五环激酶抑制剂的制作方法

专利名称：五环激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明要求于2006年8月12日提交的美国临时专利申请60/707,902的优先权，其全文并入本文参考。
发明领域 本发明涉及在哺乳动物中用于治疗和/或预防的有机化合物，具体涉及用于治疗癌症的激酶抑制剂。

背景技术：
蛋白激酶是被广泛研究的一类重要的酶，其参与大多数影响细胞增殖、迁移、分化和代谢的细胞信号转导路径。激酶对刺激例如环境和化学应激信号(例如渗透压刺激、热刺激、紫外照射、细菌内毒素)、细胞因子(例如白介素1和肿瘤坏死因子α)和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子)作出反应，通过从ATP上除去磷酸基团并将蛋白质的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上的羟基磷酸化来发挥功能。很多疾病都与蛋白激酶介导的事件激发的细胞反应异常有关。这些疾病包括自身免疫病、炎性疾病、骨病、代谢病、神经病和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。相应地，在药物化学领域做了大量工作寻找可作为有效治疗药物的蛋白激酶抑制剂。
极光激酶(Aurora kinase)是细胞增殖必需的丝氨酸/苏氨酸激酶家族。三个已知的哺乳动物家族成员极光-A(也称为极光-2，Aur-2，STK-15)、极光-B(也称为极光-1，Aur-1和STK-12)和极光-C(也称为STK-13)是高度同源的蛋白质，负责染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质分裂。(Bischoff，J.R.& Plowman，G.D.，Trends in Cell Biology 9454，1999；Giet R.and Prigent，C.Journal of Cell Science 1123591，1999；Nigg，E.A.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.221，2001；Adams，R.R.Carmena，M.and Earnshaw，W.C.，Trends in Cell Biology 1149，2001)。极光激酶表达在静息细胞中很低或不可检测到，在处于细胞周期的细胞中，在G2期和有丝分裂期其表达和活性都达到峰值。在哺乳动物细胞中，极光激酶的建议底物包括参与染色体凝聚的组蛋白H3、CENP-A、肌球蛋白II调节轻链、I蛋白磷酸酶1、TPX2，它们都是细胞分裂必需的。极光-A通过控制有丝分裂期间的染色体准确分离而在细胞周期中发挥作用，其控制错误可能导致细胞增殖和其它异常。
自从1997年发现之后，哺乳动物极光激酶家族因为对遗传稳定性的影响而一直都与肿瘤发生密切相关。该激酶水平升高的细胞含有多个中心体和多极纺锤体，并迅速成为非整倍体(aneuploid)。的确已经在乳腺和胃肿瘤中观察到极光-A基因座的扩增与染色体不稳定性之间的相关性。(Miyoshi，Y.，Iwao，K.，Egawa，C.，and Noguchi，S.Int.J.Cancer 92370，2001；Sakakura，C.等British Journal of Cancer 84824，2001)。此外，极光-A过表达示出转化啮齿动物成纤维细胞(Bischoff，J.R.等EMBO J.173052，1998)。
已报告极光激酶在很多种人类肿瘤中过表达。在50％以上的结肠直肠癌、卵巢癌和胃癌中、和94％的侵袭性乳腺导管腺癌中都检测到极光-A的表达升高。在肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱癌、胰腺癌和前列腺肿瘤中也报道了极光-A的扩增和/或过表达，且与进行性临床行为有关。例如，极光-A基因座(20ql 3)的扩增与患淋巴结阴性乳腺癌患者的预后不良相关(Isola，J.J.等American Journalof Pathology 147905，1995)。极光-B在多种人肿瘤细胞系中高度表达，所述细胞系包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾癌、卵巢癌、CNS癌、胃肠道癌和白血病的细胞系(Tatsuka et al 199858，4811-4816；Katayama等，Gene 2441)。此外，在原发性结肠直肠癌中，极光-B酶的水平作为Duke期的函数而升高(Katayama，H.等Journal of the NationalCancer Institute 911160，1999)。通常仅发现于睾丸中的极光-C在很大比例的原发性结肠直肠癌和多种肿瘤细胞系包括宫颈腺瘤和乳腺癌细胞中也过表达(Kimura，M.等，Journal of Biological Chemistry 2747334，1999；Takahashi，T.等，Jpn.J.Cancer Res.911007-1014，2000)。
根据极光激酶的已知功能，抑制其活性可破坏有丝分裂，导致细胞周期停滞，终止细胞增殖，因此在多种癌肿中使肿瘤生长放缓。


发明内容
本发明的一个方面提供新的通式(I)的极光激酶抑制剂及其盐和溶剂合物，
其中 A环是5、6或7元碳环或杂环； X、Y和Z独立地不存在、是CR4R4’、NR5、S、SO、SO2或O；其中X、Y和Z中至少有一个不是不存在的；或X和Y一起是CR4＝CR4；或Y和Z一起是CR4＝CR4； Ra和Rb独立地是H或保护基； Rc是H、羟基、卤素、烷基、卤代烷基； R1是H、羟基、卤素、氨基、或是任选被羟基、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、羧基和烷氧基取代的烷基、酰基、烷氧基或烷硫基； R2是H、卤素、羟基、巯基、氨基、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代； R3是羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氰基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或两个R3基团一起形成碳环或杂环；其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代； R4和R4’独立地是H、羟基、卤素、氨基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或R4和R4’一起形成碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代； R5是H、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基的一个或多个CH2或CH基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、或-C(O)-替代；且所述烷基、碳环和杂环任选被羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、羰基、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环或任选取代的杂环取代； m是0-10。
