专利名称：5-(2-氯苯基)-1,2-二氢-7-氟-8-甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-b][1,4]苯并二氮杂的给 ...的制作方法
5-(2-氯苯基)-l，2-二氢-7-氟-8-甲氧基-3-甲基-吡唑并[3，4-b][l,4]苯并二氮杂
萆的给药方案
本发明涉及用于治疗癌症的5-(2-氯苯基)-1，2-二氢-7-氟-8-甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-b][1,4]苯并二氮杂萆的药物组合物。本发明还涉及施用 所述化合物的改进方法。特别是，本发明涉及施用5-(2-氯苯基)-1,2-二氢-7-氟-8-甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-b][l，4]苯并二氮杂萆的改进方法，所述方法 以可容许水平的毒性提供需要的抗肿瘤作用。
具有下列结构式的化合物，5-(2-氯苯基)-1，2-二氢-7-氟-8-甲氧基-3-甲 基-吡唑并[3,4-b][l，4]苯并二氮杂萆，<formula>formula see original document page 4</formula>
是通过抑制生长因子受体酪氨酸激酶的血管发生抑制剂，所述生长因子受 体酪氨酸激酶即，VEGF-R2、 FGFR和PDGFR和激酶，诸如细胞周期蛋 白依赖的激酶(CDKs)，特别是Aurora A和CDK2。所述化合物和它的药用 盐，和所述化合物的酯，是在细胞增殖病症特别是癌症的治疗和控制中有 用的抗增殖剂。本发明的化合物在治疗或控制乳腺、结肠、肺和前列腺肿 瘤中是特别有用的。上述化合物描述在共同拥有的美国临时申请 60/618,174中。目前已经发现，上述化合物以特定剂量并且依照本文描述 的特定方案施用时在癌症治疗中是特别有效的，并且是最佳耐受的。
本发明涉及药物，所述药物容许治疗患有癌症的患者的方法，所述方 法包括将式I的化合物或其治疗有效的盐或酯以约1.5 mg/mV天至30 mg/mV天的量施用到所述患者，每3周至多约14天的给药时期。因此， 本发明还涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述癌症特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤，所述方法包括将式I的化合物或其治疗有效的盐或酯以 下面说明的量/剂量施用到患者。
特别是，本发明涉及下式化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
或其药物有效的盐或酯用于制备治疗癌症的药物的用途，其特征在于
所述药物能够以约1.5 mg/mV天至约30 mg/m々天的量或者以下面进一步 说明的量/剂量递送所述化合物，每3周至多14天的给药时期。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，提供式I的化合物用于制备 治疗癌症的药物的用途，所述癌症特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤， 其特征在于所述药物能够以约1.5 mg/m"天至约12 mg/m"天的量递送式I 的化合物，每3周至多14天的给药时期。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物用于制备治疗 癌症的药物的用途，所述癌症特别是乳腺、结肠、肺和前列腺种类，其特 征在于所述药物能够以约12 mg/m々天至约30 mg/mV天的量递送式I的化 合物，每3周至多14天的给药时期。
在本发明的又一个优选实施方案中，提供式I的化合物用于制备治疗 癌症的药物的用途，所述癌症特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤，其特 征在于所述药物能够以1.5 mg/mV天、3 mg/mV天、6 mg/m"天或12 mg/m2/ 天的量递送式I的化合物，每3周至多14天的给药时期。
本发明还涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括将下式的化
合物<formula>formula see original document page 6</formula>或其治疗有效的盐或酯以约1.5 mg/W沃至约30 mg/mV天的量施用到所 述患者，每3周至多14天的给药时期。
本发明的另一个实施方案是治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包 括将如上限定的式I的化合物或其治疗有效的盐或酯以约1.5 mg/mV天至 约12 mg/mV天的量施用到所述患者，每3周至多14天的给药时期。
本发明的另一个实施方案是治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包 括将如上限定的式I的化合物或其治疗有效的盐或酯以约12 mg/m"天至 约30 mg/mV天的量施用到所述患者，每3周至多14天的给药时期。
优选提供剂量每3周至多14天的时期。更优选将剂量提供每3周14 天的时期。
