在本说明书的上下文中，除非另有说明，取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直链或支链的。CrC6烷基/烷基部分的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。类似地，亚烷基可以是直链或支链的。d-C6亚烷基的实例包括亚曱基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、1-曱基亚乙基、2-曱基亚乙基、1，2-二曱基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、l-、2-或3-曱基亚丙基和l-、2-或3-乙基亚丙基。二-Q-C6烷基氨基、二-C广C6烷基氨基羰基或二-CrC6烷基氨基磺酰基取代基中的烷基部分可以是相同或不同的。在R1Q的定义中，饱和或不饱和的3至10元环系和饱和或不々包和的4至7元单环环系各自均可具有脂环性质或芳族性质。不饱和的环系可以是部分或完全不饱和的。当R"和1132(或R"和R,—起表示4至6元饱和杂环时，应该理解的是，环所包含的环杂原子不能多于两个R31和R"(或R37和R")所连接的氮环原子和任选的氮环原子或氧环原子。本发明的化合物为选择性P2受体激动剂，并且具有使其更适于每曰给药一次的性质。已对化合物进行优化，以使其在体外豚鼠气管模型中或在哺乳动物模型例如组胺激发的豚鼠中具有合适的持续时间。在哺乳动物体系中，本发明的化合物也具有有利的药物动力学半衰期。具体地，本发明化合物对P2受体的效力比对al、pi或多巴胺(D2)受体的效力强至少10倍。本发明的化合物也由于起效迅速而值得注意，所述起效是指将本发明化合物给予患者和所述化合物使症状緩解之间的时间间隔。可使用源于豚鼠或人的分离的气管，在体外预测发作(onset)。在一个具体方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R1表示氢；R2、R3、R4、R5、R4'和R5'各自独立地表示氢或C广C6烷基；e为0或1;A表示CH2、C(0)或S(0)2;D表示氧、碌u或NR8;m为选自0至3的整数；n为选自0至3的整数；R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10;X和Z各自独立地表示C广Q亚烷基，所述亚烷基任选取代有至少一个选自以下的取代基卣素、三氟曱基、氨基(NH。、C广C6烷基氨基、二-C广C6烷基氨基、d-C6烷基氨基羰基、二-d-C6烷基氨基羰基、Q-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-S02NH》、C,-C6烷基氨基磺酰基或和二-C「C6烷基氨基磺酰基；p和q各自独立地表示0或1;Y表示化学键、氧、硫、CH2、C(0)或NR9;R7a和R7b都为氬；R8表示氢或C广CJ克基；W表示氢或C,-C6烷基；111()表示氬，或表示饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子，并且任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(0)rR15、-NR16S(0)sR17、-C(0)NR18R19、-NHC(O)R20、C广C6烷基、C广C6烷氧基、CVC6烷基羰基、d-C6烷氧基羰基和饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系任选包括选自氮、氧和疏中的至少一个环杂原子，并且所述单环环系本身任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、三氟甲基、羟基、-NR21S(0)tR22、-NHC(0)R24pCi-q烷氧基；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地表示氢或C广Q烷基；r、s和t各自独立地表示0、l或2;117表示6至14元芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟甲基、羟基、羧基、d-C6烷基(任选被至少一个-NR241125取代)、d-C6烷氧基(任选被至少一个-NR261127取代)、Q-C6烷氧基羰基、-NR28R29、Q-C6烷基羰基氨基、d-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3G、-S02NHR33、0)-<:6烷基-1134和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或杂芳族环中的各自均可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羟基、d-C6烷基、d-Q烷氧基和-NR35R36);R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或d-C6烷基；R"表示氢、C,-C6烷基、苯基-C。-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR31！1325R"和R"各自独立地表示氢或d-C6烷基，或R"和1132与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；R"表示氢、d-C6烷基、苯基-Co-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR3711^R"表示饱和的5或6元含氮环；R"和R6各自独立地表示氢或CrC6烷基；及R"和R"各自独立地表示氢或C厂C6烷基，或1137和1138与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；条件为W不表示氢或未取代的CrQ烷基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R表示氢；R2、R3、R4、R5、R4'和R5'各自独立地表示氢或C,-C6烷基；e为0或1;A表示CHz、C(0)或S(0)2;D表示氧、辟u或NR8;m为选自0至3的整数；n为选自0至3的整数；R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R1^X和Z各自独立地表示CrC6亚烷基，所述亚烷基任选取代有至少一个选自以下的取代基卣素、三氟曱基、氨基(NH2)、C广C6烷基氨基、二-C广Ce烷基氨基、d-C6烷基氨基羰基、二-C,-C6烷基氨基羰基、C,-Q烷基羰基氨基、磺酰氨基(-S02NH2)、d-C6烷基氨基磺酰基或和二-CVC6烷基氨基磺酰基；p和q各自独立地表示0或1;Y表示化学4建、氧、硫、CH2、C(0)或NR9;R"和R^都为氢；R8表示氢或CrCe烷基；119表示氢或d-C6烷基；R""表示氢，或表示饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选包括选自氮、氧和>5克中的至少一个环杂原子，并且任选^L一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(0)rR15、-NR16S(0)sR17、-C(0)NR18R19、-NHC(O)R2。、C广C6烷基、C广C6烷氧基、d-C6烷基羰基、d-Q烷氧基羰基和饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子，并且所述单环环系本身任选被至少一个选自以下的取代基取代卤素、三氟曱基、羟基、-NR21S(0)tR22、-丽(:(0)1123和d-C6烷氧基；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地表示氢或d-C6烷基；r、s和t各自独立地表示0、l或2;R表示6至14元芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟甲基、羟基、羧基、C广Q烷基(任选被至少一个-NR241125取代)、CrC6烷氧基(任选被至少一个-NR261127取代)、d-C6烷氧基羰基、-NR28R29、d-Q烷基羰基氨基、d-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3Q、-S02NHR33和C(^C6烷基-R34;R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或C广Q烷基；R犯表示d-C6亚烷基-NR"R32;R31和R"各自独立地表示氢或d-Q烷基，或R31和R32与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；R"表示氢、CrQ烷基或苯基；及1134表示饱和的5或6元含氮环；条件为W不表示氢或未取代的C广C6烷基。在本发明的实施方案中，R2、R3、R4、rS及W和RS'(如果R"'和RS'存在)各自独立地表示氢或d-C6或d-C4或d-C2烷基。在本发明的另一个实施方案中，R2和R3都为氢，R4和R5及114'和115'(如果W和RS'存在)独立为氢或d-Q烷基。在另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5及R4'和R5'(如果R4'和R5'存在)中的均表示氢。在另一个实施方案中，e为0。在本发明的实施方案中，A表示C(O)。在本发明的另一个实施方案中，A表示CH2。在本发明的实施方案中，D表示氧。在本发明的实施方案中，m为整数O、1、2或3，例如为1。在本发明的实施方案中，n为整数O、1、2或3，例如为1。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中X和Z各自独立地表示d-C6或d-Ct或Q-C2亚烷基，所述亚烷基任选取代有至少一个(例如独立为一个、两个或三个)选自以下的取代基卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、氨基、C,-C6或C广Ct或C广C2烷基氨基，或二-C广C6或C广C4或C广C2烷基氨基(例如曱基氨基、乙基氨基、二曱基氨基或二乙基氨基)、C!-C6或d-C4或Ct-C2烷基氨基羰基，或二-CrC6或C广C4或d-C2烷基氨基羰基(例如曱基氨基羰基、乙基氨基羰基、二曱基氨基羰基或二乙基氨基羰基)、C广Q或d-C4或d-C2烷基羰基氨基(例如曱基羰基氨基或乙基羰基氨基)、磺酰氨基，以及C广C6或C广C4或C广C2烷基氨基石黄酰基，或二-C广Q或C广Q或d-C2烷基氨基磺酰基(例如曱基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二曱基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中W为-X-Y-R，在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中F^为-X-Y-Z-R，在一个实施方案中，X表示C广Cs亚烷基。在另一个实施方案中，Z表示C广C2亚烷基。在本发明的实施方案中，p为O,q为l。在另一个实施方案中，p为l,q为0。在另一个实施方案中，p和q都为0或l。在本发明的实施方案中，Y表示化学键、氧、CH2或NR9。在本发明的另一个方面，Y为NR9。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中R^和R^独立为氬、曱基或乙基；例如R"和I^b都为氢。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中118表示氬或d-Q或d-C4或d-C2烷基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中W表示氢或d-Q或CrC4或d-C2烷基。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中119为d-Q烷基(例如曱基或乙基)。在另一个方面，本发明提供式(I)化合物，其中111()表示氢，或表示饱和或不々包和的3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9或10元)环系，所述环系任选包括环杂原子(例如独立为零个、一个、两个、三个或四个环杂原子)，所述环杂原子当存在时选自氮、氧和硫，所述环系是未取代的，或被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(0)rR15、-NR16S(0)2R17、-C(0)NR18R19、-丽C(O)R20、C广C6或C广C4或C广C2烷基、d-C6或C「Ct或C广C2烷氧基、C广C6或C广Ct或C广C2烷基羰基、C,-C6或C,-C4或d-C2烷氧基羰基和饱和或不饱和的4、5、6或7元单环环系，所述单环环系任选包括环杂原子(例如独立为零个、一个、两个、三个或四个环杂原子)，所述环杂原子当存在时选自氮、氧和硫，所述单环环系本身是未取代的，或被至少一个(例如独立为一个、两个、三个或四个)选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、-NR21S(0)2R22、-顺(:(0)1123和d-Q或d-C4或CrC2烷氧基。饱和或不饱和的3至10元环系的实例包括单环环系或其中两个或多个环是稠合的多环(例如二环)环系。实例包括以下基团中的一个或以下基团中的两个或多个的组合环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、喹啉基、噁唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒溱基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、叼l咮基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。在本发明的另一个方面，饱和或不饱和的3至IO元环系为哌咬基、吡卩定基或苯基。々包和或不々包和的4至7元单环环系的实例包括环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、噁唑基、1，2,4-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、遙二唑基、p比口定基、嗜咬基、p比。秦基和四峻基。在本发明的实施方案中，111{)表示氢，或表示饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选包括一个或多个环杂原子(例如零个、一个或两个环杂原子)，所述环杂原子当存在时独立选自氮和氧，所述环系是未取代的，或被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(0)rR15、-NR16S(0)2R17、-C(0)NR18R19、-丽C(O)R20、C广C6或C广C4或C广C2烷基、C广C6或d-Q或d-C2烷氧基、d-Q或d-Q或d-C2烷基羰基、C广C6或d-C4或CrC2烷氧基羰基和饱和或不饱和的4、5、6或7元单环环系，所述单环环系任选包括一个或多个环杂原子(例如零个、一个、两个、三个或四个环杂原子)，所述环杂原子当存在时独立选自氮、氧和硫，所述单环环系本身是未取代的，或^C一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、-NR21S(0)2R22、-NHC(O)R23和d-C6或d-C4或d-C2烷氧基。在另一个实施方案中，R川表示氢，或表示饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系任选包括一个或多个环杂原子(例如独立为零个、一个或两个环杂原子)，所述环杂原子当存在时独立选自氮和氧，所述环系是未取代的，或被一个或两个独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(0)rR15、-NR16S(0)2R17、-C(0)NR18R19、-NHC(0)R2°、C广C4或C广C2烷基、d-C4或d-C2烷氧基、C广C4或C广C2烷基羰基、d-Q或d-C2烷氧基羰基和饱和或不饱和的5或6元单环环系，所述单环环系任选包括一个或多个环杂原子(例如零个、一个或两个环杂原子)，所述环杂原子当存在时独立选自氮、氧和硫，所述单环环系本身是未取代的，或被一个或多个(例如独立为一个或两个)选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、-NR21S(0)2R22、-NHC(O)R23和C1-C4或C广C2烷氧基。在另一个实施方案中，R"表示氢，或表示饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系包括零个、一个或两个环杂原子，所述环杂原子当存在时独立选自氮和氧，所述环系是未取代的，或被一个或两个独立选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羧基、羟基、-S(0)rR15、-NR16S(0)2R17、-C(0)NR18R19、-NHC(0)R2°、C广C(或C-C2烷基、C广Q或C广C2烷氧基、d-C4或d-C2烷基羰基和d-Ct或d-C2烷氧基羰基。在另一个实施方案中，111()表示氢，或表示饱和或不饱和的5或6元环系，所述环系包括零个、一个或两个环杂原子，所述环杂原子当存在时独立选自氮和氧，所述环系是未取代的，或被一个或两个独立选自C,-Ct或CrC2烷氧基羰基的取代基取代。在另一个实施方案中，R"表示氢、苯基环、吡啶基环或哌啶基环，所述环任选被Cj烷氧基羰基取代。在另一个实施方案中，111()为氢。在另一个实施方案中，R^为苯基、吡啶基或哌啶基，所述基团任选被OC4烷氧基羰基取代。在本发明的另一个方面，W为(CH2)qR1^其中q为0、1、2或3(例如2);R1Ga为苯基、吡啶基、NR9aR9b或哌啶基(任选N被C(O)O(Cw烷基)取代)；R^和R"独立为CM烷基(例如曱基或乙基)。在本发明的另一个实施方案中，R15、R16、R17、R18、R19、R2G、R21、1122和R"各自独立地表示氢或C!-C6或d-d或C-C2烷基。在本发明的另一个实施方案中，R15、R16、R17、R18、R19、R2G、R21、R22和R23各自独立地表示d-C6或C广C4或C广C2烷基；R"、R18、R19、R20、R"和R"也可以是氢。在本发明的另一个实施方案中，R16、R18、R19、R20、R"和R"各自独立地表示氢或d-C6或d-Ct或d-C2烷基。在另一个实施方案中，R15、R"和R"独立为C广Q或C广Ct或C广C2烷基。在本发明的另一个实施方案中，R7表示5至14元(5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元)芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被零个、一个或多个(例如零个、一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、C广C6或C,-C4或C广C2烷基(任选被零个、一个或多个-NR241125取代，例如被零个、一个或两个-舰241125取代)、d-Q或d-C4或CrC2烷氧基(任选被零个、一个或多个一NrMr^取代，例如被零个、一个或两个-nr^r"取代)、d-Q或d-C4或C广C2烷氧基羰基、-NR28R29、d-C6或C厂Ct或C广C2烷基羰基氨基、d-C6或CrC4或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3G、-S02NHR33、Q)-C6或QrC4或QrC2烷基-RM和苯基或5或6元杂芳族环(所述苯基或杂芳族环中的每个都是未取代的，或被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或石典)、三氟曱基、羟基、C-C6或CrCt或C广C2烷基、CrC6或d-Cj或CrC2烷氧基和-NR351136)。在本发明的另一个实施方案中，R表示6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取^C基取^C:卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、CrC6或C,-C4或C!-C2烷基(任选被至少一个-NR241125取代，例如被一个或两个-NR241125取代)、d-C6或d-C4或C广C2烷氧基(任选被至少一个-NR"R27取代，例如被一个或两个-NR261127取代)、C广Q或d-C4或Q-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C广C6或C厂C4或C广C2烷基羰基氨基、CrC6或CrC4或d-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3()、-S02NHR33、Q)-C6或0>-<:4或0)-0:2烷基-1134和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或杂芳族环中的各自均可任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取^基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、C广C6或C广C4或C广C2烷基、C广C6或C广C4或d-C2烷氧基和-NR"R36)。在本发明的另一个实施方案中，R表示6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、CrC6或C广C4或C广C2烷基(任选被至少一个-NR"R"取代，例如被一个或两个-NR"R"取代)、CVC6或C广C4或d-C2烷氧基(任选被至少一个-NR"R27取代，例如被一个或两个-NR"R27取代)、C广C6或d-C4或C!-C2烷氧基羰基、-NR28R29、C广C6或C广C4或C广C2烷基羰基氨基、Ci-C6或CrC4或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3G、-S02NHR33和Q-Q或C()-C4或Co-C2烷基-R34。当R"表示任选取代的5至14元杂芳族环系时，所述环系包括1至4个独立选自氮、氧和疏的环杂原子。类似地，如果W中的取代基表示任选取代的5至6元杂芳族环，那么所述环包括1至4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。当R"表示任选取代的6至14元杂芳族环系时，所述环系包括1至4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。类似地，如果R7中的取代基表示任选取代的5至6元杂芳族环，那么所述环包括1至4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。当R"表示任选取代的杂芳族环系时，所述环系包括1至4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子。可使用的5至14元(6至14元)芳族环系或杂芳族环系的实例可以是单环或其中两个或多个环是稠合的多环(例如二环或三环)，所述实例包括以下基团中的一个或多个(任意组合)苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡。秦基、1，3，5-三嗪基、1，2,4-三嗪基、氮杂萃基(azapinyl)、氧杂萆基(oxepinyl)、硫杂萆基(thiepinyl)、茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和联苯并呋喃基。优选的环系包括苯基和萘基。5至6元杂芳族环的实例包括吡啶基、三唑基和四唑基。在本发明的实施方案中，R7表示5至10元(例如6至10元)芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被零个、一个或多个(例如零个、一个或两个)独立选自以下的取代基取代鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、d-Q或CrC2烷基(任选被(例如零个、一个或两个)-NR241125取代)、C广C4或d-C2烷氧基(任选被(例如零个、一个或两个)-NR"R"取代)、C广Q或CrQ烷氧基羰基、-NR28R29、CrCt或C广C2烷基羰基氨基、CrCj或d-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3G、-S02NHR33、Cq-C4或Co-C2烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环。在本发明的实施方案中，R表示6至IO元芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选^皮零个、一个或多个(例如零个、一个或两个)独立选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、渙或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、C广Cj或C广C2烷基(任选被(例如零个、一个或两个)-NR^R"取代)、C广Q或C广C2烷氧基(任选被(例如零个、一个或两个)-NR"R"取代)、C,-C4或d-C2烷氧基羰基、-NR28R29、d-C4或Q-C2烷基羰基氨基、CrC4或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3Q、-S02NHR"和QrC4或Q)-C2烷基-R34。在另一个实施方案中，117表示5至10元(例如6至IO元)芳环系，所述芳环系任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、CrC4或CrC2烷基(任选被至少一个-NR241125取代，例如被一个或两个-NR"R"取代)、C广C4或CrC2烷氧基(任选被至少一个-NR^R"取代，例如被一个或两个-NR"R"取代)、d-Q或C,-C2烷氧基羰基、-NR28R29、d-C4或C,-C2烷基羰基氨基、Q-Q或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3G、-S02NHR33、0>-(:4或Q)-C2烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环。在另一个实施方案中，R"表示6至IO元芳环系，所述芳环系任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、雍基、羧基、d-C4或d-C2烷基(任选被至少一个-NR"R"取代，例如被一个或两个-NR241125取代)、CrC4或CrC2烷氧基(任选被至少一个-NR^R"取代，例如被一个或两个-NR"R^取代)、CrCt或d-C2烷氧基羰基、-NR28R29、d-C4或d-C2烷基羰基氨基、CrC4或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3Q、-S02NHR33和C(^C4或C(^C2烷基-R34。在另一个实施方案中，R"表示5至10元(例如6至IO元)芳环系，所述芳环系任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)卣素原子取代。在另一个实施方案中，R为苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被以下基团取代卣素(例如氟、氯或渙)、羟基、C,-4烷基、d-4烷氧基、CF3或OCF3。在本发明的另一个实施方案中，R24、R25、R26、R27、1128和1129各自独立地表示氢或CVC6或d-Ct或d-C2烷基。应该理解的是，如果所存在的-NRMR"多于一个，那么这些-NR"R"彼此可以是相同或不同的。如果所存在的-NR"R"多于一个，那么应用类似的注释。在另一个实施方案中，R犯表示氢、C,-C6或C广C4或C广C2烷基、苯基-QrC6或Co-C4或C。-C2烷基(例如苯基或苄基)或CrC6、C广Q、d-C"C2-C6或CVC4亚烷基-NR311132，R"和R"各自独立地表示氢或CrQ或C广C4或d-C2烷基，或R"和R^与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子，例如为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或吗啉基。在另一个实施方案中，R^表示氢、Q-C6或d-C4或d-C2烷基、苯基-C0-C6或QrC4或C()-C2烷基(例如苯基或千基)或C2-C6或C2-C4亚烷基-NR31R32，R"和1132各自独立地表示氢或d-C6或d-Ct或C!