本发明的另一方面提供包含式I化合物和载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
本发明的另一方面提供一种在细胞中抑制极光激酶信号转导的方法，其包括使所述的极光蛋白质与式I的化合物接触。
本发明的另一方面提供用于在哺乳动物中治疗与极光激酶信号转导有关的疾病或病症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的式I化合物。
优选实施方案详述 “酰基”是指含有羰基的取代基，由式-C(O)-R代表，其中R是H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。酰基包括烷酰基(例乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。
“烷基”是指直链或支链、饱和或不饱和(即烯基、炔基)脂族烃基，除非另外说明，其含有最多12个碳原子。用作其它术语例如“烷基氨基”的一部分时，烷基部分可以是饱和烃链，但是也包括不饱和烃链例如“烯基氨基”和“炔基氨基“。具体烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1-4个碳原子的烷基”是同义词，可互换使用，是指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。若非另外说明，取代的烷基可以包含一个、例如两个、三个或四个相同或不同的取代基。若非另外定义，取代基的实例是卤素、氨基、羟基、保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、碳环、杂环。上述取代烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、烷氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、氨甲酰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨甲酰氧基乙基等。烷基还可以被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基以及相应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基基团等。取代的烷基包括取代的甲基例如例如被与“取代的Cn-Cm烷基”中取代基相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的例子包括例如羟基甲基、保护的羟基甲基(例如四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧基甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒”是指-C(NH)-NHR基团，其中R是H、烷基(例如甲基、乙基、丙基)、碳环(例如环己基、苯基)、杂环(例如哌啶基、哌嗪基(piperizinyl)、吡啶基)或芳烷基(例如苄基)。特别的脒是-NH-C(NH)-NH2基团。
“氨基”是指一级(即-NH2)、二级(即-NRH)和三级(即-NRR)胺，其中R是H、烷基(例如甲基、乙基、丙基)、碳环(例如环己基、苯基)、杂环(例如哌啶基、哌嗪基、吡啶基)或芳烷基(例如苄基)或两个R基团与它们连接的氮原子一起形成杂环。特别的二级和三级胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基如本文定义且任选被取代。特别的二级和三级胺有甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
本文使用的“氨基保护基”是指在化合物的其它官能团进行反应的同时，通常用于阻断或保护氨基基团的基团的衍生物。这种保护基的实例包括氨基甲酸、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及很多可被除去以再生所需胺基的氮杂原子衍生物。特别的氨基保护基是Boc、Fmoc和Cbz。这些基团的其它实例可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley和Sons，New York，NY，1981中找到。术语“保护的氨基”是指被以上氨基保护基之一取代的氨基。
“芳基”单独使用或作为另一术语的一部分使用时是指稠合或非稠合碳环芳族基团，其具有指定数目的碳原子，若未指定碳原子数目，则其具有最多14个碳原子。特别的芳基是苯基、萘基、联苯基、菲基、丁省基(naphthacenyl)等(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.Table 7-2[1985])。特别的芳基是苯基。若非另外说明，取代的苯基或取代的芳基表示被一个、两个、三个、四个或五个例如1-2、1-3或1-4个选自于卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄氧基、羧基、保护的羧基、羧基甲基、保护的羧基甲基、羟基甲基、保护的羟基甲基、氨基甲基、保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基-氨基烷基、杂环基、芳基或其它具体说明的取代基代的芳基或苯基。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)可依次被上述的相似基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单-或二(卤代)苯基例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单-或二(羟基)苯基例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、其保护的-羟基衍生物等；硝基苯基例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基例如4-氰基苯基；单或二(低级烷基)苯基例如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基例如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或保护的羧基苯基例如4-羧基苯基；单或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟基甲基)苯基例如3-(保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基例如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基；或单或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基例如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。此外术语“取代的苯基”还代表带有不同取代基的二取代的苯基例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，还代表带有不同取代基的三取代的苯基例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，还代表带有不同取代基的四取代的苯基例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。特别的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合芳环可以被例如1、2或3个本文所述的任何取代基以与取代的烷基相同方式取代。