优选的剂量方案是1.5 mg/W沃，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是3 mg/mV天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是4.5 mg/m"天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是6 mg/m"天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是7.5 mg/m"天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是9 mg/mV天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是10.5 mg/mV天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是12 mg/m々天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是13.5 mg/mV天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是15mg/m"天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是16.5 mg/m"天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是18 mg/m々天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是19.5 mg/mV天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是21 mg/mV天，提供14天的时期。又一个优选的剂量方案是22.5 mg/m"天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是24 mg/m"天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是25.5 mg/mV天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是27 mg/m"天，提供14天的时期。 又一个优选的剂量方案是28.5 mg/mV天，提供14天的时期。 另一个优选的剂量方案是30 mg/mV天，提供14天的时期。 将所述化合物提供为片剂，所述片剂是使用商售的羟丙基甲基纤维素 基的涂层体系Opadry⑧包衣的薄膜。将羟丙基甲基纤维素用作粘合剂，将 交联羧甲纤维素钠用作崩解剂，含水乳糖作为稀释剂和硬脂酸镁作为润滑 剂。将所述片剂提供为填充在管瓶中的lmg、 5mg和20mg的片剂。
使用体表/n^计算要施用的剂量，利用上述的片剂强度，四舍五入到 最接近的实际剂量。
"治疗有效的盐"指的是常规的酸加成盐或碱加成盐，其保持式IV 化合物的生物有效性和性质并且从适合的非毒性的有机或无机酸或者有 机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些，所述无机酸 诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及从有机 酸衍生的那些，所述有机酸诸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥 珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括从铵、钾、 钠和氢氧化季铵衍生的那些，诸如例如，氢氧化四甲基铵。
术语"治疗有效的酯"包括其中羧基已经转化成酯的式(I)化合物的衍 生物。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级垸基、 单-或二-低级烷基-氨基-低级垸基、吗啉基-低级烷基、吡咯烷基-低级烷基、 哌啶子基-低级垸基、哌嗪子基-低级烷基、低级垸基-哌嗪子基-低级烷基和 芳烷基酯是适合的酯的实例。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯是优选的酯。 甲酯和乙酯是特别优选的。术语"治疗有效的酯"还包括其中羟基已经与 无机或有机酸转化成相应的酯的式(I)的化合物，所述无机或有机酸诸如， 硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲 磺酸、对-甲苯磺酸等，其对于活的生物体是非毒性的。
术语"治疗有效的"指的是药物、或组合或组合物的量在施用到患者 时对于产生所需的治疗效果是有效的，例如，阻止癌肿瘤的生长，或导致癌肿瘤的收縮。
以平方米("m^)计的患者身体测量是"BSA (体表面积")测量"，典型地 在约1.4n^至约2.2r^范围内。因而，要在治疗周期中递送的式l化合物 的总量(mg)计算如下X [BSA(m2)] X [治疗周期中的周数] 根据本发明，术语"癌症"指的是细胞增殖病症，优选是实体瘤，更 优选乳腺、结肠、肺和前列腺的肿瘤。
实验
开始式l化合物作为单独试剂的开放标记的、多中心的、多递增的剂 量研究，口服，每天X14天，每3周时间表。 一个3-周治疗周期的完成将 是在该时间表上确定最大耐受剂量(MTD)的基础。
根据接受的标准，开始的剂量是基于临床前的实验室质量管理规范的 毒理学结果。临床前的毒理学数据显示，大鼠中的最大耐受剂量是3mg/kg/ 天乘以6等于18/mg/kg/天，作为HED (人等效剂量)。因而，该试验等效 的最大耐受剂量将是HED的1/10，或1.8，四舍五入到1.5 mg/n力天，以 1.5 mg/m2的增量逐步上升至30mg/r^或直到剂量限制毒性(DLT)产生。