-C2烷基，或R"和R"与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子，例如为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或吗啉基。在另一个实施方案中，R^表示氢、C广C6或C广C4或C广C2亚烷基-NR31R32，R"和R"各自独立地表示氢或C!-C6或d-C4或C「C2烷基，或r"和r"与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子，例如为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或吗啉基。在另一个实施方案中，R"表示氢、C广C6或C广C4或C广C2烷基、苯基-Co-Q或QrC4或QrC2烷基(例如苯基或苄基)或C2-C6或C2-C4亚烷基-NR37R38,R"和1138各自独立地表示氢或d-C6或CrCt或C广C2烷基，或R"和R化与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子，例如为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基或吗啉基。在另一个实施方案中，R"表示氢、C广C6或C广C4或d-C2烷基或苯基。在另一个实施方案中，1134表示饱和的5或6元含氮环，例如包含一个或两个环氮原子的环，例如乙内酰脲。在另一个实施方案中，R"和R"各自独立地表示氢或C广C6或C广C4或C广CJ克基。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中E/为氢；E为0或l(例如1);R2和R为氢或曱基(例如I^和R3、都为氢)；114和rS及I^'和y(当Rf和Rs'存在时)都为氢；A为C(O);D为O;m为1或2(例如1);n为1;R^和R^独立为氬或CM烷基(例如曱基)(例如R^和R、都为氢)；W为苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被以下基团取代囟素(例如氟、氯或溴)、羟基、CM烷基、C,，4烷氧基、CF3或OCF3;R6为(CH2)qR他，其中q为0、1、2或3(例如2);R^为苯基、吡啶基、服9311%或哌啶基(任选N被C(0)0(d-6烷基)取代)；R"和R^独立为CM烷基(例如甲基或乙基)。在本发明的实施方案(受上文所定义条件的限制)中，W表示氢；e为0或1;R2、R3、R4、R5、R4'和R5'中的均表示氢；A表示C(O)或CH2;D表示氧；m为1;n为1;R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R1^X表示d-Cs亚烷基；Z表示d-C2亚烷基；p和q各自独立地表示0或1;Y表示化学键、氧、CH2或NI^;W表示曱基或乙基；R"表示氢、苯基、吡咬基或哌咬基，所述基团任选被Q烷氧基羰基取代；及R"表示6至10元芳环系，所述芳环系任选被一个或多个卣素原子取代。在本发明的实施方案(受上文所定义条件的限制)中，W表示氢；e为0或1;R2、R3、R4、R5、114'和115'中的均表示氢；A表示C(O);D表示氧；m为1;n为1;R6表示-(X)p匿Y-(Z)q-R化；X表示CrC5亚烷基；Z表示d-C2亚烷基；p和q各自独立地表示O或1;Y表示化学键、氧、CH2或NR人W表示曱基或乙基；R"表示氢、苯基、吡啶基或哌啶基，所述基团任选被C4烷氧基羰基取代；及W表示6至10元芳环系，所述芳环系任选被一个或多个卤素原子取代。本发明化合物的实施例为以下化合物或其可药用盐4-({(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基]氨基}曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；|{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-苯乙氧基-7V-哌啶-4-基曱基-丙酰胺；A42-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-iV-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺；iV-千基-N—[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-丙酰胺；A42-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-^苯乙氧基-iV-(3-吡啶基曱基)丙酰胺；AL[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑；基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-N-苯基-丙酰胺；7V-[2-(二乙基氨基)乙基]-iV-(2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基]丙酰胺；,(3-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基》3-C2-苯乙氧基)-AK2-苯基乙基)丙酰胺；A42-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-:基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-,(5-苯乙氧基戊基)丙酰胺；3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]-iV-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-W-苯乙基-丙酰胺；丛{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-苯乙氧基-iV-哌啶-4-基丙酰胺；A42-(二乙基氨基)乙基]-AH2-([2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7_基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯乙氧基)丙酰胺；4-羟基-7-[2-({2-[[3-(2-苯乙氧基)丙基](2-苯基乙基)氨基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(377)-酮；7V-[2-(二曱基氨基)乙基]-iV-(2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯乙氧基)丙酰胺；A42-(二乙基氨基)乙基]-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[2-(三氟曱基)苯基]乙氧基}丙酰胺；3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-A42-(二乙基氨基)乙基]-丛(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺；iV-[2-(二乙基氨基)乙基]-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(4_羟基苯基)乙氧基]丙酰胺；3-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]-丛(2-二乙基氨基乙基)-丛(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺；3_[2-(2-溴-5-曱氧基苯基)乙氧基]-W-[2-(二乙基氨基)乙基]-丛(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺；AH2-二乙基氨基乙基)-3-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；7V-(2-二乙基氨基乙基)-iV-(2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-(2-甲基-2-苯基丙氧基)丙酰胺；3-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-1(2-二乙基氨基乙基)-1{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；,(2-二乙基氨基乙基)-iV-(2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-三氟曱基苯基)乙氧基]丙酰胺；3-[2_(4-氯苯基)乙氧基]-W-P-二乙基氨基乙基)-1{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；3-[2-(3,4-二氯苯基)乙氧基]-1(2-二乙基氨基乙基)-,{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑_7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；iV-[2-(二乙基氨基)乙基]-丛(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-曱基苯基)乙氧基]丙酰胺；iV-(2-二乙基氨基乙基)-A^2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-羟基苯基)乙氧基]丙酰胺；7V-(2-二乙基氨基乙基)-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-曱氧基苯基)乙氧基]丙酰胺；3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-7V-(2-二乙基氨基乙基)-丛{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；或7V-[2-(二乙基氨基)乙基]-丛(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(2-萘基)乙氧基]丙酰胺。法，所迷方法包括(a)在碱(例如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物或其合适的盐(例如氢溴酸盐或盐酸盐)反应，式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中匸表示离去基团(例如氯、溴、碘、曱磺酸酯基或对曱苯磺酸酯基)，R2、R3、R4、R5、R4，、R5'、R6、R7、R7a、R7b、A、D、m和n如在式(I)中所定义，但R"和RS都不是烷基，式(III)化合物如下NH'其中W如在式(I)中所定义；或(b)当112和113均表示氢时，在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>酰氧基硼氢化钠或在钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢)的存在下，使式(IV)化合物与以上在(a)中所定义的式(m)化合物或其合适的盐反应，式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IV)其中e、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、R7a、R7b、A、D、m和n如在式(I)中所定义；或(c)当112和尺3均表示氢时，使式(V)化合物与合适的还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)接触，式(V)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中e、R1、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、R7a、R7b、A、D、m和n如在式(I)中所定义；任选在(a)、(b)或(c)之后，进行以下步骤中的一个或多个将所得到的化合物转化成本发明的另一种化合物；制备化合物的可药用盐。在方法(a)中，可在有机溶剂(例如MiV-二甲基曱酰胺、乙醇、正丁醇或二曱基亚石风)中，在例如50至140。C,便利地进行反应。在方法(b)中，可在有片几溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯曱烷、乙酸或AW-二曱基曱酰胺(包含上至10。/。w水和乙酸))中，便利地进行反应。在方法(c)中，可在有机溶剂(例如四氢呋喃)中，在例如0至60。C，便利地进行反应。其中A表示羰基的式(II)化合物可通过以下方法来制备使式(X)化合物与式(XI)化合物反应，式(X)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(X)其中L1、e、R2、R3、R4、R5、R4式(XI)化合物如下RS'和116如在式(11)中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(XI)其中1表示离去基团(例如羟基或卣素(例如氯))，m、n、D、R7、R7a和R715如在式(II)中所定义。当l/表示羟基时，反应在以下条件下便利地进行在活化剂(例如羰二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-A^V，A^,iV，-四曱基银六氟磷酸盐(HATU))的存在下，在有机溶剂(例如AyV-二曱基甲酰胺或二氯甲烷)中，在例如0至60°C，进行所述反应。当l/表示氯时，反应在以下条件下便利地进行在i咸(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在例如0至25。C，进行所述反应。其中A表示亚曱基的式(I)化合物可通过以下方法来制备在有机溶剂(例如四氪吹喃)中，在例如0至60°C，使相应的其中A表示羰基的式(I)化合物与还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)4妄触。其中A表示磺酰基的式(I)化合物可通过以下方法来制备使以上所定义的式(X)化合物与式(XII)化合物反应，式(XII)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中L3表示离去基团(例如卤素)，m、n、D、R7、Rh和11715如在式(11)中所定义。反应可在以下条件下进行在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯曱烷或四氢呋喃)中，在例如0至25。C,进行所述反应。式(III)^i合物可4要OrganicProcessResearch和Development2004,8(4),628-642所描述来制备。式(IV)化合物可通过以下方法来制备在有机溶剂(例如1，4-二噁烷)中，在例如25。C，用强酸(例如浓盐酸)来处理式(xni)化合物，式(XIII)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>wR(XIII)其中r4、r5、r4'、r5'、r6、r7、r7a、r7b、a、d、m和n如在式(IV)中所定义。可选择地，式(IV)化合物可通过以下方法来制备在有机溶剂(例如二氯甲烷)中，在例如25°C，用氧化剂(例如氯铬酸吡啶或戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martinperiodinane))来氧化式(XIV)化合物，式(XIV)化合物如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>A八(CH义、RJR(XIV)其中e、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、R7a、R7b、A、D、m和n如在式(IV)中所定义。也可使用本领域技术人员所已知的其它氧化方法，例如在Synthesis,1981,3，165中概述的Swern氧化。式(V)化合物可通过以下方法来制备使式(XV)化合物与以上所定义的式(m)化合物或其合适的盐反应，式(XV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中L4表示离去基团(例如氯或羟基)，e、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、R7a、R7b、A、D、m和n如在式(V)中所定义。当I^表示氯时，反应在以下条件下^^'j地进^f亍在i威(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷)中，在例如0至25。C,进行所述反应。当l/表示羟基时，反应在以下条件下便利地进行在活化剂(例如羰二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-AyV,，A^-四曱基银六氟磷酸盐(HATU))的存在下，在有机溶剂(例如iV，A^二曱基曱酰胺或二氯曱烷)中，在例如0至60°C,进行所述反应。其中A表示羰基的式(XIII)化合物可通过以下方法来制备使式(XVI)化合物与以上所定义的式(XI)化合物反应，式(XVI)化合物如下其中e、R4、R5、R4'、R5'和R6如在式(XIII)中所定义。其中A表示磺酰基的式(XIII)化合物可通过以下方法来制备在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯曱烷或四氢呋喃)中，在例如0至25。C,使以上所定义的式(XVI)化合物与以上所定义的式(XII)化合物反应。其中A表示亚曱基的式(Xin)化合物可通过以下方法来制备在还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在有机溶剂(例如曱醇、乙醇、二氯曱烷或AUV-二曱基曱酰胺(包含例如0-10%w水))中，使以上所定义的式(XVI)化合物与式(XVII)化合物反应，式(XVII)化合物如下其中m、n、D、R7、R"和Rb如在式(Xin)中所定义。反应也可在以下条件下进行在有机溶剂(例如乙醇、乙酸或曱醇(或其组合))中，在氢气气氛下，在合适的催化剂(例如5-10。/。w钇/碳或氧化柏)的存在下，进行所述反应。(XVII)式(XIV)和(XV)化合物可通过以下方法方法来制备，所述方法与就式(xin)化合物制备而描述的方法类似。式(XVI)化合物可通过以下方法来制备在还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在有机溶剂(例如曱醇、乙醇、二氯曱烷或W7V-二曱基曱酰胺(包含例如0-10%w水))中，使式(XVIII)化合物与R6-CHO反应，其中W如在式(XVI)中所定义，式(XVIII)化合物如下其中e、R4、R5、R"'和RS'如在式(XVI)中所定义。反应也可在以下条件下进行在有机溶剂(例如乙醇、乙酸或曱醇(或其组合))中，在氢气气氛下，在合适的催化剂(例如5-10%w钯/碳或氧化鉑)的存在下，进行所述反应。其中A为C(O)、e为0并且R2、R3、R"和115都为氢的式(1)化合物可通过以下方法来制备例如在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使用三氟乙酸对式(XIX)化合物进行脱保护，或在醇性溶剂中用Pd/C进行氬化，式(XIX)化合物如下其中R，为保护基(例如Cbz)的烷基或其它合适部分。式(XIX)化合物可通过以下方法来制备在合适的溶剂中，任选在合适的偶联剂(例如DCC，PyBrOP或HATU)中，使式(XX)化合物与式(XXI)酸或酸衍生物偶联，式(XX)化合物如下(ch2):其中1^为OH或Cl，或与式(XXI)的剩余部分一起形成合适的酐。式(XX)化合物可通过以下方法来制备例如利用还原性胺化条件(例如在水性醇性溶液中使用氰基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钠)，或利用在水中进行的催化氢化(例如Pd/C)或用水可混溶共溶剂(例如THF，例如除醇类之外的溶剂)进行的催化氢化，使式(XXII)化合物与丽2116反应，式(XXII)化合物如下式(XXII)化合物可通过以下方法来制备例如在水的存在下使用酸，或使用另一种羰基化合物(例如与丙酮发生缩醛交换)，使式(XXIII)化合物发生缩醛水解，式(xxm)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中每个R"，都独立为d，6烷基。式(XXIII)化合物可通过以下方法来制备例如利用还原性胺化(例如在水性醇性溶液中使用氰基硼氬化钠或乙酰氧基硼氢化钠)，或利用在水中进行的催化氢化(例如Pd/C)或用水可混溶共溶剂(例如THF,例如除醇类之外的溶剂)进行的催化氢化，使式(XXVI)化合物与式(XXV)化合物偶联；然后，在从文献获知的标准条件下，用R，OC(O)R""保护所形成的产物，其中R""为氯化物或R，OC(O)O(即化合物作为整体为酐)，式(XXVI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式(XXV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中A为C(O)并且尺2和RS都为烷基的式(I)化合物可通过以下方法来制备在标准的文献条件下，使式(XI)化合物与式(XXVI)化合物偶联，式(XXVI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XXVI)其中1^2为离去基团(例如羟基或卣素(例如氯))。式(XXVI)化合物可通过以下方法来制备在文献酰胺还原条件(例如在四氢呋喃中，在10-50°C,使用硼烷)下，还原式(XXVII)化合物，式(XXVII)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XXVII)其中R6不是氢的式(XXVII)化合物可通过以下方法来制备通过氢化(例如在合适的溶剂(例如醇)中，在10刁0。C，使用合适的催化剂(例如钇/碳)，用1-5巴的氢气进行氢化)，或通过在合适的溶剂(例如曱醇和乙酸)中在10-40。C使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，用合适的醛(例如式(0)CHCH2-Y-(Z)q-R1()的醛)对式(XXVin)化合物进行还原性胺化，式(XXVIII)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XXVIII)式(XXVIII)化合物可通过以下方法来制备在标准的文献条件(例如在二氯甲烷中，在10-30。C，使用三氟乙酸)下，对式(XXIX)化合物进行去保护，式(XXIX)化合物如下其中？1为合适的保护基，例如叔丁氧基羰基。式(XXIX)化合物可通过以下方法来制备在肽偶联剂(例如DCC、EDCI或HATU)的存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在合适的碱(例如叔胺，例如三乙胺或Hunig碱(Hunig，sbase))的存在下，在-20至50°C，使式(XXX)化合物与式(XXXI)化合物偶联，式(XXX)化合物如下式(X)、(XI)、(XII)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XXVI)、(XXV)、(XXX)和(XXXI)化合物是可商购的，在文献中是已知的，或可使用已知的技术来制备。可使用标准方法，将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。式(XXXI)化合物如下:OH例如，在一些式(I)化合物中，111()表示被d-C6烷氧基羰基取代基取代的3至10元环系(例如哌啶基)，可通过以下方法，将所述式(I)化合物转化成相应的其中环系是未取代的化合物在有机溶剂(例如二氯曱烷或1,4-二噁烷)中，在例如15至30。C，例如用三氟乙酸或无水氯化氲处理前者。本领域技术人员应该意识到的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团例如羟基或氨基可能需要用保护基保护。因而，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段除去一个或多个保护基。官能团的保护和去保护在以下文献中描述"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.GreeneandRG.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。可将以上的式(I)化合物转化成其可药用盐，例如酸加成盐，例如盐酸盐(例如二盐酸盐)、氢溴酸盐(例如二(氢溴酸盐))、三氟乙酸盐(例如二-三氟乙酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐JUL(式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)的用途。互变异构体及其混合物的用途也形成本发明的一个方面。对映体纯形式是特别期望的。可在治疗以下疾病时使用式(I)化合物及其可药用盐1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哞喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哞喘和粉尘诱发性哞喘，间歇性哞喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包4舌治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(pere皿ial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏+〉；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钩磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren'ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼痴、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis),丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显樣史4竟性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物资发性关节痛、腱炎和力几病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑壳、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.目艮睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie，sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移纟直物纟元宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzhdmer，sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis),才各雷夫斯病(Graves'disease)、阿《火;^病(Addison'sdisease),糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肺瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显^:镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗。在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语"治疗，，也包括"预防"。术语"治疗的，，和"治疗地"也应该相应地理解。预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。本发明还提供治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。具体地，可在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎时，使用本发明的化合物。