“氨甲酰基”是指含有取代基的氨基羰基，由式C(O)N(R)2代表，其中R是H、羟基、烷氧基、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或烷氧基或杂环取代的烷基或烷氧基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文定义。或者，两个R基团与它们连接的氮原子一起形成杂环。氨甲酰基包括烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基、Et-NH-CO-)、芳基氨基羰基(例如苯基氨基羰基)、芳烷基氨基羰基(例如苯甲酰基氨基羰基)、杂环氨基羰基(例如哌嗪基氨基羰基)、特别是杂芳基氨基羰基(例如吡啶基氨基羰基)。
“碳环基”和“碳环”单独使用和作为复合基团例如“碳环烷基”的一部分使用时是指具有3-14个碳原子、例如3-7个碳原子的单环、二环或三环脂族环，其可以是饱和的或不饱和的、芳香族的或非芳族的。特别的饱和碳环基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。特别的饱和碳环是环丙基。另一特别的饱和碳环是环己基。特别的不饱和碳环是芳环例如上述定义的芳基例如苯基。术语“取代的碳环基”、“碳环”指这些基团被与“取代的烷基”中相同的取代基取代。
本文使用的“羧基保护基”也称为“羧保护基”是指在化合物的其它官能团上进行反应的同时，通常用于阻断或保护羧酸基团的羧酸基团的酯类衍生物之一。这种羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基例如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等部分。只要衍生的羧酸对于在分子的其它位置上的随后反应的条件下是稳定的且在适当的时候能够被除去而不破坏分子的其它部分，则使用的羧基保护基的种类不是关键的。具体而言，重要的是不要将羧基保护的分子暴露于强亲核性碱例如氢氧化锂或NaOH、或使用高活性金属氢化物例如LiAlH4的还原性条件。(除去氨基保护基和羟基保护基时也应该避免这种剧烈的去除条件，如下所述)。特别的羧酸保护基是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。用于头孢菌素、青霉素和肽技术中的类似羧基保护基也可用于保护羧基取代基。这些基团的其它实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，chapter 5；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley和Sons，New York，NY，1981，Chapter 5。术语“保护的羧基”是指被以上羧基保护基之一取代的羧基。
“胍”是指-NH-C(NH)-NHR基团，其中R是H、烷基(例如甲基、乙基、丙基)、碳环(例如环己基、苯基)、杂环(例如哌啶基、哌嗪基、吡啶基)或芳烷基(例如苄基)。特别的胍基是-NH-C(NH)-NH2。
本文使用的“羟基保护基”是指在化合物其它官能团上进行反应时，通常用于阻断或保护羟基的羟基衍生物。这种保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰氧基、苄基和硅醚(例如TBS、TBDPS)。这些基团的其它实例可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapters 2-3；E.Haslam，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981。术语“保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
“杂环基”、“杂环的”、“杂环”单独使用或作为复合基团如杂环烷基的一部分使用时可彼此互换使用，指任何单环、二环或三环饱和或不饱和的芳环(杂芳基)或非芳环，其具有指定数目的原子，通常从5个至约14个原子，其中环原子是碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)，例如1-4个杂原子。典型地，5元环具有0-2个双键，6元或7元环具有0-3个双键，氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO、SO2)，且任何氮杂原子可任选是季铵化的。特别的非芳杂环是吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂丙环基、硫杂环丁基(thietanyl)、四氢硫杂环丁基、吖氮丙啶基、氮杂环丁基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是与上述定义的烷基共价结合的上述定义的杂环基。具体的含有硫原子或氧原子和1至3个氮原子的5-元杂环有噻唑基、特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基N氧化物，噻二唑基、特别是1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基、噁唑基例如噁唑-2-基和噁二唑基例如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的具体5元杂环包括咪唑基、例如咪唑-2-基；三唑基、例如1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基、和四唑基，例如1H-四唑-5-基。具体的苯并稠合5元杂环是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。