在确定合格后，在每3周的时间表，使患者在每天乘以14个连续天 口服式1的化合物。以递增的剂量水平施用式1的化合物。按照上面限定 的时间表施用剂量给药。 一个3-周周期被认为是用于确定DLT (剂量限制 毒性)和MTD (最大耐受剂量)的治疗间隔。
登记每组最少3名患者。在每一组中。最初治疗一位患者并观察至少 21天。如果在第一位患者中没有发生DLT，则将另外两位患者以相同剂 量水平治疗并观察21天。如果3位患者中的1位经历DLT，则将所述组 扩充到6位患者。推荐的II期剂量是6位患者中的2位经历DLT的剂量 以下的一种剂量。主要研究者和主办者在实时基础上沟通任何DLT的发 生。另外，在大约每2周的时间间隔，安排与研究者的电话会议。按照给 定的组中的全部患者的安全性评价，由主要研究者和主办者作出剂量增加 的联合决策。
在第一个3-周的治疗周期期间发生的第一个DLT将促使所述剂量水平扩充到最少6位患者。在发生DLT以后，全部后来的组将先验地(a;^'on〕 扩充到最少6位患者。如果在扩充的组中任何其它患者中没有发生另外的 DLT(g卩，6位患者中仅1位发生DLT)，则剂量增加将继续进行到下一水 平。如果在扩充的组中6位患者中2 2位在他们的第一治疗周期中发生 DLT，则在该剂量水平的治疗将被终止，并且如果这还未发生，在前的剂 量水平组将扩充到6位患者。6位患者中不多于1位经历DLT的最高剂量 水平将被认为是MTD和推荐的II期剂量。
剂量增加将按照100%增量直到2级药物相关的毒性产生(根据 NCI-CTCAE 3.0版)。随后，将使用50%剂量增加增量直到观察到第一 DLT(毒性等级2 3)。如果在50。/。增加的增量期间观察到第一DLT，则然后 剂量增加将减少到在前剂量水平的25%。
在第一治疗周期期间评价剂量限制毒性(DLT)，并且限定为
"根据NCI-CTCAE3.0版，任何非血液学毒性2等级3，不同之处在 于选择的如下限定的心脏毒性。只有当它们达到^等级3严重性时，恶 心/呕吐，和/或腹泻才将被认为是DLT，不管适当的支持护理措施。 -等级4，嗜中性白血球减少症持续至少7天。
"发热的嗜中性白血球减少症(ANC〈1.0 X 1(f/L并且发热^38.5GC), 和/或记录的感染具有ANC<1.0 X 109/L。
"血小板减少症等级3 (即，根据NCI-CTCAE 3.0版，< 25.0 X 109/L)，
或需要血小板输注的任何血小板减少症。
"对于周期2-第l天，治疗延迟>14天。
，任何下列的心脏毒性
-传导异常的新发作，诸如需要医疗介入的房室传导阻滞； -需要医疗介入的心律失常的新发作，不包括心房纤维性颤动等级2; -有症状的或无症状的心脏缺血的新发作； -cTnT (心脏肌原蛋白T) 2 0.08 ng/mL (面对适当的肾功能)； -如果最终EF2 50%，当相比于基线时，LVEF(左心室射血分数)的20% 下降；
如果最终EF2 50。/。，当相比于基线时，LVEF的任何下降。
权利要求
1. 一种利用方案在需要其的患者中治疗癌症的方法，包括将下式的化合物id="icf0001" file="S2006800380019C00011.gif" wi="49" he="42" top= "61" left = "86" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或其治疗有效的盐或酯以约1.5mg/m2/天至约30mg/m2/天的剂量给药，每3周至多14天的给药时期。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述剂量是约1.5 mg/mV天至约12 mg/mV天，每3周至多14天的给药时期。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述剂量是约12 mg/mV天至约30 mg/mV天，每3周至多14天的给药时期。
4. 根据权利要求1至4中任何一项用于治疗癌症的方法，所述癌症特 别是实体瘤，更具体地是乳腺、肺、结肠和前列腺肿瘤。
5. 下式化合物<formula>formula see original document page 2</formula>或其治疗有效的盐或酯在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其特征 在于所述药物能够以约1.5 mg/mV天至约30 mg/m"天的量递送所述化合 物，每3周至多14天的给药时期。
6.根据权利要求5的用途，其特征在于所述药物能够以约1.5 mg/m2/ 天至约12 mg/mV天的量递送式I的化合物，每3周至多14天的给药时期。
7. 根据权利要求5的用途，其特征在于所述药物能够以约12 mg/m2/ 天至约30mg/mV天的量递送式I的化合物，每3周至多14天的给药时期。
8. 根据权利要求5至7中任何一项的用于制备治疗实体瘤的药物的用 途，所述实体瘤具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
9. 基本上如前在本文中描述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物用于制备治疗癌症的药物的用途，所述药物的特征在于以约1.5mg/m<sup>2</sup>/天至约30mg/m<sup>2</sup>/天的量递送上述化合物，以及涉及通过施用所述药物用于治疗癌症的方法。
文档编号A61K31/5517GK101287469SQ200680038001
公开日2008年10月15日 申请日期2006年10月3日 优先权日2005年10月14日
发明者斯坦尼斯瓦夫·M·米库尔斯基 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司