对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重Oig/kg)至100微克/公斤体重Oig/kg)。可选择地，如果化合物通过口H来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重Oig/kg)至100毫克/公斤体重(mg/kg)。式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体纟且合。例^口在"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns":M.E.Aulton，ChurchillLivingstone,1988"中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99。/。w(重量百分比)、更优选为0.05至80%w、仍然更优选为0.10至70%w、甚至更优选为0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。料、稀释剂或载体的药物组合物。'"yP""本发明还提供用于制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为Turbuhale^的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予片剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过非经肠给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物优选具有小于10pm的质量中值直径(massmediandiameter),并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为Cs-C2。脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶嚢中，每个胶嚢都包含期望剂量的活性化合物。另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为Turbuhale^的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。为了制备软明胶胶嚢，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶嚢可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶嚢中。用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧曱基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。本发明的化合物也可与用于治疗以上病症的其它化合物一起给予。因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮裤和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如曱芬那酸、吲咮美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰+>;水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括a-、(3-和Y-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；a肺瘤坏死因子(TNF-a)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-S"70)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可减(pentoxyfylline)))。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-alL16R)或靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功^^周节剂，侈'J^口CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家》矣)的4吉才元剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-l(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的),塞吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-#又丁基苯酚腙；曱氧基四氪吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或p奎啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻溱-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂峻司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如曱基黄噤呤(methykanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合al/a2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine),苯福林、苯丙醇胺、麻黄石威、伪麻黄石成、盐酸萘曱唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莱菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、旅仑西平或替仑西平。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美杠、、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酯)和^黄胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奥沙拉噢)的组合；和免疫调节药，例如硫代噪呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、P-内酰胺、氟会诺酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙查那韦；核香逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仓(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如4丐通道阻断剂、p-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38,JNK,蛋白激酶A、B或C,或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽Bi受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄噪呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF(3);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK!受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)PM抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节噪呤能受体活性的药物，例如P2X7;(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)糖皮质激素受体(GR受体)激动剂。本发明的另一个方面提供式(I)化合物与选自以下所列物质中一种或多种药物的组合(例如用于治疗COPD、。孝喘或过敏性鼻炎)非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；毒蕈碱受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能抑制剂。也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮齐、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二0曱氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSK7M)或6-丙烯酰氨基(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中4皮露的化合物)；或通过另一种才几制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avP3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A々或在W099/02166、W000/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施方式现通过参考以下说明性实施例来进一步解释本发明。一般方法'HNMR谱在Varian/"ova400MHz或VarianM^c"o^VX300MHz仪器上记录。将氯仿-t/(SH7.27ppm)、二甲基亚砜-^(SH2.50ppm)、乙腈-^(&1.95ppm)或曱醇-A(5H3.31ppm)的中间峰用作内标。使用硅胶(0.(M0-0.063mm，Merck)来进行柱色谱。除非另有说明，起始原料是商购的。所有溶剂和商购试剂都为实验室级别，并且按原样使用。以下方法用于LC/MS分析仪器Agilent1100;色谱柱WatersSymmetry2.1x3Omm;质谱APCI;流速0.7ml/min;波长254nm;溶剂A:水+0.1。/。TFA;溶剂B:乙腈+0.1。/。TFA;梯度15-95%/B8min,95%Blmin。分析性色谱在2.1x30mm(粒度为3.5inm)的SymmetryC『色谱柱上进行，流动相为乙腈/水/0.1%三氟乙酸，梯度为在8分钟内从5°/。乙腈变为95%乙腈，流速为0.7ml/min。在实施例中使用的缩写和术语具有以下意义SCX:用磺酸吸附剂进行的固相萃取HPLC:高效液相色谱DMF:AyV-二曱基曱酰胺实施例14-({(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基)乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基氨基}曱基)哌咬-l-羧酸叔丁酯a)4-{[(2-羟基乙基)氨基曱基}哌咬-1-羧酸叔丁酯将4-(羟基曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(4.3g)溶于二氯曱烷(50mL)中，添加氯铬酸吡啶(6.46g)。将反应混合物搅拌2小时，然后过滤经过硅胶薄层(thinbedofsilica)，用乙酸乙酯/己烷(l/3)洗脱。将所得到的醛溶于乙醇(20mL)中，添加乙醇胺(2.44g)及10。/。钯(Pd)/碳(100mg)。将反应混合物在2.5巴压力氢化24小时，过滤，然后浓缩。将残余物溶于曱醇中，使其经过SCX筒(用曱醇洗脱)。产物用7N氨的曱醇溶液洗脱，得到小标题化合物(4.2g),为油状物。NMR(400MHz,CDC13)S3.63(t，2H)，2.77(t，2H)，2.52(d，2H)，1.74隱1.67(m，2H),1.63-1.54(m，1H),1.46(s，9H),1.12(q，2H)。b)4-({(2-羟基乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基1氨基}曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯将三氟乙酸(2mL)加至3-(2-苯乙氧基)丙酸叔丁酯(按WO93/23385所描述来制备，0.39g)的二氯甲烷(5mL)溶液，将混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯曱烷(5mL)中，添加草酰氯(2g)。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯曱烷(5mL)中，然后将其加至4-[(2-羟基-乙基氨基)-曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.516g)和三乙胺(0.505g)的二氯曱烷(10mL)溶液，将所得到的混合物搅拌一小时。反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用2N盐酸洗涤，用无水碌^酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到小标题化合物，为油状物。&NMR(400MHz,CDC13，旋转异构体的混合物)57.32-7.17(m，5H)，3.82-3.73(m,4H)，3.71-3.64(m，2H),3.58-3.52(m，1H)，3.20-3.17(m,1H)，2.92-2.84(m，2H)，2.69-2.55(m，5H),1.92陽1.69(m，IH)，1.61(t，3H),L46(s,9H),1.17-1.05(m，2H)。c)4-({(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基#^}曱基)哌咬-l-羧酸叔丁酯将二甲基亚砜(0.22g)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-60。C,添加草酰氯(0.351g)。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加4-({(2-羟基乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基]氨基}曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例lb),0.8g)的二氯曱烷(5mL)溶液，将反应混合物再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.466g)，使反应混合物温热至室温，然后倾到2M盐酸中，萃取到乙酸乙酯中。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物溶于曱醇(10mL)中，添加7-(2-氨基乙基)4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(按照在OrganicProcessResearch&Development2004,8(4)，628-642中所概述的方法来制备，0.536g)及乙酸(0.1mL)。在室温搅拌1小时，之后添加氰基硼氢化钠(0.1453g),将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的曱醇溶液，lmL)，将混合物在硅胶上浓缩，然后残余物通过快速柱色谱(用0.7N氨曱醇的二氯曱烷溶液(5-10%)洗脱)来纯化，得到标题化合物(0.75g),为油状物。m/e627(M+H)+。画R(400MHz，固SO)57.41-7.3l(m，5H)，6.97(d,1H)，6.87(d,1H)，4.11画4.01(m,2H),3.78-3.68(m,4H)，3.64-3.58(m,1H),3.29(t，2H)，3.24-3.13(m,4H)，2.90(t,4H),2.80-2.65(m，5H)，1.91-1.84(m，1H),1.64(t，2H)，1.52(s，9H)，1.21-1.06(m,2H)。实施例27\42-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-苯乙氧基-7V-哌咬-4-基曱基-丙酰胺将三氟乙酸(2mL)加至4-{[{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-(3-苯乙氧基-丙酰基)-氨基]-曱基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例1，0.2g)的二氯曱烷(2mL)溶液，将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于曱醇(5mL)中，通过反相HPLC(用5%至95%乙腈的0.2%三氟乙酸溶液洗脱)来纯化。将包含产物的馏分浓缩，然后将其溶于添加有4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液的曱醇中。将混合物浓缩，残余物与乙醚一起研磨，将乙醚滗出，进一步浓缩，得到标题化合物(0.13g),为吸湿性固体。m/e527(M+H)+。丽R(400MHz，DMSO)S11.77(d，1H)，10.14(d,1H)，9.18(s，1H)，8.99(s，1H),8.89-8.8l(m,1H),8.68-8.60(m,1H)，7.28-7.25(m，2H),7.23-7.18(m3H),6.87(dd，1H),6.77(dd,1H)，3.67-3.59(m,7H),3.28-3.19(m,4H),3.12隱3.03(m,3H)，2.90隱2.83(m，3H),2.80-2.76(m，3H)，2.61(t，1H)，2.57(t，1H)，1.94-1.82(m，1H),1.70(t，2H)，1.40-1.27(m，2H)。实施例3A42-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基-7V-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺0、N'^^0'a);V-(2，2-二乙氧基乙基)-7V-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺将3-苯乙氧基丙酸(0.34g)在环境温度溶于二氯曱烷(20mL)中，用草酰氯(0.32g)和一滴二曱基曱酰胺处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌2小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(2x20mL)—起共沸。将所收集的残余物在环境温度溶于二氯曱烷中，逐份加至搅拌的2，2-二乙氧基-N-苯乙基-乙胺(0.41g)和三乙胺(0.6mL)的二氯曱烷(20mL)溶液。将所得到的溶液在环境温度搅拌2小时。然后，将混合物浓缩，吸收在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2x25mL)洗涤，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫S吏镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.53g)，为粘稠的油状物。m/e414.0(M+H)+。&丽R(400MHz，CDC13)S7.29-7.13(m,IOH)，4.66和4.48(t,1H),3.79-3.39(m，12H),2.94-2.81(m，4H),2.67和2.45(t，2H)，1.22-1.16(m,6H)。b)7V-(2-氧代乙基)-7V-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺将AK2,2-二乙氧基乙基HV-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例3a)，0.23g)在环境温度溶于二噁烷(5mL)中，用浓盐酸(1.5mL)处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌2.5小时。然后，将反应混合物倾到二氯曱烷(20mL)中，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.13g)，为粘稠的油状物。m/e340.0(M+H)+。'H顧R(權MHz，CDC13)59.42(s，1H)，7.33國7.14(m,10H),3.92(s，2H),3.78画3.57(m,6H),2.90-2.81(m,4H)，2.53和2.40(t,2H)。c)7V-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基-7V-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺将,(2—氧代乙基)-AL苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例3b)，0.13g)在环境温度溶于曱醇(6mL)中，用7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮氢溴酸盐(0.1g)、氰基硼氢化钠(0.014g)、乙酸(3滴)和水(IO滴)处理。将所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后，添加氨(7N的曱醇溶液，5滴)，将混合物浓缩。所收集的残余物通过反相HPLC(0.2。/。三氟乙酸:乙腈75:05,在"Xterra"(商标)色谱柱上进行梯度洗脱)来纯化，得到标题化合物(20mg)，为玻璃状固体。m/e534(M+H)+。JH画R(400MHz，CDOD3)511.73(s,1H)，10.16(s,1H),8.65(bs,1H),7.34-7.18(m，10H),6.85(d,1H)，6.75(d,1H)，3.68-3.5l(m，8H)，3.09(bs，4H)，2.80-2.75(m,6H),2.47画2,42(m,2H)。实施例4iV-千基-N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺Oa)W-苄基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺将3-苯乙氧基丙酸(0.4g)在环境温度溶于二氯曱烷(10mL)中，用草酰氯(0.35g)和一滴二曱基曱酰胺处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌1小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(3xlOmL)—起共沸。将所收集的残余物在环境温度溶于二氯曱烷(5mL)中，逐份加至搅拌的N-千基-2，2-二乙氧基-乙胺(0.47g)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.6mL)的二氯甲烷(10mL)溶液。将所得到的溶液在环境温度搅拌1小时。然后，将混合物倾到乙酸乙酯(25mL)中，用水(2x25mL)洗涤，用盐水(25mL)洗涤，用无水碌u酸4美干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.62g)，为油状物。m/e橋.4(M+H)+。iH画R(400顧z，CDC13)57.33-7.13(m，10H),4.70(d，2H),4,63和4.44(t1H)，3.83-3.62(m,10H),2.88曙2.86(m，2H)，2.76和2.61(t，2H)，1.22画1.16(m,6H)。b)2V-苄基-7V-(2-氧代乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺将,千基-7V-(2,2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例4a),0.3g)在环境温度溶于无水二噁烷(7mL)中，用浓盐酸(2mL)处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌2.5小时。将反应混合物倾到二氯曱烷(20mL)中，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，用无水碌u酸4美干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.19g),为粘稠的油状物。m/e326(M+H)+。画R(400MHz，CDC13)S7.38-7,17(m，IOH)，4.59和4,65(s,2H),4.03(s,2H),3.82(t，2H)，3.70(在溶剂峰之下，m，2H),2.92-2.84(m,2H)，2.75和2.62(t,2H)。c)N-苄基-N-P-P-(l羟基-:2-氧代-;3H-苯并噻唑J-基)乙基氨基]乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺将,千基-7V-0氧代乙基K3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例4b),0.19g)在环境温度溶于曱醇(8mL)中，用7-(2-氨基乙基)_4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮氢溴酸盐(0.14g)、氰基硼氢化钠(0.(^2g)、乙酸(5滴)和水(20滴)处理。将所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后，添加氨(7N的曱醇溶液，5滴)，将混合物浓缩。将所收集的残余物溶于曱醇(2mL)中，通过反相HPLC(0.2%三氟乙酸乙腈75:05,在"Xterra"(商标)色谱柱上进行梯度洗脱)来纯化，得到标题化合物(120mg)，为白色固体。m/e534(M+H)+。画R(400MHz,CDC13)S7.42-7.15(m，10H),6.92(d，1H)，6.78(d,1H)，4.66(s,2H),3.85-3.62(m,6H)，3.26-3.12(m，4H),2.96-2.84(m,4H)，2.71和2.54(t,2H)。实施例5iV-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基卜3-苯乙氧基-7V-(3-4^&曱基)丙酰胺a)7V-(2，2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-iV-(3-吡1^曱基)丙酰胺将3-苯乙氧基丙酸(0.15g)在环境温度溶于二氯曱烷(4mL)中，用草酰氯(0.13g)和一滴二甲基曱酰胺处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌1小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(3x4mL)—起共沸。将所收集的残余物在环境温度溶于二氯曱烷(4mL)中，然后加至搅拌的2，2-二乙氧基-N-(3-吡啶基曱基)乙胺(0.17g)和TV-乙基-7V-异丙基-丙-2-胺(0.2511^)的二氯曱烷(3mL)溶液。将所得到的溶液在环境温度搅拌1小时。然后，将混合物倾到乙酸乙酯(15mL)中，用水(2xl5mL)洗涤，用盐水(15mL)洗涤，用无水^L酸4美干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.2g),为粘稠的油状物。m/e401.2(M+H)+。JH固R(400MHz，CDC13)S8.55画8.46(m,2H),7.64(d,1H),7.26-7.18(m,6H)，4,72(s,2H)，4.62和4.50(t，1H)，3.84-3.34(m,10H),2.90-2.84(m,2H),2.76-2.72和2.62-2.58(m，2H)，1.24-1.19(m,6H)。b)7V-(2-fU义乙基)-3-苯乙氧基-iV-(3-吡1^曱基)丙酰胺将1(2，2_二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-N-O吡啶基曱基)丙酰胺(实施例5a)，0.086g)在环境温度溶于无水二噁烷(3mL)中，用浓盐酸(0.6mL)处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌2.5小时。然后，将反应混合物倾到二氯曱烷(10mL)中，用饱和的碳酸氢钠碱化。将有机层分离，用水(2xl0mL)洗涤,用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物，其在不进一步纯化的情况下在下一个步骤中使用。m/e327.3(M+H)+。c)7V-p-P-(^羟基-:2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基-3-苯乙氧基-N-(3-吡么基曱基)丙酰胺将7V-0氧代乙基)-3-苯乙氧基-N-0吡啶基甲基)丙酰胺(实施例5b)，0.04g)在环境温度溶于曱醇(3mL)中，用7-(2-氨基乙基)-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(0.03g)、氰基硼氢化钠(0.005g)、乙酸(3滴)和水(8滴)处理。将所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后，添加氨(7N的曱醇溶液，5滴)，将混合物浓缩。所收集的残余物通过反相HPLC(0.2。/。三氟乙酸乙腈乃:05，在"Xterra"(商标)色谱柱上进行梯度洗脱)来纯化，得到标题化合物(4mg),为白色固体。m/e521.2(M+H)+。'H画R(400MHz，CDC13)58.53(bs,2H)，7.66(bs,1H)，7.38(bs，1H)，7.24-7.22(m,5H)，6.87画6.85(m，1H),6,79-6.76(m,1H),4.64(bs，2H),3.72陽3.63(4H，在H20峰之下)，3.22-3.14(m,6H),2.87-2.81(m，4H),2.67(bs,2H)。实施例67V-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基l乙基卜3-苯乙氧基-N-苯基-丙酰胺Oa)iV-(2，2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-iV-苯基-丙酰胺将3-苯乙氧基丙酸(0.25g)在环境温度溶于二氯曱烷(8mL)中，用草酰氯(0.22g)和一滴二曱基曱酰胺处理。将所得到的溶液在环境温度搅拌1小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(3x8mL)—起共沸。将所收集的残余物在环境温度溶于二氯甲烷(8mL)中，然后加至搅拌的N-(2,2-二乙氧基乙基)苯胺(0.27g)和iV-乙基-7V-异丙基-丙-2-胺(0.4mL)的二氯曱烷(4mL)溶液。将所得到的溶液在环境温度搅拌1小时。然后，将混合物倾到乙酸乙酯(25mL)中，用水(2x25mL)洗涤，用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。所收集的残余物通过快速色谱(用1:6的乙酸乙酯:异己烷洗脱)来纯化，得到小标题化合物(0.18g),为油状物。m/e386.4(M+H)+。!H画R(400MHz，CDC13)57,38-7.17(m,10H),4,79(t，1H),3.78(d,2H),3.70(t,2H)，3.67-3.53(m,4H),3.52誦3.48(m,2H),2,84(t,2H)，2.33(t,2H),1.16(t,6H)。b)A42-氧代乙基)-3-苯乙氧基-TV-苯基-丙酰胺将AH2,2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-7V-苯基-丙酰胺(实施例6a),O.llg)溶于无水二噁烷(5mL)中，冷却至0。C。将浓盐酸(0.3mL)在0。C逐滴加至搅拌的上述溶液。将所得到的反应混合物在0。C搅拌2小时。然后，将反应混合物倾到二氯甲烷(10mL)中，用水pxlOmL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.07g)，为粘稠的油状物。m/e312.5(M+H)+。固R(400MHz,CDC13)S9.62(s，1H)，7.42-7.18(m,10H),4.40(s，2H),3.69(t,2H),3.61(t，2H),2.85(t，2H),2.43(t，2H)。c)N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基-3-苯乙氧基-N-苯基-丙酰胺将AH2-氧代乙基)-3-苯乙氧基-iV-苯基-丙酰胺(实施例6b),0.06g)在环境温度溶于曱醇(3mL)中，用7-(2-氨基乙基)-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(0.047g)、氰基硼氢化钠(0.005g)、乙酸(3滴)和水(15滴)处理。将所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后，添加氨(7N的曱醇溶液，5滴)，将混合物浓缩。所收集的残余物通过反相HPLC(0.2。/。氨乙腈95:05，在"Xterra"(商标)色谱柱上进行梯度洗脱)来纯化，得到标题化合物(20mg)，为固体。m/e506.5(M+H)+。!H画R(400MHz，CDC13)S7,40-7.36(m,3H),7.26-7.07(m,7H),6.81(d,1H)，6.70(d,1H),3.81(t，2H),3.62-3.54(m，4H),2.82-2.78(m,4H),2.72-2.69(m，4H)，2.22(t,2H)。实施例77V-[2-(二乙基氨基)乙基-7V-(2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻哇-7-基)乙基]^J^乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基丙酰胺a)3-[2-(l-萘基)乙氧基丙酸叔丁酯l-萘乙醇(10g)用氢氧化苄基三曱基铵(TritonB;0.9mL的40%曱醇溶液)处理，将所得到的混合物真空搅拌30分钟。然后，将混合物冷却至0。C，用丙烯酸叔丁酯(8.19g)处理。将所得到的混合物緩慢温热至室温，搅拌过夜。随后，将粗混合物吸附到氧化铝(30g)上，用乙醚(200mL)洗脱。将有机洗脱液浓缩，得到粗物质(16.6g),其通过快速硅胶色谱(用l:8的乙醚:己烷洗脱)来纯化，得到小标题化合物(12.83g)。NMR(300MHz,CDC13)58.05(dd,1H)，7.84(dd,1H)，7.72(dd，1H),7.54-7.34(m,4H),3.81-3.69(m,4H)，3.35(t,2H)，2.52-2.47(m，2H)，1.45(s，9H)。b)3-[2-(l-萘基)乙氧基]丙酸将3_[2_(1-萘基)乙氧基]丙酸叔丁酯(实施例7a),6.1^)吸收在二氯曱烷(30mL)中，用三氟乙酸(5mL)处理。将所得到的溶液在室温搅拌2小时，添加额外的lmL三氟乙酸，将溶液搅拌过夜。将混合物浓缩，吸收在2M氢氧化钠溶液(30mL)中，用乙醚(2x20mL)洗涤。随后，将水层酸化(使用1M盐酸)，用乙醚(2x30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到小标题化合物(5.66g)，为澄清的]H雨R(300MHz,CDC13)58.05(bs,1H)，7.85(bs，1H)，7.74(bs，1H),7.50-7.38(m,4H)，3.84-3.75(bm,4H)，3.39(bs,2H),2.65(bs，2H)。c)7V-(2-二乙基氨基乙基)-7V-(2-羟基乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基]丙酰胺将草酰氯(0.3&)逐滴加至3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酸(实施例7b)，O."g)添加二曱基曱酰胺(l滴)，在室温继续搅拌1小时。随后，将混合物浓缩，重新溶于二氯曱烷(10mL)中，逐滴加至2-(2-二乙基氨基乙基氨基)乙醇(0.35g)和二异丙基乙基胺(0.56g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，稀释(二氯曱烷，50mL)，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物(0.91g)，其通过快速柱色谱(用5-7%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱)来纯化，得到0.63g的小标题化合物。NMR(400MHz,CDC13)58.05(d,1H)，7.85(d,1H),7.73(d,1H)，7.52-7.47(m，2H),7.42-7.35(m，2H),3.84-3.78(m，6H)，3.72-3.70(m，1/2H),3.45-3.35(m,6H)，2.79-2.77(m,l+l/2H)，2.62-2.58(m，2H),2.54-2.49(m,4H),1.04-1.01(m,6H)。d)7V-[2-(二乙基氨基)乙基-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并漆唑-7-基)乙基氮基}乙基)-3_2-(1-萘基)乙氧基丙酰胺将二曱基亚石风(0.097g)的二氯曱烷(1mL)溶液在-78。C加至草酰氯(0.079g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加7V-(2-二乙基氨基乙基)-7V-(2-羟基乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基]丙酰胺(0.22g)的二氯曱烷(lmL+lmL洗涤)溶液，将反应混合物再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.29g),使反应混合物在1小时内温热至室温，随后将混合物稀释(二氯曱烷，30mL)，有机稀释液用碳酸氢钠(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水石危酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到小标题化合物(0.21g)。将粗产物溶于曱醇(10mL)中，添加7-(2-氨基乙基)-4-羟基-l,3-苯并噻唑陽2(3H)画酮盐酸盐(4姿照在OrganicProcessResearch&Development2004,8(4)，628-642中所概述的方法来制备；0.131g)及乙酸(0.1mL)和水(0,lmL)。在室温搅拌30分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.020g)，将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的曱醇溶液，lmL),将混合物浓缩。粗残余物通过快速柱色谱(用1%氨、5%-7%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)来纯化。将所分离的产物溶于二氯曱烷中，用4N氯化氢的1,4-二噁烷(0.5mL)溶液处理，然后浓缩。所得到的油状残余物与乙醚一起研磨，然后浓缩，得到标题化合物(0.089g),为白色固体。m/e579(M+H)+。NMR(400MHz，CDC13，旋转异构体的混合物)S8.03(d,1H)，7.82(d，1H),7.70(d,1H),7.49-7.45(m,2H),7.39誦7.34(m,2H),6.74-6.69(m,1H)，6.47(d1/2H),6.40(d,1/2H)，3.84-3.78(m，4H),3.51画3.49(m,2H)，3.39-3.31(m，4H):2.97-2.92(m,2H),2.79和2.73(2xt，2H),2.68画2.57(m，6H)，2.52匿2.47(m,4H):0.98和1.02(2xt,6H)。实施例8iV-(3-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基)丙基)-3-(2-苯乙^^)-A^2-苯基乙基)丙酰胺〇a)3，3-二乙氧基-iV-苯乙基-丙-l-胺将3，3-二乙氧基丙-l-胺(0.20g)溶于乙醇(10mL)中，用2-苯基乙醛(0.163g)和乙酸(0.02mL)处理。将所得到的混合物在室温搅拌15分钟，用氰基硼氢化钠(0.051g)处理。在14小时后，将混合物浓缩，吸收在乙酸乙酯(30mL)中，用饱和的碳酸氢钠(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到小标题化合物的粗样品(0.33g)。b)7V-(3，3-二乙氧基丙基)-M苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺将草酰氯(0.078g)逐滴加至3-苯乙氧基丙酸(0.10g)的二氯曱烷(10mL)溶液，添加二曱基曱酰胺(l滴)，在室温继续搅拌l小时。随后，将混合物浓缩，重新溶于二氯曱烷(10mL)中，逐滴加至粗3,3-二乙氧基-^-苯乙基-丙-1-胺(按实施例8a)所描述来制备，0.33g)和二异丙基乙基胺(0.37g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，稀释(二氯曱烷，50mL)，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用^e克酸^:干燥，然后浓缩，得到粗产物(0.32g)。粗产物通过经过SCX树脂填料(用曱醇(100mL)洗脱)来纯化，得到,J、标题化合物(0.127g),为澄清的油状物。c)7V-(3-氧代丙基)-,苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺7V-(3,3-二乙氧基丙基HV"苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例8b),0.127g)的二噁烷(10mL)溶液用浓盐酸(lmL)处理，在室温搅拌30分钟。在此之后，将溶液稀释(二氯甲烷，30mL)，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗醛产物(0.13g)，将其直接使用。将粗醛溶于曱醇(20mL)中，添加7-(2-氨基乙基)-4-轻基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.078g)及乙酸(O.lmL)和水(O.lmL)。在室温搅拌30分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.012g)，将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的曱醇溶液，lmL)，将混合物浓缩。将所得到的残余物吸收在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱(用1%氨、5%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物(0.078g),为白色固体。m/e548(M+H^100%)。!H画R(400MHz,旋转异构体的混合物，CDC13)S7.30-7.10(m,IOH)，6.75(d，1/3H),6.69(d,2/3H)，6.61(d,1/3H),6.48(d，2/3H),3.79-3.39(m,10H),3.16(t，1/2H),2.93-2.79(m，4H),2.75-2.68(m,2H)，2.61陽2.55(m，2H),2.41(t，l+l/2H)，1.74(t,l+l/2H)，1.64(t，1/2H)。7V-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基-3-苯乙氧基-iY-(S-苯乙氧基戊基)丙酰胺a)AK2，2-二乙氧基乙基)-5-苯乙氧基-戊-l-胺将2-(5-溴戊氧基)乙基苯(1.&)在室温溶于乙醇pOmL)中，用2，2_二乙氧基乙基胺(0.86g)和二异丙基乙基胺(1.8mL)处理。将反应混合物在78。C搅实施例9拌48小时，然后倾到乙酸乙S旨(10mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到小标题化合物(0.2g),为油状物。m/e324.5[M+H]十+'H丽R(400MHz，CDC13)57.31-7.18(m，5H)，4.60(t，1H)，3.73画3.67(m,2H),3.64-3.53(m,4H),3.44(t，2H)，2.88(t，2H)，2.73(d,2H),2.61(t，2H)，1.62-1.55(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.39-1.33(m,2H)，1.22(t,6H)。b)V-(2，2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-AH5-苯乙氧基戊基)丙酰胺将3-苯乙氧基丙酸(0.1g)在室温溶于二氯曱烷(3mL)中，用草酰氯(0.09g)和一滴二曱基曱酰胺处理。将所得到的溶液在室温搅拌1.5小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(2x3mL)—起共沸。将所收集的残余物溶于二氯曱烷(3mL)中，逐滴加至搅拌的AH2，2-二乙氧基乙基)-5-苯乙氧基-戊-l-胺(实施例9a)，0.17g)和二异丙基胺(0.16mL)的二氯曱烷(2mL)溶液。将所得到的溶液在室温搅拌2.5小时，然后浓缩，吸收在乙酸乙酯(15mL)中，用水(2xl5mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.2g),为油状物。m/e500.5[M+H]+。HNMR(400MHz，CDC13,存在旋转异构体)57.28-7.19(m，10H),4.65和4.55(t，1H),3.80画3.35(m,16H),2.90-2.86(m,4H),2.67和2.59(t，2H),1.62-1.55(m,4H),1.28画1.18(m，8H)。c)7V-(2-氧代乙基)-3-苯乙氧基-7V-(5-苯乙氧基戊基)丙酰胺将AK2,2-二乙氧基乙基)-3-苯乙氧基-iV-(5-苯乙氧基戊基)丙酰胺(实施例9b),0.18g)在室温溶于无水二噁烷(5mL)中，用浓盐酸(5mL)处理。将所得到的溶液搅拌1小时，然后倾到二氯曱烷(10mL)中，用水(2xl0mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到d、标题化合物(0.12g),为粘稠的油状物。m/e424.5[M隱H]+。!HNMR(400MHz,CDC13，存在旋转异构体)59.46(s，1H),7.30-7.27(m，5H),7.22-7.18(m,5H)，3.98(s,2H),3.80隱3.60(m，6H),3.42(t，2H),3.29(t，2H),2.89-2.85(t,4H)，2.65和2.40(t,2H)，1.60-1.50(m，4H)，1.34-1.25(m，2H)。d)7V-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基-3-苯乙氧基-7V-(5-苯乙氧基戊基)丙酰胺将AK2-氧代乙基)-3-苯乙氧基-N-(5-苯乙氧基戊基)丙酰胺(实施例9c),0.12g)溶于曱醇(5mL)中，用7-(2-氨基乙基)-4-羟基-3H-苯并p塞唑-2-酮盐酸盐(0.32g)、乙酸(0.1mL)和水(0.3mL)处理。将所得到的混合物搅拌2小时，然后添加氰基硼氬化钠(0.01g)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物吸收在曱醇(5mL)中，然后吸附到硅胶上。产物通过快速色谱(用5%曱醇、1%氨的二氯曱烷溶液洗脱)来纯化。将收集到的馏分浓缩，将所得到的残余物吸收在二氯曱烷(5mL)中，用4N氯化氢的二噁烷(0.2mL)溶液处理。将混合物剧烈搅拌，浓缩。使所得到的胶状物与二氯曱烷(3x5mL)—起共沸，得到标题化合物(0.13g)，为白色固体。m/e620.5[M+H]+。'H丽R(400固z，CDC13)S7.24-7.17(m,10H),6.94(d,1H)，6.77(d,1H)，3.69(t，2H),3.64陽3.60(m，6H)，3.44(t，2H)，3.32-3.29(m,2H),3.21-3.15(m,4H),2.90-2.85(m，2H)，2.83画2.81(m，4H)，2.59(t,2H)，1.60隱1.52(m，4H)，1.37-1.26(m，2H)。实施例103一[2_(4_溴苯基)乙氧基-7V-[2-卩-0-羟基-:2-氧代-3H-苯并噻唑J-基)乙基M乙基I-7V-苯乙基-丙酰胺a)3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯2-(4-溴苯基)乙醇(5g)用氢氧化苄基三甲基铵(Triton8@)(0.31^)处理，将所得到的混合物真空搅拌30分钟。然后，将混合物冷却至0。C,用丙烯酸叔丁酯(3.5g)处理。将反应混合物温热至室温，搅拌5小时。使混合物过滤经过氧化铝(15g)，用乙醚(75mL)洗脱。将所收集的滤液浓缩，通过快速色谱(用乙酸乙酯:异己烷(1:8)洗脱)来纯化，得到小标题化合物(5.42g)，为油状物。m/e271.3[M+H-tBu]+。画R(400MHz,CDC13)57.39(d，2H)，7.09(d,2H),3.68画3.61(m,4H)，2.82(t，2H)，2.47(t，2H)，1.43(s，9H)。b)3-[2-(4-溴苯基)乙氧基l丙酸将3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙酸叔丁S旨(实施例10a),l.Og)溶于二氯曱烷(10mL)中，用三氟乙酸(2.5mL)处理。将混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩，与二氯曱烷(2xl0mL)—起共沸。将残余物吸收在二氯曱烷(10mL)中，用1M氢氧化钠(20mL)萃取。石咸性层用二氯曱烷(20mL)洗涤，然后用2M盐酸酸化。酸性层用二氯曱烷(2x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.81g),为油状物。m/e271.6[M-H]+。JH固R(400MHz,CDC13)57.41-7.38(m，2H)，7.10-7.07(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.66(t，2H),2.83(t，2H)，2.61(t，2H)。c)3-[2-(4-溴苯基)乙HJ^]-iV-(2，2-二乙氧基乙基)-iV-苯乙基-丙酰胺将3-|>(4-溴苯基)乙氧基]丙酸(实施例10b)，0.46g)溶于二氯曱烷(10mL)中，用草酰氯(0.28g)和一滴二曱基甲酰胺处理。将所得到的溶液在室温搅拌1.5小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(2xl0mL)—起共沸。将残余物溶于二氯曱烷(10mL)中，逐份加至搅拌的2，2-二乙氧基-iV-苯乙基-乙胺(0.40g)和二异丙基胺(0.5mL)的二氯曱烷(5mL)溶液。将所得到的溶液搅拌2小时，吸收在乙酸乙酯(30mL)中。用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，接下来用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.72g)，为油状物。m/e494.2[M+H]+。&NMR(400MHz，CDC13，存在旋转异构体)S7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.22-7.15(m，2H),7.12(d,1H),7.08-7.05(m，2H)，4.65和4.45(t,1H)，3.77-3.5l(m，10H),3.40和3.26(d，2H)，2.85-2.79(m，4H)，2.66和2.43(t，2H),1.20-1.17(m,6H)。d)3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]-7V-(2-氧代乙基)-7V-苯乙基-丙酰胺将3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]-AK2,2-二乙氧基乙基)-7V-苯乙基-丙酰胺(实施例10c)，0.72g)溶于无水二噁烷(15mL)中，用浓盐酸(10mL)处理，搅拌1小时。然后，将反应混合物倾到二氯曱烷(15mL)中，用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(0.54g)，为粘稠的油状物。m/e418.2[M+H]+。NMR(400MHz，CDC13,存在旋转异构体)S9.45(s，1H)，7.41-7.22(m，5H),7.16-7.13(d，2H),7.08攀7.05(d,2H)，3.94(s，2H)，3.75-3.58(m,6H)，2,85-2.79(m，4H)，2.51和2.39(t,2H)。e)3-[2-(4_溴苯基)乙氧基卜7\42-[2-(4-羟基-2-氧代-311-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基-W-苯乙基-丙酰胺将3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]-AH2-氧代乙基)-iV-苯乙基-丙酰胺(实施例10d)，0.54g)溶于曱醇(25mL)中，用7-(2-氨基乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.32g)、乙酸(0.5mL)和水(1.5mL)处理。将所得到的混合物在室温搅拌2小时，然后添加氰基硼氢化钠(0.05g)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物吸收在曱醇(25mL)中，然后吸附到硅胶上。所吸附的混合物通过快速色谱来纯化，得到标题化合物(0.51g)，为结晶的黄色固体。m/e610.4[M+H]+。&NMR(400MHz,CDC13,存在旋转异构体)S7.31-7.00(m,9H),6.73画6.69(m,1H),6.59和6.46(d，1H),3.75-3.58(m,4H),3.50画3.47(m，4H),2.97和2.91(t,2H),2.83画2.68(m，8H),2.60和2.42(t,2H)。实施例11#-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基^J小乙基}-3-苯乙氧基-7V-哌咬-4-基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>a)4-[(2-羟基乙基)M哌咬-l-羧酸叔丁酯将10。/。钯/碳(催化性)的无水乙醇(3mL)和乙酸(5滴)的浆液加至乙醇胺(0.24mL)和4-氧代哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.80g)的无水乙醇(10mL)溶液，在2巴压力下氢化26小时。使溶液过滤经过玻璃纤维滤器，将滤液真空浓缩，得到小标题化合物(0.98g),为淡黄色油状物。'HNMR(300MHz，CDC13)54.05(d,1H)，3.61和3.18(2xt，3H),3.64-3.56和3.45-3.36(2xm，1H)，2.84-2.74(m,3H),2.69-2.60和2.46-2.42(2xm，1H)，2.42(br.s,4H),1.90-1.86和1.65-1.62(2xm，2H)，1.49(9H,s)。b)4-{(2-羟基乙基)3-(2-苯乙氧基)丙酰基1氨基}哌咬-1-羧酸叔丁酯将3-苯乙氧基丙酸(0.779g)溶于二氯甲烷(10mL)中，用草酰氯(0.69mL)处理。将所得到的溶液在室温搅拌1小时。然后，将溶液浓缩，与二氯曱烷(3x4mL)—起共沸。将残余物溶于二氯曱烷(4mL)中，逐份加至搅拌的4-[(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例lla)，0.95g)和三乙胺(1.39mL)的二氯曱烷(30mL)溶液。将所得到的溶液搅拌20小时。混合物用2M盐酸(2xl0mL)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤，用无水石克酸^:干燥，过滤，然后浓缩，得到淡黄色油状物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0-4%曱醇的二氯曱烷溶液)来纯化，得到小标题化合物(0.93g),为无色油状物。JH雨R(300MHz,CDC13)57.31画7.19(m，5H),4.52-4.43(m,1H)，4.18-4.05(br.m，2H),4.05-3.95(m，2H),3.86(q,3H)，3.73-3.61(m，4H)，3.47陽3.37(m,2H),2.91-2.86(m，2H),2.69-2.59(m，4H),1.67隱1.59(m，4H)，1.57(s9H)。c)4-{(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基}乙基)3-(2-苯乙氧基)丙酰基#^}哌咬-1-羧酸叔丁酯将二曱基亚砜(0.090mL)的二氯曱烷(1OmL)溶液冷却至-78。C，添加草酰氯(0.12mL)。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加4-{(2-羟基乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例lib),0.50g)的二氯曱烷(10mL)溶液，将反应混合物再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.34mL),在-78。C搅拌15分钟。使反应混合物历时1小内温热至室温。反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，然后用盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物溶于曱醇(20mL)中，添加7-(2-氨基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.27g)及乙酸(0.1mL)和水(0.15mL)。在室温搅拌45分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.045g)，将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的曱醇溶液，lmL)，将反应混合物在石圭胶上浓缩。残余物通过快速柱色谱(用0.7N氨曱醇(1-6°/。)的二氯甲烷溶液洗脱)来纯化，得到小标题化合物(0.21g),为淡黄色油状物。m/e613[M+H]+。'H画R(300MHz，CDC13)57.23-7.19(m，5H),7.17-7，14(m,2H)，6.80(dd，1H)，6.60(dd,1H),4.15-4.05(m，2H)，3.72(五重峰，2H),3.66(四重峰，2H),3.39(brs，2H),3.20(brs，1H)，3.04-2.56(m,15H)，1.59-1.58(m,3H)，1.47(s，9H)。d)厍{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基卜乙基}-3-苯乙氧基-iV-哌咬-4-基丙酰胺将4-{(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酉旨(实施例llc),0.050g)与4N氯化氢的二噁烷(1.3mL)溶液一起搅拌。在15分钟后，添加曱醇(lmL)，在室温将反应混合物搅拌过夜。添加乙醚(5mL)，产生白色沉淀。4吏沉淀沉降，之后滗掉液体。将残余物真空浓縮，与乙醚一起共沸，得到标题化合物(0.030g)，为白色固体。m/e513[M+H]+。謹R(300固z，d6-DMSO，90。C)59.75(br.s，1H)，9.06(br.s，1H)，7.28-7.13(m,5H),6.89(d,1H),6.75(d，1H)，4.08(t,2H),3.65(五重峰,4H),3.61-3.53(m，2H)，3.32-3.28(m，2H),3.15-3.10(m,5H),3.01-2.88(m，4H),2,79(t,2H),2.65(t，2H),2.09-2.05(m，2H)，1.80誦1.76(m，2H)。实施例12峻_7V-[2-(二乙基氨基)乙基]-7V-(2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻-基)乙基絲}乙基)-3-(2-苯乙緣)丙酰胺a)iV-(2-二乙基氨基乙基)-7V-(2-羟基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺将草酰氯(0.23g)逐滴加至3-苯乙氧基丙酸(0.32g)的二氯曱烷(10mL)溶液，添加二曱基曱酰胺(l滴)，在室温继续搅拌l小时。随后，将混合物浓缩，重新溶于二氯曱烷(10mL)中，逐滴加至2-(2-二乙基氨基乙基氨基)乙醇(0.26g)和二异丙基乙基胺(0.42g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌l小时，稀释(二氯曱烷，50mL),有机稀释液用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗小标题化合物(0.39g)。&NMR(400MHz,CDC13)S7.29-7.19(m，5H)，3.80-3.64(m,6H)，3.47-3.40(m,4H),2.89-2.77(m,4H)，2.64-2.49(m，6H),1.04(s，6H)。b)7V-[2-(二乙基氨基)乙基-AK2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并嚷唑-7-基)乙基氨基}乙基)-3_(2-苯乙氧基)丙酰胺将二曱基亚砜(0.10g)的二氯曱烷(lmL)溶液在-78。C加至草酰氯(0.083g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加AK2-二乙基氨基乙基)-7V-(2-轻基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例12a)，0.20g)的二氯曱烷(lmL+lmL洗涤)溶液，将反应混合物再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.30g)，使反应混合物历时1小时温热至室温。随后，将混合物稀释(二氯曱烷，30mL)，有机稀释液用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到粗醛产物，将其直接使用。将粗产物溶于曱醇(10mL)中，添加7-(2-氨基乙基)-4-羟基-3H-苯并p塞唑-2-S同盐酸盐(0.15g)及乙酸(0.1mL)和水(0.1mL)。在室温搅拌30分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.022g),将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的曱醇溶液，lmL),将混合物浓缩。粗残余物通过快速硅胶柱色谱(用1%氨、5%-7%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)来纯化。将所分离的产物溶于二氯曱烷中，用4N氯化氢的1，4-二噁烷(0.5mL)溶液处理，然后浓缩。油状残余物与乙醚一起研磨，滗出乙醚，然后浓缩，得到标题化合物(0.032g)，为白色固体。m/e529(M+H)+。&画R(300MHz,CD3OD)S7.32-7.17(m，5H)，6.99-6.95(m,1H)，6.81-6.77(m,1H)，3.81-3.68(m，6H)，3.37陽3.26(m,12H)，3.04-2.97(bm，2H),2.90-2.85(m，2H)，2.71-2.68(m,2H)，1.38-1.31(m，6H)。实施例134-羟基-7-[2-({2-[3-(2-苯乙氧基)丙基(2-苯基乙基)氨基]乙基}氨基)乙基]画l，3-苯并噻唑-2(3/0画酮将7V-千基-A42-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例4,0.1g)在室温溶于四氢呋喃(6mL)中，用硼烷(1M的四氢呋喃溶液，lmL)处理。将所得到的溶液在50。C加热3小时。然后，将反应冷却至0。C，逐滴添加曱醇(6mL)。接下来，将混合物浓缩，将所收集的残余物溶于曱醇(6mL)中，用浓盐酸(1.6mL)处理。将酸性溶液在60。C加热14小时，然后冷却至室温，浓缩。所得到的残余物通过制备性HPLC(95:05氨(0.2%):乙腈)来纯化，得到标题化合物(0.035g)，为玻璃状固体。m/e518.3(M-H)+。&謹R(400MHz，CDC13)S7.25-7.11(m，10H),6.79(d，1H),6.68(d，1H)，3.57(t,2H),3.32-3.30(m，2H,在MeOH峰之下)，2.82(t，2H)，2.74(t,2H)，2.67(t,2H)、2.57-2.55(m,8H)，2.45(t，2H)，1.55(五重峰,2H)。实施例147V-[2-(二甲基氨基)乙基卜AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻喳_7-基)乙基氨基}乙基)-3-(2-苯乙氧基)丙酰胺a)iV-(2-二曱基氨基乙基)-iV-(2-鞋基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺将草酰氯(0.12g)逐滴加至3-苯乙氧基丙酸(0.15g)的二氯曱烷(10mL)溶液，添加二曱基曱酰胺(l滴)，在室温继续搅拌l小时。随后，将混合物浓缩，重新溶于二氯曱烷(10mL)中，逐滴加至2-(2-二曱基氨基乙基氨基)乙醇(0.10g)和二异丙基乙基胺(0.29g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，稀释(二氯甲烷，50mL)。有机稀释液用水(2x20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物(0.17g),其通过快速硅胶柱色谱(用1%氨、7°/。曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)来纯化，得到0.068g的小标题化合物。&画R(400MHz,CDC13)57.30画7.18(m，5H)，3.81-3.65(m，6H)，3.55-3.41(m,4H)、2.87(t,2H)，2.67-2.26(m,4H)，1.26(s，6H)。b)7V-2-(二曱基氨基)乙基-AK2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并瘗唑-7-基)乙基氨基}乙基)-3_(2-苯乙氧基)丙酰胺将二曱基亚砜(0.037g)的二氯曱烷(lmL)溶液在-78。C加至草酰氯(0.030g)的二氯曱烷(10mL)溶液。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加7V-(2-二曱基氨基乙基)-AK2-羟基乙基)-3-苯乙氧基-丙酰胺(实施例14a)，0.067g)的二氯曱烷(lmL+lmL洗涤)溶液，将反应混合物再搅拌15分钟。添加三乙胺(0.11g),历时1小时使反应混合物温热至室温。随后，将混合物稀释(二氯曱烷，30mL),有机稀释液用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涂，然后用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到粗醛产物，将其直接使用。将粗产物溶于曱醇(10mL)中，添加7-(2-氨基乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(0.054g)及乙酸(0.1mL)和水(0.1mL)。在室温搅拌30分钟，之后添加氰基硼氢化钠(0.014g),将反应混合物搅拌过夜。添加氨(7N的曱醇溶液，lmL)，将混合物浓缩。粗残余物通过快速硅胶柱色语(用1%氨、5%-7%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱)来纯化，得到标题化合物(0.012g),为白色固体。m/e501(M+H)+。!H画R(400MHz,CD3OD)S7.24-7.18(m,5H)，6.85-6.81(m，1H)，6.70(d,1H)，3,71(t,2H)，3,65(t,2H),3.45國3,39(m，4H),2.86-2.80(m,4H)，2.77-2.72(m,4H),2.59-2.56(m,2H),2.46-2.40(m，2H),2.25(d，6H)。实施例15iV-[2-(二乙基氨基)乙基-iV-(2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻喳-7-基)乙基氨基}乙基)-3_[2_(1-萘基)乙氧基丙酰胺二(氢溴酸盐)将iV-[2-(二乙基氨基)乙基]-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑_7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2_(1-萘基)乙氧基]丙酰胺(按实施例7所描述来制备，52mg)溶于乙醇(1.5mL)中，用48%氢溴酸(21|^1)处理。过滤收集白色固体二(氢溴酸盐)。产率为58mg。MS:APCI(+ve)579(M+l)。iH画R5(固so)11.78-11.71(lH,m),10.11-10.06(1H，m)，9.51-9.43(0.33H,m)，9.21-9.13(0.66H,m)，8.75-8.66(lH,m),8.59-8.51(IH，m),8.06(1H,d),7.95-7.卯(1H,m),7.79(1H,d),7.60-7.48(2H,m),7.47-7.39(2H，m),6.87(1H，t),6.76(1H,dd),3.78画3.53(10H，m)，3.25-3.09(10H,m)，2.91-2.80(2H，m)，2.73-2.61(2H，m),1.26-1.15(6H,m)。NMR表明，旋转异构体混合物在298K的比例为约2:1。iV-[2-(二乙基氨基)乙基]-7V-(2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻哇-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基丙酰胺二(氬溴酸盐)3)M-(2，2-二甲氧基乙基)-AyV-二乙基-乙-l，2-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>N，N-二乙基-乙二胺(l50g)的曱醇(500mL)溶液在10-15。C用二曱基乙二缩醛(glyoxaldimethylacetal)(60wt。/。的水溶液，225g)逐滴快速处理。添加完成后，将溶液温热至15。C，然后温热至22。C，在此温度保持16小时。反应混合物用5。/。4巴/石友(Johnson-Matthey38H型糊(Johnson-Mattheytype38Hpaste),15g)处理，在6巴压力进行氢化，直至反应完成(通过GC/MS判断)。催化剂通过过滤来除去，将滤液蒸发至干(曱苯共沸，2.5L)，得到196.2g的小标题化合物。JH丽R(300MHz，CDC13):4.48(t,1H)，3.39(s，6H)，2.75(d,2H),2.69(t,2H),2.57-2.48(m,6H),l.Ol(ts，6H)。b)7V-[2-(二乙基絲)乙基-7V-(2，2-二曱氧基乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基丙酰胺MeO将草酰氯(151mL)历时45分钟逐滴加至3-[2-(l-萘基)乙氧基]丙酸(389g)(实施例7步骤b))的二氯曱烷(2.1L)和DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物再搅拌16小时。随后，将混合物浓缩，重新溶于DCM(1.7L)中，在0。C逐滴加至A^-(2，2-二曱氧基乙基)-iV，A^二乙基乙-l,2-二胺(325g)和异丙基二乙基胺(551mL)的DCM(1.7L)溶液，历时1.75小时。将所得到的混合物在室温搅拌3小时，用饱和的碳酸氬钠水溶液(5xlL)、水(1.5L)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。得到650g的小标题化合物。m/e431(M+H^100%)。c)7V-卩-(二乙基氨基)乙基卜3-[2-(1-萘基)乙氧基]-7V-P-氧代乙基)丙酰胺OA42-(二乙基氨基)乙基]-丛(2,2-二曱氧基乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺(93g)的DCM(270mL)溶液在0。C用三氟乙酸(270mL)逐滴处理，历时1.5小时。添加完成后，使反应混合物温热至室温，再搅拌1小时。将反应混合物浓缩，将残余物倾到饱和的碳酸氢钠水溶液(1800mL,小心地)中。水混合物用DCM(4x400mL)萃取，合并的萃取液用硫酸镁千燥，然后浓缩。残余物直接在以下反应中使用。d)Aq2-(二乙基氨基)乙基-A42-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并漆哇-7-基)乙基氨基)乙基)-3_[2-(1-萘基)乙氧基l丙酰胺二(氢溴酸盐)0.将7-(2-氨基-乙基)-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(53g)的无水NMP(216mL)混悬液加热至60。C，用NaOH(8.2g)的曱醇(102mL)溶液一次性地处理。将亮橙色混悬液冷却至室温，用A42-(二乙基氨基)乙基]-3-[2-(l-萘基)乙氧基]-7V-0氧代乙基)丙酰胺的二氯曱烷(W5mL)溶液逐滴处理，历时20分钟。将反应混合物搅拌25分钟。然后，历时20分钟逐4分添加三乙酰氧基硼氢化钠(91.5g)，然后，将混合物再搅拌50分钟。将反应混合物倾到水(1.8L)中，酸性溶液(pH5)用曱基叔丁基醚(TBME)(3x500mL)洗涤。通过添加固体碳酸钾，将水相i咸化至pH8，用二氯甲烷(3x750mL)萃取；合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到深色油状物。将此油状物溶于乙醇(200mL)中，添加48。/。氢溴酸水溶液(73mL)。使溶液陈化30分钟，然后蒸发至干。残余物与乙醇(560mL)—起研磨；过滤收集残余的固体，在50°C真空干燥。将粘性的固体混悬在沸腾的乙醇(100mL)中，趁热过滤；将所收集的固体在50。C真空干燥。此物质在乙醇/水(3:l，500mL)中进行重结晶；在静置过夜后，过滤收集所得到的固体，用冰冷的乙醇(75mL)洗涤。在50。C真空干燥24小时，得到57g的标题化合物。实施例177V-[2-(二乙基氨基)乙基-iV-(2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻哇-7-基)乙基氨基}乙基)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基乙氧基〉丙酰胺二(三氟乙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>a)iV-(2，2-二曱氧基乙基)-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基甲酸苄酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将7-(2-氨基乙基)-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(37/)-酮盐酸盐(5.0g,20.2mmol)酸盐)溶于MeOH(50mL)和水(25mL)的混合物中，添加NaHC03(l.7g，20.2mmol)，接下来添加60。/。二曱氧基乙醛水溶液(3,5ml，20.2mmol),将混合物搅拌20分钟，添加氰基硼氪化钠(91mg，1.6mmo1)，将混合物搅拌20小时。添加EtOAc(125mL)和水(75mL)，接下来添加NaHC03(1.7g，20.2mmol)和氯曱酸节酯(3.0ml，20.2mmo1)。将混合物搅拌2小时，用2MHC1调整至pH7，用EtOAc(3xl00mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，然后真空蒸发。残余物通过硅胶色谱(用10%(0.1。/。氨水/MeOH)/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到小标题化合物，为无色油状物。产率为6.0g。MS:APCI(+ve):433(M+l)。'H薩RDMSO-d6，S7.33(m,5H)，6.74(d,1H)，6.67(d，1H),5.06(s,2H)，4.40(t，1H)，3.45(t，2H),3.26(s，6H)，3.21(d，2H),2,71(t，2H)。b)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基-(2-氧代乙基)氨基曱酸节酯将步骤a)的产物(1.5g，3mmol)溶于丙酮(15mL)中，添加4MHCl/二噁烷(1.5mL)，将混合物搅拌30分钟。添加曱苯(20mL)，对混合物进行蒸发，得到小标题化合物，为淡黄色固体。产率为1.5g。MS:APCI(+ve):387(M+l)。c)(2-{[2-(二乙基氨基)乙基氨基}乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯将步骤b)的产物(5.5g，13mmol)的THF(10mL)溶液加至A^V-二乙基乙-l,2-二胺(540nl，3.8mmol)的THF(30ml)溶液，搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氲化钠(1.47g，6.9mrno1)，再搅拌20小时。反应用水淬灭，用2MHC1调整至pH7，用EtOAc(3x50mL)萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，然后真空蒸发。残余物通过硅胶色谱(用30。/。(0.1。/。氨水/MeOH)/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到小标题化合物，为无色油状物。产率为500mg。MS:APCI(+ve):487(M+l)。H丽RDMSO-d6，90。C,S8.21-8.09(m,2H)，7.32(m，5H)，6.79(d，1H)，6,70(d,1H),5.07(s,2H)，1.26(m，6H),3.28(t，4H)，3.55-3.36(m，6H),3.20-3.08Cm，6H)。d)3-[2-(2-(三氟曱基)苯基)乙氧基]丙酸叔丁酯2-(2-三氟曱基苯基)乙醇(4.8化)用TritonB(2卯pl)(40wt。/o的曱醇溶液)处理。蒸发除去曱醇，使残余物与曱苯(x2)—起共沸。将混合物在水浴中冷却，緩慢地添加丙烯S臾:叙丁酯(4.13mL)。将混合物搅拌4天，然后蒸发。残余物通过硅胶色谱(用5%乙酸乙酯/异己烷洗脱)来纯化，得到小标题化合物(7.88g)，为澄清的无色油状物。画R(400MHz,DMSO画d6)51,41(s，9H),2.43(t，J=6.2Hz，2H),2,98(t，J=7.3Hz，2H),3.62(q,J=6.5Hz，4H)，7.44(t,J=7.6Hz，1H)，7.53(d,J=6.5，2.1Hz,1H),7.60(d,J=6.5，2.1Hz,1H),7.69(d，J=6.5Hz,IH)。e)3-[2-(2-(三氟曱基)苯基)乙氧基l丙酸将步骤a)的产物(7.88g)溶于DCM(100mL)中，添加TFA(40mL)。搅拌2小时，之后真空除去溶剂，得到小标题化合物(7.55g)，为澄清的无色油状物。*H丽R(300固z,DMSO画d6)52.46(t，J=6.6Hz，2H)，2.99(t，J=6.6Hz，2H)，3.63(q,J=6.7Hz，4H)，7.44(dd，J=7.7Hz，1H),7.54(d,J=7.8Hz，1H)，7.62(t,J=7.3Hz,1H),7.69(d，J=7.2Hz，1H)。f){2-[[2-(二乙基氨基)乙基(3-{2-[2-(三氟曱基)苯基乙氧基}丙酖基)氨基]乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯HO将步骤e)的产物(260mg,l.Ommol)溶于DCM(10mL)中，添加草酰氯(260|il，3.0mmol)，接下来添加DMF(l滴)。将混合物搅拌1小时，添加曱苯(20mL),然后蒸发，得到酰氯。将步骤c)的产物(500mg,l.Ommol)溶于DCM(1OmL)和THF(1OmL)的混合物中，添加Et3N(420|xl，3mmo1)，接下来添加酰氯(上述)。将混合物搅拌3小时，用水淬灭，用EtOAc(2x50mL)萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，然后真空蒸发。残余物通过反相HPLC(用MeCN/(0.2%TFA水溶液)洗脱)来纯化，得到小标题化合物(310mg)，为无色油^l犬物。MS:APCI(+ve):731(M+l)。画RCDC13,S7.62(m，1H)，7.43-7.29(m，5H),7.33(m,1H),7.17(m，2H)，6.83(d,1H)，6.72(d，1H),5.30(s,2H),3.76-2.74(m，20H),2.61(m,4H)，1.30(t,6H)。g)iV-[2-(二乙基氨基)乙基-AH2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基}乙基)-3-{2-[2-(三氟曱基)苯基乙氧基}丙酰胺二(三氟乙酸盐)将步骤f)的产物(300mg,0.4mmol)溶于DCM(2mL)中。添加30%wt溴化氢的乙酸(1.0mL)溶液，将混合物搅拌2小时。添加曱苯(10mL)，对混合物进行真空蒸发；残余物通过反相HPLC(用MeCN/(0.2%TFA水溶液)作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(90mg)，为无色胶状物。MS:APCI(+ve):597(M+l)。!H画R薩SO陽d6，90。C，57.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m,1H)，7.41(m，1H),6.85(d，1H),6.75(d,1H),3.70(t，2H),3.65(t,2H)，3.60(m,6H),3.11(m，8H)，3.00(t，2H)，2.84(t，2H)，2.63(t，2H),1.21(t,6H)。实施例183_[2-(3-氯苯基)乙氧基l-A42-(二乙基氨基)乙基1-^-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基}乙基)丙酰胺二(三氟乙酸盐)r"^V^^n"""^nn7利用实施例17步骤d)的方法，由2-(3-氯苯基)乙醇(3.0g，19.2mmol)进行反应，得到小标题化合物(5.25g)，为无色油状物。JH画R(300MHz,DMSO-d6)S1.39(s,9H)，2.42(t,J=5.8Hz,2H)，2.82(t，J=6.9Hz,2H),3.58(m,4H),7.20-7.34(m,4H)。b)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基丙酸Cl、^^Q、^^OH利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(5.25g)进行反应，得到小标题化合物(4.81g),为紫色油状物。薩R(400MHz,DMSO-d6)S2.42(t，J=6.6Hz，2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),3.58(q,J=6.5Hz,4H)，7.19-7.31(m,4H)。c)(2_{{3-[2-(3-氯苯基)乙氧基丙酰基}[2-(二乙基氨基)乙基氨基}乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基甲酸苄酯a)3-[2-(3-氯苯基)乙氧基l丙酸叔丁都<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>利用实施例17步骤f)的方法，由步骤b)的产物(240mg,l.Ommol)和实施例17步骤c)的产物(500mg,l.Ommol)进行反应，得到小标题化合物(340mg)，为无色油状物。MS:APCI(+ve):698(M+l)。!H雨RDMSO-d6,90。C，5U.21(s,1H)，7.37-7.13(m,8H),6.75(d，1H)，6.68(d，1H)，5.04(s，2H),3.64-3.49(m，8H)，3.43(t,2H)，3.39(t，2H)，3-27(t，2H)，3.13(m,6H),2.77(t，2H)，2.71(t，2H)，1.19(t，6H)。d)3-2-(3-氯苯基)乙氧基卜7V-[2-(二乙基絲)乙基-A42-([2-(4-羟基-2陽氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基M)乙基)丙酰胺二(三氟乙酸盐)利用实施例17步骤g)的方法，由步骤c)的产物(330mg，0.47mmol)进行反应，得到标题化合物(340mg)，为无色胶状物。MS:APCI(+ve):563(M+l)。1H画RDMSO-d6，90。C，S7.30-7.16(m,4H)，6.85(d，1H),6,75(d，1H)，3.68(t，2H),3.64(t，2H)，3.59(m,6H),3.19-3.05(m,8H),2.84(t,2H),2.81(t,2H),2.61(t,2H)，1.20(t,6H)。实施例19A42-(二乙基氨基)乙基-A42-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基}乙基)-3-[2-(4-羟基苯基)乙氧基丙酰胺二(三氟乙酸盐)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>a)3-{2-[4-(千基氧基)苯基1乙氧基)丙酸叔丁酯o利用实施例17步骤d)的方法，由2-[4-(千基氧基)苯基]乙醇(3.化,14.8mmol)进行反应，得到小标题化合物(3.86g),为无色油状物。HNMR(300MHz，DMSO-d6)51.38(s，9H),2.40(t,J=6.1Hz,2H)，2.71(t,J=7.4Hz,2H)，3.50画3.65(m，4H),5.06(s，2H)，6,90(d,J=10Hz,2H)，7.31画7.45(m:5H)。b)3-{2-[4-(千基氧基)苯基1乙氧基}丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(3.86g,10.8mmol)进行反应，得到小标题化合物(3.81g)，为棕色固体。JH薩R(300顧z，DMSO陽d6)S2.43(t，J=6,5Hz，2H),2.71(t,J=7.3Hz,2H),3.52(t,J=7.6Hz，2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H)，5.06(s，2H),6-91(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d，J=8.3Hz,2H),7.30-7.45(m，5H)。c)(2-{(3-{2-[4-(千基氧基)苯基]乙氧基}丙酰基)[2-(二乙基^J^)乙基]氨基}乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯81利用实施例17步骤f)的方法，由步骤b)的产物(300mg，l.Ommol)和实施例17步骤c)的产物(500mg,l.Ommol)进行反应，得到小标题化合物(360mg),为无色油状物。MS:APCI(+ve):769(M+l)。d)7V-[2-(二乙基氨基)乙基卜A42-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基1氨基}乙基)-3-2-(4_羟基苯基)乙氧基丙酰胺二(三氟乙酸盐)利用实施例17步骤f)的方法，由步骤c)的产物(350mg，0.45mmol)进行反应，得到标题化合物(80mg),为无色胶状物。MS:APCI(+ve):545(M+l)。iH丽RDMSO-d6,90。C,56.98(d,2H),6.85(d，1H)，6.75(d，1H),6.66(m，2H)，3.67(t，2H),3.57(m,8H)，3.17-3.02(m，8H),2.84(t,2H)，2.67(m,2H),2.61(t，2H),1.20(t,6H)。实施例203-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]-iV-G-二乙基氨基乙基)-^(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基}乙基)丙酰胺二(三氟乙酸盐)a)3-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基丙酸叔丁酉li旨利用实施例17步骤d)的方法，由2-(3，4-二氯苯基)乙醇(4.90g)进行反应，得到小标题化合物(7.42g)，为无色油状物。^丽R(橋MHz,DMSO-d6)51.36(s,9H)，2.39(t,J=6.2Hz，2H),2.97(t,J=6.8Hz，2H)，3.60(q，J=6.8Hz，4H)，7.27(t，J=7.7Hz,1H)，7.35(dd，J=7.6,2.1Hz,1H)，7.49(dd，J=8.5,2.1Hz，1H)。b)3-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(7.42g)进行反应，得到小标题化合物(7.13g)，为无色油状物。雨R(300MHz，DMSO-d6)52.42(t,J=6.9Hz，2H),2.80(t,J=6.9Hz，2H),3.56-3,62(m,4H)，7.24(dd,J=8.3，2.0Hz，1H),7.50-7.53(m，2H)。c){2-[{3-[2-(2，3-二氯-苯基)乙氧基l丙酰基}-(2-二乙基氨基乙基)氨基乙基}-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯将步骤b)的产物(195mg，0.74mmol)溶于DCM(7mL)中，添加草酰氯(18mg,127pl，1.48mmo1),接下来添加DMF(6|iil)。将混合物搅拌l小时，蒸发至干，使残余物与曱苯(x2)—起共沸，得到酰氯。将实施例17步骤c)的产物(360mg,0.74mmol)溶于THF(9mL)中，添加N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(Hunig碱)(183mg,247^11，1.42mmol)。将混合物在冰浴中冷却。将酰氯(上述)溶于THF(5mL)中，逐滴加至上述胺混合物中。在氮气下搅拌过夜，之后真空除去溶剂，残余物在硅胶筒上(用3。/。0.7氨曱醇:97。/。DCM洗脱)纯化，得到小标题化合物(249mg),为澄清的油状物/胶状物，其在不进一步纯化的情况下在下一个步骤中使用。M+H=731，M-H=729。d)3-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-口-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基}丙酰胺二(三氟乙酸盐)利用实施例17步骤f)的方法，由步骤c)的产物(249mg，0.34mmol)进行反应，得到标题化合物(167mg)，为无色胶状物。MS:APCI(+ve):597(M+l)。画R(400MHz，DMSO-d6,90。C)51.20(t,J=7.7Hz,6H),2.62(t,J=7.7Hz，2H)，2.81(t，J=7.1Hz,4H),3.11-3.17(m,10H),3.55-3.66(m,8H)，6.74-6.77(m,1H)，6.85(t，J=6.4Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,IH),7.53(d，J=9.4Hz，2H)，8.60(s,IH)，8.79(s，IH),9.25(s,0.5H),9.59(s,0.5H)，10.14(d,J=8.8Hz，IH),U.74(d，风8Hz,1H)。实施例213-2-(2-溴-5-曱氧基苯基)乙氧基-AT-p-(二乙基氨基)乙基1-AT-(W[2—(4—羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺二(氢溴酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>a)(2，2-二曱氧基乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基曱酸节酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>将60%二曱氧基乙醛水溶液(7.0ml，40mmo1)历时1分钟逐滴加至7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(10.0g,40mmo1)在THF(100mL)和水(50mL)混合物中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，添加AcOH(2.4ml，40mmo1)，接下来添加氰基硼氢化钠(5.1g，80mmo1)，搅拌20小时。混合物用水(50mL)淬灭，添力卩EtOAc(lOOmL),接下来添加NaHC03(13.6g,160mmol)，将混合物搅拌15分钟。然后，添加氯曱酸千酯(6.0ml，40mmol)，将反应混合物再搅拌3小时。混合物用2MHC1调整至pH7，用EtOAc(3xl00mL)萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，然后真空蒸发。残余物通过硅胶色语(用10。/。(0.1。/。氨水/MeOH)/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到小标题化合物，为无色油状物。产率为6.0g。MS:APCI(+ve):433(M+l)。醒R400MHz，DMSO-d6，S7.33(m，5H),6.74(d，1H),6.67(d，1H),5.06(s，2H)，4.40(t,1H),3.45(t，2H),3.26(s,6H),3.21(d,2H)，2.71(t,2H)。b)(2-(N-[2-(二乙基氨基)乙基-1^(叔丁氧基餘)絲}乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸千酯二盐酸盐将步骤a)的产物(5.5g,13mmol)溶于丙酮(150mL)中，添加4MHCl/二噁烷(15mL),将所有物质搅拌30分钟。添加曱苯(100mL),对混合物进行蒸发，得到醛。将A^V-二乙基乙-l，2-二胺(3.64ml，26mmol)溶于THF(100ml)中，向此溶液逐滴添加上述醛的THF(100mL)溶液，历时15分钟。添加AcOH(3.0ml，52mmo1)，将混合物搅拌15分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，26mmo1),将混合物再搅拌20小时。小心地添加水(50mL)，搅拌15分钟，然后添加Et3N(7.2ml，52mmol)，接下来添加BOC20(5.5g，26mmol)，搅拌3小时。再添加水(100mL),混合物用EtOAc(3xl00mL)萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，然后真空蒸发。残余物通过硅胶色谱(用10。/。(0.1。/。氨水/MeOH)/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到小标题化合物，为无色油状物。产率为6.0g。MS:APCI(+ve):587(M+l)。薩RDMSO誦d6，90。C,S7.32(m，5H)，6.73(d,1H),6.67(d，1H)，6.13(s,1H),5.05(s，2H),3.40(t,2H)，3.09(m,6H)，2.98(m,4H)，2.70(t,2H)，2.46(m,2H):1.38(s，9H)，0.96(t，6H)。c)(2-{[2-(二乙基氨基)乙基氨基}乙基)[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并瘗唑-7-基)乙基氨基曱酸千酯二盐酸盐将步骤b)的产物(6.0g，10mmol)溶于DCM(100mL)和MeOH(10mL)的混合物中，然后添加4MHCl/二噁烷(20mL),将所有物质搅拌3小时。添加曱苯(50mL),对混合物进行真空蒸发，得到小标题化合物(7.0g)，为胶状物。MS:APCI(+ve):487(M+l)。&画RDMSO-d6,90。C，S8.21-8.09(m,2H)，7,32(m，5H)，6.79(d,1H)，6.70(d，lH),5.07(s,2H)，1.26(m，6H)，3.28(t,4H)，3.55-3.36(m，6H)，3.20腸3.08(m，6H)。d)3-[2-(3-曱氧基苯基)乙氧基丙酸叔丁酯利用实施例17步骤d)的方法，由2-[3-曱氧基苯基]乙醇(1.0g，6.57mmol)进行反应，得到小标题化合物(1.7g)，为无色油状物。NMRDMSO-d6S1.38(s，9H),2.40(t,J=6.9Hz,2H)，2.75(t，J=7.5Hz，2H)，3.57(t,J=6.9Hz,2H)，3.58(t，J=6.2Hz,2H)，3.72(s，3H)，6.73-6.76(m，1H),6.78-6.80(m,2H),7.17(t,J=8.0Hz，1H)。e)3-[2-(3-曱氧基苯基)乙氧基]丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由使步骤d)的产物(1.7g,6.0mmol)进行反应，得到小标题化合物(1.5g),为棕色固体。N證DMSO隱d657.17(m,1H),6.77(m，3H)，3.73(s,3H)，3.59(m，4H),2.76(t，2H),2.43(t,2H)。f)[2-([2-(二乙基絲)乙基{3-[2-(3-(甲氧基苯基)乙氧基丙酰基}絲)乙基[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯将步骤e)的产物(120mg,0.52mmol)溶于DCM(5ml)中，添加草酰氯(260!il，3.0mmol),接下来添加DMF(l滴)。将混合物搅拌1.25小时，蒸发至干，使残余物与曱苯(10mL)—起共沸，得到酰氯。将步骤c)的产物(290mg，0.52mmo1)溶于水(10mL)和DCM(10mL)的混合物中，添加固体NaHCO3(260mg,3.1mmol)，将混合物剧烈搅拌。向此混合物逐滴添加上述酰氯的DCM(10mL)溶液，历时5分钟，将所有物质搅拌20小时。混合物用DCM(2x50mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后蒸发，得到玻璃状胶状物。通过硅胶色谱(用10。/。0.7M氨曱醇的DCM溶液洗脱)来纯化，得到小标题化合物(140mg),为洁净的无色膜状物。MS:APCI(+ve):693(M+l)。!H画R(400MHz，DMSO)57.32(m，5H),7.13(m，1H),6.74(m，4H),6.67(m，1H),5.04(s,2H),3.71(s，3H),3,59(m，4H)，3.41(m,2H)，3.34(m，2H),3.25(m，4H)，2.71(m,6H),2.50-2.37(m,6H),0.93(m,6H)。g)3-[2-(2-溴-5_曱氧基苯基)乙氧基-iV-[2-(二乙基氨基)乙基-7v-(2-(2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺二(氢溴酸盐)将步骤f)的产物(130mg,0.18mmol)溶于DCM(5mL)中。添加30%wt溴化氬的乙酸(2.0mL)溶液，将溶液搅拌3小时。添加曱苯(10mL)，将易挥发物质真空蒸发，残余物通过反相HPLC(用MeCN/(0.2%TFA水溶液)作为洗脱剂)来纯化。将产物馏分合并，真空蒸发，将残余物溶于50%EtOH水溶液中，添加48%HBr水溶液(200pl),再次真空蒸发。使残余物与EtOH(x2)一起共沸，然后与EtOH—起研磨，得到标题化合物(80mg),为无色油状物。MS:APCI(+ve):637(M+l)。'H丽R(楊MHz,DMSO)S9.64(s,1H)，7.43(d,1H),6.92(d,1H),6.87(d,1H)，6.76(m，3H),3.75(s,3H),3.72(m,4H)，3.68-3.59(m，4H)，3.24-3.10(m,6H),2.88(m,4H)，2.65(t，2H),1.24(t,6H)。实施例22tv-P-二乙基氨基乙基)-3_[2-(3-氟苯基)乙氧基-v-口-P-W-羟基-:2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例17步骤d)的方法，由l-(3-氟苯基)乙醇(850mg)进行反应，得到小标题化合物(l.55g),为澄清的无色油状物。&画R(400MHz，DMSO-d6)S1.36(s,9H)，2.39(t，J=6.4Hz,2H),2.80(t,J=6.9Hz,2H)，3.58(q,J=6.0Hz，4H)，6.99(t,J=10.4Hz，1H)，7.06(d，J=9.4Hz，2H)，7.26-7.32(m,1H)。a)3-2-(3-氟苯基)乙氧基l丙酸叔丁酯b)3-[2-(3-氟苯基)乙氧基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(1.55g)进行反应，得到小标题化合物(1.5g)，为紫色油状物。画R(300MHz,DMSO-d6)S2.45(t，J=6.8Hz，2H)，2.83(t，J=6.8Hz，2H),3.59-3.64(m,4H),7.02(t，J=10.2Hz，1H)，7.09(d,J=8.0Hz,2H),7.32(q,J=7.6Hz,1H)。c)[2-((2-二乙基氨基乙基)-{3-[2_(3-氟苯基)乙氧基丙酰基}氨基)乙基-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯将步骤b)的产物(104mg)溶于DCM(5mL)中，添加草酰氯(84pl),接下来添加DMF(4pl)。然后，将溶液搅拌1.25小时。对混合物进行蒸发至干，使残余物与曱苯一起共沸两次，得到酰氯。将上述酰氯重新溶于THF(5mL)中，将此溶液逐滴加至按以下方法制备的溶液实施例17步骤c)的产物的溶液(5.14ml;0.1M的曱醇溶液)用三乙胺(217[xl)处理。真空除去溶剂，得到白色的粘性固体(盐酸三乙胺和胺游离碱的混合物)。将此混合物混悬在THF(7mL)中，在冰浴中冷却，添加上述酰氯的溶液，然后添力。Hunig石威(334^1)。搅拌3天，之后添加水，使盐酸三乙胺溶解，添加2NHC1，直至溶液为pH7。混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，过滤，然后蒸发，得到橙色油状物(140mg)。此物质通过硅胶色谱(用10。/。0.7N氨曱醇的DCM溶液洗脱)来纯化，得到小标题化合物(78mg),为黄色油状物。MS:APCI(+ve):681(M+l)。d)7V-(2-二乙基氨基乙基)-3-[2-(3-氟苯基)乙氧基-A^2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基j乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例21步骤g)的方法，由步骤c)的产物(228mg)进行反应，得到标题化合物(96mg),为白色固体。MS:APCI(+ve):547(M+l)。JH画R(400MHz,DMSO-d6)S1.26(t，J=7.3Hz,6H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),2.84(t，J=6.4Hz，2H)，2.90(t,J=8.0Hz，2H),3.19(t,J=7.4Hz，IOH)，3.65画3.72(m，8H)，6.77(d，J=8.4Hz,1H),6.89(d，J=8.4Hz,1H)，6.98(tt,J=9.1，9.1Hz,IH),7.05(t,J=9.1Hz，2H),7.3l(q，J=7.7Hz,IH),8'62(s，IH)，9.63(s，IH),H.33(s,IH)。实施例23iV-(2-二乙基氨基乙基)-A^2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基}-3-(2-曱基-2-苯基丙氧基)丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例17步骤d)的方法，由2-曱基-2-苯基-丙-l-醇(lg)进行反应，得到小标题化合物(305mg)，为澄清的无色油状物。'H丽R(400丽z,DMSO-d6)51.23(s，6H)，1.37(s，9H)，2.37(t,J=6.2Hz，2H)，3.41(s，2H),3.55(t，J=6.0Hz，2H)，7.16(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz，2H),7.36(d，J=9.0Hz,2H)。b)3-(2-曱基-2-苯基丙氧基)丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(305mg)进行反应，得到小标题化合物(326mg),为棕色油状物。a)3-(2-曱基-2-苯基丙氧基)丙酸叔丁酉li旨'H画R(300MHz，DMSO画d6)S1.25(s,6H),2.42(t,J=6.4Hz,2H)，3.43(s,2H),3.59(t,J=6.4Hz，2H),7.16-7.2l(m，1H),7-29(t，J=7.8Hz，2H)，7.39(d，J=9.2Hz,2H)。c)(2-{(2-二乙基氨基乙基)-[3-(2-甲基-2-苯基丙氧基)丙酰基-氨基}乙基)-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸千酯利用实施例22步骤c)的方法，由步骤b)的产物(108mg)和实施例21步骤c)的产物(5.14ml;0.1M的曱醇溶液)进行反应，得到小标题化合物C170mg),为棕色月交状物。MS:APCI(+ve):691(M+l)。d)7V-(2-二乙基氨基乙基HV-口-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻哇-7-基)乙基氛基]乙基}-3-(2-甲基冬苯基丙氧基)丙酰胺二(氢淡酸盐)利用实施例21步骤g)的方法，由步骤c)的产物(170mg)进行反应，得到小标题化合物(56mg),为白色固体。MS:APCI(+ve):557(M+l)。&画R(400MHz，DMSO-d6)51.19(q，J=6.5Hz，6H),1.24(s,6H)，2.57-2.62(m，2H)，2.79-2.85(m，2H),3.04-3.18(m，IOH)，3.45(d，J=5.5Hz,2H)，3.51-3.57(m，4H),3,59-3.64(m，2H),6.73-6.77(m,1H)，6.84画6.87(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),8.47(s,1H)，8.61(s,1H),9.19(d,J=106.5Hz,1H),10.08(d，J=8.8Hz，IH),11.74(d，J=8.8Hz，1H)。实施例243-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基-7V-G-二乙基氨基乙基HV-口-P-(^羟基-2-氧代-2，3_二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>、a)3國[2-(2，6陽二苯基)乙氧基丙酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>利用实施例17步骤d)的方法，由2，6-二氯苯基乙基醇(2.1g)进行反应，得到小标题化合物(2.91g)，为澄清的无色油状物。画R(400MHz,DMSO-d6)51.38(s,9H)，2.40(t,J=6.4Hz，2H),3.11(tJ=7.6Hz,2H)，3.52(t，J=7.6Hz,2H)，3.60(t，J=6.2Hz,2H)，7.27(t,J=8.0Hz:1H)，7.44(d，J=8.2Hz，2H)。b)3-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(2.17g)进行反应，得到小标题化合物(2.88g)，为橙色油状物。c){2-[{3-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基丙酰基}(2-二乙基氨基乙基)氩基乙基}[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基1氨基曱酸苄酯利用实施例21步骤f)的方法，由步骤b)的产物(271mg)和实施例17步骤c)的产物(5.14ml;0.1M的甲醇溶液)进行反应，得到小标题化合物(190mg)，为棕色胶状物。MS:APCI(+ve):732(M+l)。d)3-[2-(2，6-二氯-苯基)乙氧基-7V-(2-二乙基^J^乙基HV-口-[2-(4-羟基-2-氧代_2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基#^乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例21步骤g)的方法，由步骤c)的产物(190mg)进行反应，得到标题化合物(101mg)，为白色固体。MS:APCI(+ve):597(M+l)。JH画R(400MHz,DMSO國d6)S1.24(t，J=7.6Hz，6H)，2.65(t,J=6.5Hz,2H)，2.88(t,J=7.6Hz，2H)，3.14-3.19(m,12H),3.58-3.65(m，6H)，3,72(t,J=6.4Hz，2H),6.75(d，J=8.7Hz，1H)，6.87(d，J=8.7Hz,1H)，7.26(t，J=8.1Hz，1H),7.41(d,J=8.0Hz，2H)，9.64(s,1H),U.33(s,IH)。实施例257V-(2-二乙基氨基乙基)-AH2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基I乙基}-3-[2_(3-三氟甲基苯基)乙氧基丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例17步骤d)的方法，由2-(3-三氟曱基苯基)乙醇(1.15g)进行反应，得到小标题化合物(1.93g),为澄清的无色油状物。'H丽R(300MHz,DMS0-d6)51.37(s,9H)，2.41(t，J=5.9Hz，2H),2.91(t，J=7.7Hz，2H),3.61(t,J=5.9Hz，2H)，3.65(t，J=6.4Hz，2H)，7.49-7.61(m,4H)。b)3-[2-(3-三氟曱基苯基)乙氧基]丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(1.93g)进行反应，得到、标题化合物(1.99g),为橙色油状物。a)3-[2-(3-三氟曱基苯基)乙氧基丙酸叔丁酉！y〖'H画R(300MHz,DMS0曙d6)52.43(t，J=6.4Hz,2H)，2.90(t,J=7.5Hz,2H)，3.58-3.64(m，4H),7.47-7.60(m，4H)。c)[2-((2-二乙基氨基乙基)-{3-[2-(3-三氟曱基苯基)乙氧基卜丙酰基}氨基)乙基-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基甲酸苄酯利用实施例21步骤f)的方法，由步骤b)的产物(197mg)和实施例17步骤c)的产物(5.14ml;0.1M的曱醇溶液)进行反应，得到小标题化合物(162mg)，为橙色油状物。MS:APCI(+ve):731(M+l)。d)7V-p-二乙基氨基乙基)-^-{2-2-(4-羟基-2-氧代-2，3_二氢-1，3-苯并噻哇-7-基)乙基氨基乙基}-3-[2-(3-三氟曱基苯基)乙氧基]丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例21步骤f)的方法，由步骤c)的产物(162mg)进行反应，得到标题化合物(105mg)，为白色固体。MS:APCI(+ve):597(M+l)。&丽R(400MHz，DMS0-d6)S1.24(t,J=7.0Hz,6H)，2.64(t,J=6.4Hz,2H)，2.88(t,J=7.7Hz，2H),2.92(t，J=6.6Hz，2H)，3.15-3.19(m,10H),3.60-3.71(m，8H)，6.75(d，J=8,3Hz，1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H)，7.50(s，3H)，7.55(s，1H),8.62(s，1H)，9.63(s,1H)，11.37(s，1H)。实施例263-2-(4-氯苯基)乙氧基卜7V-(2-二乙基氨基乙基)-7V-口-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)a)3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]丙酸叔丁酉l、-利用实施例17步骤d)的方法，由2-(4-氯苯基)乙醇(1.0g)进行反应，得到小标题化合物(l.68g)，为澄清的无色油状物。&画R(400MHz,DMSO画d6)51.37(s，9H)，2.39(t,J=6.6Hz,2H)，2.77(t,J=7.3Hz，2H),3.57(t，J=7.3Hz，4H)，7.25(d，J=8.8Hz，2H)，7.31(d,J=8.8Hz，2H)。b)3_2-(4-氯苯基)乙氧基丙酸HO、^乂0、/\利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(1.68g)进行反应，得到小标题化合物(1.52g)，为黄色油状物。丽R(400MHz，DMS0-d6)S2.43(t,J=6.2Hz,2H),2.78(t，J=6.8Hz，2H),3.57(t，J=5.4Hz，2H),3.60(t，J=4.9Hz，2H),7.26(d，J=8.8Hz,2H)，7.32(d，J=8.8Hz,2H)。c)口-[P-P-(4-氯苯基)乙氧基丙酰基}-(2-二乙基氨基乙基)-氨基I乙基H2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯利用实施例21步骤f)的方法，由步骤b)的产物(162mg)和实施例17步骤c)的产物(5.14ml;0.1M的曱醇溶液)进行反应，得到小标题化合物(131mg)，为橙色油状物。MS:APCI(+ve):698(M+l)。d)3-[2-(4-氯苯基)乙氧基-AK2-二乙基氨基乙基)-A^2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基M]乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例21步骤g)的方法，由步骤c)的产物(131mg)进行反应，得到标题化合物(78mg)，为白色固体。MS:APCI(+ve):563(M+l)。&画R(300MHz，DMS0-d6，90。C)S1.25(t,J=7.5Hz，6H)，2,63(t,J=7.5Hz,2H),2.80(t，J=6.6Hz，2H),2.89(t，J=8.3Hz,2H),3,14-3.20(m，10H),3.61-3.70(m，8H),6.75(d，J=9.1Hz,IH),6.88(d,J=8.3Hz，IH),7.26(q,J=9.7Hz，4H)，8.56(s,IH)，9.63(s，IH)，H.32(s,IH)。实施例273-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基-7V-P-二乙基氨基乙基)-#-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑_7-基)乙基氨基乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例17步骤d)的方法，由2-(3,4-二氯-苯基)乙醇(5.11g)进行反应，得到小标题化合物(5.77g)，为澄清的无色油状物。画R(300MHz，DMS0-d6)51.35(s，9H)，2.38(t，J=6.2Hz,2H)，2.79(t,J=6.6Hz，2H),3.58(q,J=6.1Hz，4H),7.23(dd，J=8.5，2.1Hz，1H),7.49画7.52(m，2H)。b)3-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基]丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(5.77g)进行反应，得到小标题化合物(5.89g),为黄色油状物。!H画R(300MHz，DMSO-d6)S2.42(t,J=6.9Hz，2H)，2.80(t，J=6.9Hz,2H),3.56-3.62(m,4H)，7.24(dd,J=8.3，2.0Hz，1H)，7.50-7.53(m，2H)。c){2-[{3-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基丙酰基}-(2-二乙基氨基乙基)氨基乙a)3-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基]丙酸叔丁酉l基H2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸节酯利用实施例21步骤f)的方法，由步骤b)的产物(198mg)和实施例17步骤c)的产物(5.14ml;0.1M的曱醇溶液)进行反应，得到小标题化合物G60mg),为橙色油状物。MS:APCI(+ve):732(M+l)。d)3-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基-7V-(2-二乙基氨基乙基HV-口-[2-(4-羟基-2_氧代-2，3-二氢-1，3-苯并瘗唑-7-基)乙基氨基乙基}丙酰胺二(氢溴酸盐)利用实施例21步骤g)的方法，由步骤c)的产物(160mg)进行反应，得到标题化合物(73mg),为白色固体。MS:APCI(+ve):597(M+l)。JH画R(400MHz，DMSO-d6，90。C)S1.20-1.25(m,6H),2.63(t，J=7.5Hz,2H)，2.81(t,J=7.5Hz，2H)，2.87(t，J=7.5Hz,2H)，3.14-3.18(m，10H),3.61-3.70(m,8H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.86(d，J=8.5Hz,IH)，7.21(d,J=8.5Hz，1H),7.46-7.49(m,2H),8'54(s，1H),9.64(s,1H),H.33(s,IH)。实施例287V-2-(二乙基氨基)乙基-AH2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻哇-7-基)乙基^J^乙基)-3-[2-(3-曱基苯基)乙氧基丙酰胺a)3-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]丙酸叔丁酉l利用实施例17步骤d)的方法，由2-(3-曱基苯基)乙醇(1.85g)进行反应，得到d、标题化合物(1.55g)，为澄清的无色油状物。JH画R(權MHz,DMSO-d6)SL37(s，9H),2.26(s,3H),2.40(t,J=6.8Hz,2H),2.74(t,J=6.8Hz，2H)，3.54-3.59(m，4H)，6.98-7.03(m，3H)，7.14(t,J=7.7Hz:1H)。b)3-[2-(3-甲基苯基)乙氧基丙酸HO、/\力、利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(1.55g)进行反应，得到小标题化合物(1.32g)，为橙色油状物。NMR(300MHz，DMSO-d6)52.27(s，3H)，2.43(t,J=7.1Hz,2H),2.74(t，J=7.1Hz,2H)，3.56(t，J=6.1Hz，2H)，3.60(t,J=6.1Hz,2H)，6.98-7.04(m，3H)，7.15(t,J=8.1Hz,1H)。c)[2-([2-(二乙基氨基)乙基{3-[2-(3-甲基苯基)乙氧基丙酰基}-#^)乙基][2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基曱酸苄酯利用实施例21步骤f)的方法，由步骤b)的产物(125mg)和实施例17步骤c)的产物(5.14ml;O,IM的曱醇溶液)进行反应，得到小标题化合物(102mg),为4登色油状物。MS:APCI(+ve):677(M+l)。d)7V-P-(二乙基氨基)乙基-^-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3_二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基1氨基}乙基)-3-[2-(3-曱基苯基)乙氧基丙酰胺利用实施例21步骤g)的方法，由步骤c)的产物(102mg)进行反应，得到标题化合物(36mg)，为白色固体。MS:APCI(+ve):543(M+l)。&画R(300MHz，DMSO-d6)(90。C)S1.25(t,/=6.7Hz，6H)，2.27(s，3H)，2.64(t，《/=6.4Hz,2H)，2.76(d,J二12.9Hz,2H)，2.88(t,J-7.8Hz，2H),3.10-3.17(m，IOH)，3.62(t,/=6.9Hz，4H),3.68(t，《/=6.9Hz，4H),6.75(d，《/=9.1Hz，1H),6.87(d，/=9.1Hz，1H)，6.99(d,/=7.5Hz，2H)，7.02(s,1H),7.14(t，《/=7.2Hz，1H)，8,58(d，声67,6Hz,1H)，9.67(s,1H)，11.37(s，1H)。实施例297V-(2-二乙基氨基乙基)-^-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-羟基苯基)乙氧基丙酰胺二(氢溴酸盐),N将实施例21步骤f)的产物混悬在48°/。HBr水溶液(lmL)中，在微波炉中在100。C加热30分钟。对所得到的溶液进行蒸发，与乙醇(x2)—起共沸，得到残余物，将此残余物静置固化。将固体与乙腈一起研磨，过滤收集白色固体，其通过反相HPLC进一步纯化。对期望的产物馏分进行真空蒸发，将残余物溶于乙醇中，添加浓HBr水溶液(lmL)。对此溶液进行真空蒸发，使残余物与乙醇(x5)—起共沸。所得到的固体与乙醇一起研磨，过滤收集，得到标题化合物(10mg),为白色固体。MS:APCI(+ve):545(M+l)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6，90。C)S1.26(t,J=7,4Hz，6H)，2.64(t,J=6.7Hz,2H),2.72(t，J=6.7Hz，2H),2.92(q,J=8.3Hz，2H)，3.15画3.22(m，固)，3.61(t，J=7.1Hz，4H)，3.68(t,J=6.6Hz，4H),6.58-6.63(m，3H),6.76(d，J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,IH)，7.04(t,J=8.2Hz,1H)，8.67(s，IH)，9.62(s，IH)，11.31(s，IH)。实施例30iV-(2-二乙基氨基乙基)-7V-(2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基M]乙基}-3-[2-(3-曱氧基苯基)乙氧基]丙酰胺二(氢溴酸盐)实施例29所描述的反应也得到AK2-二乙基氨基乙基)一V-(2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑_7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-曱氧基苯基)乙氧基]丙酰胺，其通过反相HPLC来分离和纯化，然后，如实施例29所描述，将其转化成其二(氢溴酸盐)。得到标题化合物(4mg)，为橙色固体。MS:APCI(+ve):559(M+l)。'H雇R(300MHz，DMS0-d6,卯。C)S1.25(t,J=6.7Hz,6H)，2.64(t,J=6,7Hz，2H),2.78(t，JN6.7Hz，2H)，2.86画2.92(m,4H)，3.14-3.20(m,IOH)，3.61-3.71(m，6H),3.73(s，3H),6.73-6.79(m,4H)，6.88(d,J=7.7Hz，1H)，7.17(t，J=8.0Hz,1H),8.63(s，1H)，9.62(s，1H),11.29(s,1H)。实施例313-[2-(2-氯苯基)乙氧基-V-(2-二乙基氨基乙基)-7V-口-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基M]乙基}丙酰胺二(三氟乙酸盐),N、利用实施例17步骤d)的方法，由2-(2-氯苯基)乙醇(2.5g)进行反应，得到d、标题化合物(4.24g),为澄清的无色油状物。a)3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]丙酸叔丁超JH薩R(300MHz,DMSO)S2.42(t，J=6.3Hz,2H)，2.93(t，J=7,3Hz，2H)3.61(q,J=5.3Hz，4H)，7.24-7.29(m，2H),7.37-7.44(m，2H)。b)3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]丙酸利用实施例17步骤e)的方法，由步骤a)的产物(4.24g)进行反应，得到小标题化合物(4.37g)，为橙色油状物。*H画R(400MHz，DMSO)S7.36-7.4l(m,2H)，7.23曙7.26(m,2H)，3.61(t,J=6.2Hz,2H)，3.58(t,J=6.8Hz，2H)，2.91(t，J=6.8Hz,2H)，2.43(t，J=6.8Hz,2H)。c)3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-A^p-二乙基氨基乙基)-#-(2，2-二甲氧基-乙基)丙酰胺利用实施例16步骤b)的方法，用THF代替DCM,并且只搅拌1小时，由步骤b)的产物(1.0g)与实施例16步骤a)的产物进行反应。通过硅胶色谱(用5%曱醇的DCM溶液洗脱)来纯化，得到小标题化合物(1.21g)。&画R(400固z,画SO)S0.91-0.97(m，6H)，2.42匿2.48(m，4H)，2.54-2.59(m,2H),2.91(t,J=6.8Hz,2H)，3.26(s，3H),3.3l(s，3H),3.37-3.40(m,2H)，3.57-3.67(m，4H)，4.42(2xt,J=5.2,5.2Hz,1H)，7.23-7.27(m,2H),7.35-7.42(m，2H)。2xCH2没有被说明，可能在水峰或DMSO峰之下。d)3-[2-(2-氯苯基)乙氧基-iV-(2-二乙基氨基乙基HV-口-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-;基)乙基M]乙基}丙酰胺二(三氟乙酸盐)将步骤c)的产物(1.21g)溶于丙酮(24mL)中，添加两匙4人分子筛。将混合物在水中冷却，添加4MHCl的二噁烷(2.19mL)溶液，搅拌5分钟，将冰浴移开。在2小时后，添加4MHC1的二噁烷(2.19mL)溶液和丙酮(10mL)，将混合物撹拌2小时，过滤，然后蒸发至干，得到3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-1(2-二乙基氨基乙基)-AK:氧代乙基)丙酰胺(539mg)。将其溶于NMP(3mL)中，然后加至7-(2-氨基乙基)-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(31€)-酮盐酸盐(396mg)的NMP(3ml)溶液，接下来添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g)。搅拌1.5小时，之后将混合物在冰浴中冷却，用水淬灭，用乙醚(x2)洗涤。水相用碳酸氢钠中和，用DCM(x5)萃取，将合并的有机溶液干燥(Na2S04),然后蒸发。残余物使用反相HPLC来纯化，得到标题化合物(36mg)，为透明无色的胶状物。MS:APCI(+ve):563(M+l)。画R(300MHz，DMSO)S1.21(t,J=7.2Hz，6H)，2.61國2.68(m,2H),2.83(t，J=9.5Hz，2H)，2.94(t,J-6.4Hz,2H),3.25(s,10H),3.54-3.70(m，8H)，6.73-6.78(m，1H),6.84画6.88(m，1H)，7.24-7.30(m,2H)，7.35-7.44(m，2H),10.13(d，J=7.9Hz,1H),11.75(d,J=5.8Hz,1H)。实施例327V-[2-(二乙基氨基)乙基-iV-(2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基}乙基)-3-[2-(2-萘基)乙氧基丙酰胺a)3-[2-(2-萘基)乙氧基l丙酸叔丁酯2-萘乙醇(3g)用氪氧化千基三曱基铵(TritonB⑧；198^1的40%曱醇溶液)处理。蒸发除去曱醇，使残余物与曱苯(x2)—起共沸。添加THF(5mL)。将混合物冷却至0。C，緩慢地添加丙烯酸叔丁酯(2.45g)。将混合物搅拌4天。蒸发除去大部分THF，残余物使用硅胶柱色谱(用异己烷洗脱，然后用2:1异己烷:乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到小标题化合物(4.96g)。!H雇R(299.947固z,DMSO)51.35(s，9H),2.41(t，2H),2.96(t，2H)，3.61(t,2H)，3.68(t,2H)，7.39-7.50(m，3H)，7.72(s,1H),7.80-7.87(m,3H)。b)3-[2-(2-萘基)乙氧基丙酸将3-[2-(2_萘基)乙氧基]丙酸叔丁酯(实施例Ka)(4.9&)溶于DCM(25mL)中，添加三氟乙酸(25.5mL)。将混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物吸收在乙醚中。乙醚液用饱和的碳酸氢盐溶液(x3)洗涤，水层用2NHC1酸化，然后用乙醚(x3)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，得到小标题化合物(3.66g)。画R(399.826MHz,DMSO)52.45(t,2H),2.97(t，2H)，3.64(t，2H)，3.68(t,2H)，7.40-7.50(m,3H),7.74(s,1H),7.82-7.87(m，3H)。c)iV-[2-(二乙基"tJ0乙基-iV-(2，2-二曱氧基乙基)-3-[2-(2-萘基)乙氧基丙酰胺将草酰氯(1.0化)逐滴加至3_[2_(2-萘基)乙氧基]丙酸(实施例Kb),lg)的二氯曱烷(10mL)溶液。添加二曱基甲酰胺(l滴)，在室温继续搅拌30分钟。随后，将混合物浓缩，与曱苯一起共沸，重新溶于二氯曱烷(5mL)中，然后逐滴加至F-(2，2-二甲氧基乙基)-W，V-二乙基乙-1，2-二胺(0.835g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.05g)的二氯曱烷(5mL)溶液。将所得到的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(lx20mL)、水(lx20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到小标题化合物(1.67g)。m/e431(M+H^。}H固R(299.947顧z,DMSO)50.89(t,3H),0.93(t，3H)，2.37-2,46(m,6H)，2.57(q,2H)，2.96(t，2H),3.25(s，3H),3.27-3.39(m,4H),3.29(s，3H),3.62匿3.71(m，4H),4.41(tt，1H)，7.39陽7.50(m,3H)，7.73(s，1H),7.81-7.87(m，3H)。d)7V-p-(二乙基氨基)乙基_3-[2-(2_萘基)乙氧基-AK^氧代乙基)丙酰胺将,[2-(二乙基氨基)乙基]-7V-(2,2-二曱氧基乙基)-3-[2-(2-萘基)乙氧基]丙酰胺(实施例32c)(0.5g)溶于4MHC1的二噁烷(5.8mL)溶液中，搅拌10分钟。将反应混合物倾到饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)中，然后用DCM(x4)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，得到小标题化合物(458mg)。m/e385(M+H"")。画R(299.947MHz,DMSO)50.84-0.96(m,6H)，2.38-2.47(m，6H)，2.65(t,2H),2.97(t,2H),3.19-3.34(m,2H),3,38(t,2H),3.60匿3.72(m,4H),7.40-7.50(m，3H)，7.73(s，1H)，7.81陽7.87(m，3H),9.23(s，1H)。e)7V-[2-(二乙基氨基)乙基-AH2-(2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基#^}乙基)-3-[2-(2-萘基)乙氧基丙酰胺将7-(2-氨基乙基)-4-羟基-l，3-苯并蓬唑-2(37/)-酉同盐酸盐(176mg)溶于NMP(2mL)中，得到澄清的黄色溶液。将氢氧化钠(27mg)溶于曱醇(0.6mL)中，然后一次性地加至上述黄色溶液，其变为亮橙色。将A42-(二乙基氨基)乙基]-3-[2-(2-萘基)乙氧基]-^-(2_氧代乙基)丙酰胺(实施例32d)("Smg)溶于DCM(lmL)中，然后逐滴加至上述橙色溶液。将混合物搅拌l小时。逐份添加三乙酰氧基硼氬化钠(303mg)，将混合物搅拌45分钟。添加水(10ml)，接下来添加DCM，分离各层。水层用DCM(x3)萃取。发现剩余的水层含有期望的物质，所以将其与乙醇混合，然后蒸发至干，重新溶于曱醇水混合物中，加载到预洗涤的SCX筒上。筒用1:1曱醇:水洗涤，然后用曱醇洗涤，然后用0.07N氨曱醇洗脱，得到黄色膜状物(178mg)。将此膜状物溶于乙醇中，添加HBr水溶液(100iul)，将溶液静置30分钟。真空除去溶剂，得到黄色固体，使其与乙醇(x3)—起共沸。添加乙醇，将混合物声处理，得到淡黄色混悬液。过滤收集固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(141mg)。m/e579.3(M+E0。&画R(399.826顧z,DMSO，90。C)S1.19-1.23(m,6H),2.67(q，2H),2.85(q,2H),2.98(t,2H)，3.13画3.17(m,8H),3.55-3.65(m，4H),3.67画3.75(m,4H),6.77(dd，1H),6.87(t,1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.74(s，1H),7.83-7.87(m,3H),8.57(s,1H),8.74(s,1H)，9.36(d,1H)，10，07(d，1H)，11.74(d，1H)。生物测定肾上腺素能P2介导的cAMP生成细胞制备H292细胞在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)培养基中生长。在加湿培养箱(humidifiedincubator)中，在37°C和5%C02下，使细胞在包含25mL培养基的225cm2烧瓶中生长。每周一次地从烧瓶收集细胞，按1:10的稀释度进行传代。实验方法将培养基从包含H292细胞的烧瓶取出，用10mLPBS(磷酸盐緩冲盐水)清洗，然后用lOmLAccutaseTM细胞脱附溶液(detachmentsolution)置换。在加湿培养箱中，在37。C和5。/。C02下，将烧瓶孵育15分钟。对细胞悬浮液进行计数，然后以0.05x1(^个细胞/mL,将细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。以5000细胞/100m1的浓度加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37。C和5。/oC02下，将细胞孵育过夜。将培养基除去，用lOOiil测定緩沖液洗涤两次，然后用50^1测定緩冲液置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25^U的咯利普兰(在包含2.4。/o(v/v)二甲基亚砜的测定缓冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物(在包含4。/。(v/v)二曱基亚砜的测定緩冲液中制成x4浓缩的储备液)，在室温将细胞孵育10分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300i!M，最终的载体浓度为1.6%(v/v)二曱基亚石风。反应通过除去上清液来停止，用100pl测定緩冲液洗涤一次，然后用50|il细胞溶解緩冲液置换。将细胞单层冷冻于-80。C，保持30分钟(或过夜)。AlphaScreencAMP检测使用AlphaScreen方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10(xl的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40ji1混合的AlphaScreenTM检测珠子(包含等体积的供体珠子(与生物素化的cAMP—起避光预孵育30分钟)和受体珠子)加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-ElmerInc.)，测量AlphaScreen信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度(在96孔组织培养处理板中的细胞溶解緩冲液中，与试验样品并排冷冻/解冻)来确定并且使用相同方案来测定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，以确定pEC5o和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>实施例10的化合物8.30.6实施例12的化合物7.80.8可选择的肾上腺素能P2介导的cAMP生成细胞制备在培养箱中，在37°C和5%C02T，H292细胞在225cm2烧瓶中在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。实验方法通过用AccutaseTM细胞脱附溶液处理15分钟，使附着的H292细胞从组织培养烧瓶脱离。在加湿培养箱中，在37。C和5。/。C02下，将烧瓶孵育15分钟。以0.05xl(^个细胞/mL，将脱附的细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。以5000细胞/100ju1的浓度加至组织培养处理96孔板的每个孔中，在加湿培养箱中，在37。C和5。/。C02下，将细胞孵育过夜。将培养基取出，细胞用100(^1测定緩沖液洗涤两次，用50^1测定緩冲液(包含10mMHEPESpH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25^1的咯利普兰(在包含2.4。/。(v/v)二曱基亚砜的测定緩沖液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起聘育10分钟，在此之后，添加试^r化合物，在室温将细胞孵育60分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300pM，最终的载体浓度为1.6%(v/v)二曱基亚石风。反应通过除去上清液来停止，用100jil测定緩沖液洗涤一次，用50lal细胞溶解緩沖液置换。将细胞单层冷冻于-80。C,保持30分钟(或过夜)。AlphaScreencAMP检测使用AlphaScreenTM方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10^1的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40^1与生物素化cAMP—起预孵育的混合的AlphaScreenTM检测珠子加至每个孑L，将板在室温避光孵育IO小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-ElmerInc.)，测量AlphaScreenTM信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度来确定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，将数据拟合成四参数对数方程式，以确定pEQo和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。本发明化合物的结果显示于表2中。选择性测定肾上腺素能alD膜制备膜从表达重组人alD受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA,0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口(clearwindow)。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将lOpl[SH]-哌唾。秦(0.3nM最终浓度)和10|al的试-险化合物(10x最终浓度)加至每个试—睑孔。对于每块测定板，就在存在10(il载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩冲液；定义最大结合)或lOpLBMY7378(10)iM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的卩H]-哌唑嗪结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100pL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩冲液中预浸1小时)上。在4°C,用250(^1洗涤緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂(platesealer)，从下面将板密封，将MicroScint-O(50(il)加至每个孔。将板密封(TopSealA),用闪烁计数器(TopCount,PackardBioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(Bo)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占Bo的百分比。使用通常范围为O.lnM至lOpM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[3司-哌唑嗪结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIQu)(对卩H]-哌唑。秦结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对凄t)。结果显示于以下表2中。肾上腺素能pi膜制备包含重组人肾上腺素能P1受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA,120mMNaCl,0.1%明胶，pH7.4)中，和最小特异性结合之间提供明显窗口。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将lOpl[1251]-碘代氰基吲哚洛尔(Iodocyanopinciolol)(0.036nM最终浓度)和10^1的试验化合物(10x最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10[xl载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩冲液；定义最大结合)或10W普萘洛尔(10iaM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[^I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100pL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩沖液中预浸1小时)上。在4。C，用250^1洗涤緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA,120mMNaCl，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50pl)加至每个孔。将板密封(TopSealA)，用闪烁计数器(TopCount,PackardBioscience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(Bo)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占Bo的百分比。使用通常范围为O.lnM至lOpM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[1251]-碘代氰基p引咮洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC5Q(对[^I]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表2中。多巴胺D2膜制备包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自PerkinElmer。将这些膜稀释在测定緩沖液(50mMHEPES,lmMEDTA，120mMNaCl,0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30|il卩H]-螺哝隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30^1的试验化合物(10x最终浓度)力。至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30W载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩沖液；定义最大结合)或30pl氟代哌啶醇(10pM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的卩H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300pL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩冲液中预浸1小时)上。在4°C，用250^1洗涂緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA,120mMNaCLpH7,4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50^il)加至每个孔。将板密封(TopSealA),用闪烁计数器(TopCount,PackardBioScience)，使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(Bo)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占Bo的百分比。使用通常范围为O.lnM至l(VM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对[3司-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pICso(对卩H]-螺哌隆结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表2中。发作测定(Onsetassay)Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结締组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将lg的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线设计(pairedcurvedesign)。将致敏剂量的1jxM醋曱胆碱施加给这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加维持不变的lg张力，使组织保持l小时，达到平衡。然后，用ljaM醋曱胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的蓄积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后放置休息一,J、时。在此之后，用ljaM醋曱胆碱使组织收缩，添加p[A]5Q浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30xp[A]5o浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到坪值，就将10jiM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是(32介导的。使用ADInstrumentschart4forwindows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。对于异丙肾上腺素蓄积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋曱胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成logu)[激动剂](M)与对醋曱胆碱所引起收缩的抑制百分比。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线进行拟合E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；a、|3、[A]50和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]5。和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试-睑化合物的起效时间。对于每个试验化合物的p[A]5o浓度，都将响应值计算成醋曱胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间，计算并且记录达到卯％松弛值所消耗的时间。添加30xp[A]5o浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]5o浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表2中。大鼠的药物动力学使用合适的给药载体，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定将等分液稀释至50吗'mr1的标称浓度(nominalconcentration),并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约lml'kg")。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管伺法来给药(31111'1^-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到lml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min,13000rpm)来制备血浆，之后贮存在-20。C。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminalt1/2)。血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以甲醇中lmg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(50pl)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的50^1有机溶剂和100|lU有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体提取。然后，样品通过反复倒置来混合，在-20。Cl&存至少1小时，然后在离心机中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120^1)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25%。利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmentalanalysis)来估计参凄t,例如Tmax、Cmax、X—z、t1/2—入一z、AUCall、AUC,(观察到的)、Cl(观察到的)、Vss(观察到的)。就实施例化合物的代表性选择而得到的关于t,/2的结果显示于以下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>应该注意到的是，表2中的空格表示，在相应实施例的活性在筛选时没有得到任何数据。权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐，id="icf0001"file="S2006800375542C00011.gif"wi="118"he="56"top="50"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1表示氢；R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自独立地表示氢或C1-C6烷基；e为0或1；A表示CH2、C(O)或S(O)2；D表示氧、硫或NR8；m为选自0至3的整数；n为选自0至3的整数；R6表示-(X)p-Y-(Z)q-R10；X和Z各自独立地表示C1-C6亚烷基，所述亚烷基任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基氨基磺酰基或二-C1-C6烷基氨基磺酰基；p和q各自独立地表示0或1；Y表示化学键、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；条件为当p为0、Y不是硫时；R7a和R7b独立为氢或C1-C6烷基；R8表示氢或C1-C6烷基；R9表示氢或C1-C6烷基；R10表示氢，或表示饱和或不饱和的3至10元环系，所述环系任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子，并且任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)2R17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或饱和或不饱和的4至7元单环环系，所述单环环系任选包括选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子，并且所述单环环系本身任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、羟基、-NR21S(O)2R22、-NHC(O)R23或C1-C6烷氧基；R16、R18、R19、R20、R21和R23各自独立地表示氢或C1-C6烷基；R15、R17和R22各自独立地表示C1-C6烷基；r为0、1或2；R7表示5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6烷基(任选被-NR24R25取代)、C1-C6烷氧基(任选被-NR26R27取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-C6烷基-R34或苯基，或5或6元杂芳族环(所述苯基或杂芳族环中的每个都任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR35R36)；R24、R25、R26、R27、R28和R29各自独立地表示氢或C1-C6烷基；R30表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR31R32；R31和R32各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R31和R32与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；R33表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR37R38；R34表示饱和的5或6元含氮环；R35和R36各自独立地表示氢或C1-C6烷基；及R37和R38各自独立地表示氢或C1-C6烷基，或R37和R38与所相连的氮原子一起形成4至6元饱和杂环，所述杂环任选包括选自氮和氧中的额外环杂原子；条件为R6不表示氢或未取代的C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物，其中R2、R3、114和115中的每个都为氢，如果114'和115'存在，那么R"'和RS'中的每个都为氢。3.权利要求1或2的化合物，其中e为0。4.权利要求1、2或3的化合物，其中A为C(O)。5.权利要求l、2、3或4的化合物，其中A为CEb。6.上述权利要求中任一项的化合物，其中D为氧。7.上述权利要求中任一项的化合物，其中m为1。8.上述权利要求中任一项的化合物，其中n为1。9.上述权利要求中任一项的化合物，其中RS为-X-Y-R，10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中RS为-X-Y-Z-R10。11.上述权利要求中任一项的化合物，其中X为CrCs亚烷基。12.上述权利要求中任一项的化合物，其中Y为化学键、氧、CH2或NR9。13.上述权利要求中任一项的化合物，其中Y为NR9。14.权利要求1至8或10至13中任一项的化合物，其中Z为Q-C2亚烷基。15.上述权利要求中任一项的化合物，其中R"为氢或C广C4烷基。16.上述权利要求中任一项的化合物，其中R"为氢。17.权利要求1至8中任一项的化合物，其中！^为(CH2)qR1^其中q为0、1、2或3;R1Ga为苯基、吡啶基、NR9aR9b或哌啶基(任选N被C(0)0(C,.6烷基)取代)；R"和R^独立为Cw烷基。18.上述权利要求中任一项的化合物，其中R^和R^独立为氢、曱基或乙基。19.上述权利要求中任一项的化合物，其中R"为5至IO元芳族环系或杂芳族环系，所述环系任选被零个、一个或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羟基、羧基、d-C4烷基(任选被-NR"R"取代)、C广Ct烷氧基(任选被-NR"R"取代)、C,-C4烷氧基羰基、-NR28R29、CrC4烷基羰基氨基、CrQ烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(0)NHR3Q、-S02NHR33、QrC4烷基-R34、苯基和5至6元杂芳族环；其中R24、R25、R26、R27、R28、R29、R^和R"独立为氢或CVC6烷基；R"为饱和的5或6元含氮环。20.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为4-({(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)[3-(2-苯乙氧基)丙酰基]氨基}曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；琴{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-苯乙氧基-7V-哌啶-4-基曱基-丙酰胺；A/"-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-iV-苯乙基-3-苯乙氧基-丙酰胺；7V-卡基-N-[2-p-(l幾基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-丙酰胺；iV—[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-AH3-吡啶基曱基)丙酰胺；A42-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-N-苯基-丙酰胺；A42-(二乙基氨基)乙基]-AK2-U2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(l-萘基)乙氧基]丙酰胺；^-(3-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)-3-(2-苯乙氧基;WV-(2-苯基乙基)丙酰胺；AL[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-3-苯乙氧基-1(5-苯乙氧基戊基)丙酰胺；3_[2_(4-溴苯基)乙氧基]-A42-P-(l羟基-2-氧代-3H-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]-W-苯乙基-丙酰胺；1{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-苯乙氧基-W-哌啶-4-基丙酰胺；1[2-(二乙基氨基)乙基]-1(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯乙氧基)丙酰胺；4-羟基-7-[2-({2-[[3-(2-苯乙氧基)丙基](2-苯基乙基)氨基]乙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3/i)-酮；iV-[2-(二曱基氨基)乙基]-AH2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-苯乙氧基)丙酰胺；7V-[2-(二乙基氨基)乙基]-丛(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3_{2-[2-(三氟曱基)苯基]乙氧基}丙酰胺；3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-丛[2-(二乙基氨基)乙基]-^-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺；7V-[2-(二乙基氨基)乙基]-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(4-羟基苯基)乙氧基]丙酰胺；3-[2-(2，3-二氯苯基)乙氧基]-iV-(2-二乙基氨基乙基)-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺；3-[2-(2-溴-5-曱氧基苯基)乙氧基]-#-[2-(二乙基氨基)乙基]-1(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)丙酰胺；7V-(2-二乙基氨基乙基)-3-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并瘗唑-7_基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；AK2-二乙基氨基乙基)-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-(2-曱基-2-苯基丙氧基)丙酰胺；3-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-丛(2-二乙基氨基乙基)-^-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；7V-(2-二乙基氨基乙基)-A42-0(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基]丙酰胺；3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-7V-(2-二乙基氨基乙基)-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；3-[2-(3，4-二氯苯基)乙氧基]-iV-(2-二乙基氨基乙基)-丛{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑_7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；7V-[2-(二乙基氨基)乙基]-AK2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-曱基苯基)乙氧基]丙酰胺；7V-(2-二乙基氨基乙基)-iV-(2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-羟基苯基)乙氧基]丙酰胺；JV-(2-二乙基氨基乙基)-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}-3-[2-(3-曱氧基苯基)乙氧基]丙酰胺；3-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-AK2-二乙基氨基乙基)-AM2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基}丙酰胺；或iV-[2-(二乙基氨基)乙基]-iV-(2-([2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(2-萘基)乙氧基]丙酰胺。21.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物或其合适的盐在碱的存在下反应，所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)其中I^表示离去基团，其它变量如在式(I)中所定义，所述式(III)化合物如下NH。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>OR(III)其中W如在式(I)中所定义；(b)当f和RS均表示氢时，使式(IV)化合物与以上在(a)中所定义的式(in)化合物或其合适的盐在合适的还原剂的存在下反应，所述式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R(IV)其中e、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义；(c)当112和113均表示氢时，使式(V)化合物与合适的还原剂接触，所述式(V)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>OR(V)其中e、R1、R4、R5、R4'、R5'、R6、R7、A、D、m和n如在式(I)中所定义;(d)当A为亚曱基时，使其中A为羰基的式(I)化合物与还原剂接触；(e)当A为C(O)、e为0并且R2、R3、114和115均为氢时，对式(XIX)化合物进行脱保护，所述式(XIX)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R，为保护基的烷基或其它合适部分；或(f)当A为C(0)并且I^和RS都为烷基时，在标准条件下，偶联式(XI)化合物与式(XXVI)化合物，所述式(XI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中I为离去基团；任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)之后，进行以下步骤中的一个或多个将所得到的所述化合物转化成另一种式(I)化合物；制备所述化合物的可药用盐。22.—种药物组合物，包括权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。所述式(XXVI)化合物如下:23.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。24.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对卩2肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。25.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。26.治疗对P2肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。27.治疗炎性疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。28.权利要求22或23的方法，其中所述疾病或病症为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。29.—种组合，包括式(I)化合物和一种或多种选自以下的药物非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；PDE4抑制剂；毒蕈碱受体拮抗剂；趋化因子受体功能调节剂；或p38激酶功能抑制剂。全文摘要本发明提供式(I)化合物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，其中e、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^4’、R^5’、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、A、D、m和n如在说明书中所定义。文档编号A61K31/4523GK101282950SQ200680037554公开日2008年10月8日申请日期2006年8月3日优先权日2005年8月9日发明者加里·佩劳迪厄,罗杰·邦纳特,艾丽斯·弗莱厄蒂,迈克尔·斯托克斯申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司