具体的6元杂环含有1至3个氮原子和任选硫原子或氧原子，例如吡啶基、例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基、例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基、例如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基、特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N氧化物和哒嗪N氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是特别的基团。“任选取代的杂环”的取代基和以上讨论的5元环系统和6元环系统的其它实例可见于W.Druckheimer等的美国专利4,278,793。在具体的实施方案中，这种任选取代的杂环被羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、羰基、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基取代。应该理解“任选取代的”的意思是所述杂环可以被一个或多个相同或不同的所述取代基取代。与此相似，本文定义的“任选取代的”其它基团可以被一个或多个相同或不同的所述取代基取代。与此相似，被在替代方案中所指取代基取代的基团(例如被取代基x、y或z取代的基团)是指该基团可以被一个或多个相同或不同取代基取代。
“杂芳基”单独使用或作为复合基团例如杂芳烷基的一部分使用时是指具有指定数目原子的单环、二环或三环芳环系统，其中至少一个环是含有1至4个选自于氮、氧、硫的杂原子的5、6或7元环，在具体实施方案中，至少一个杂原子是氮(Lang’s Handbook of Chemistry，supra)。所述定义中包括其中上述杂芳环与苯环稠合的二环基团。具体的杂芳基包含氮或氧杂原子。以下的环系统是术语“杂芳基”表示的杂芳基的实例(取代或未取代)噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基、以及苯稠合衍生物例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的“杂芳基”是1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代6-羟基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代6-羟基-偏三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5氧代6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5氧代6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代6-甲氧基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代2，6-二甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]-哒嗪-6-基。其它“杂芳基”包括4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5氧代6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5氧代6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。杂芳基可任选如对杂环所述被取代。
“抑制剂”是指降低或防止极光激酶磷酸化或者降低或防止极光激酶信号转导的化合物。或者，“抑制剂”是指使细胞停留在细胞周期G2期的化合物。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学可接受的酸加成盐”是指保留着游离碱的生物学有效性和性质、不具有生物学或其它不期望性质的、与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等以及可以选自于脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸等类别的有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”包括衍生于无机碱的盐例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生于药学可接受的无毒有机碱的盐包括一级胺、二级胺和三级胺、取代基胺包括天然取代胺、环胺的盐以及碱离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的无毒有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“亚磺酰基”是指-SO-R基团，其中R是烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。具体的亚磺酰基是烷基亚磺酰基(即-SO-烷基)、例如甲基亚磺酰基；芳基亚磺酰基(即-SO-芳基)例如苯基亚磺酰基；芳烷基亚磺酰基、例如苄基亚磺酰基。
“磺酰基”是指-SO2-R基团，其中R是烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。具体的磺酰基是烷基磺酰基(即-SO2-烷基)、例如甲基磺酰基；芳基磺酰基、例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基、例如苄基磺酰基。
本发明提供具有通式I的新化合物
其中A环和X、Y、Z、Ra、Rb、R1、R2、R3、m和n如本文所述。
A环是5、6或7元碳环或杂环，其被0至10个R3取代基取代。应该理解A环以及本文任何其它基团上的取代取决于原子价。在具体的实施方案中A环是5-7元碳环。在具体的实施方案中A环是5-7元杂环。在具体的实施方案中杂环A含有1至4个选自于N、O、S、SO和SO2的杂原子。在一个实施方案中A环被0至5个R3取代基取代。在一个实施方案中A环被1至3个R3取代基取代。在具体的实施方案中A环是含氮的5元环。在具体的实施方案中A环是吡咯烷、噁唑烷、二氧戊环、二噁烷、四氢咪唑、吡唑(pyrrazole)、噻唑、噻唑烷、异噻唑或异噻唑烷环。
在具体的实施方案中A环选自于如下一组

其中R4、R4’和R6如本文定义。虚线代表苯环与A环稠合的键。
在一个实施方案中，A环选自于如下一组
其中R4、R4’和R6如本文定义。虚线代表苯环与A环稠合的键。
在一个实施方案中，A环选自于如下一组
其中R4、R4’和R6如本文定义。虚线代表苯环与A环稠合的键。
在一个实施方案中，A环选自于如下一组
其中R4、R4’和R6如本文定义。虚线代表苯环与A环稠合的键。
在具体的实施方案中A环选自于如下一组
X、Y和Z独立地不存在、是CR4R4’、NR5、S、SO、SO2或O；其中X、Y和Z中至少一个不是不存在的；或X和Y一起是CR4＝CR4；或Y和Z一起是CR4＝CR4；在具体的实施方案中X是CR4R4’、Y是S和Z是CR4R4’。在具体的实施方案中X是CR4R4’、Y是NR5，和Z是CR4R4’。在具体的实施方案中X是S、Y是CR4R4’，和Z是CR4R4’。在具体的实施方案中X、Y和Z都是CR4R4’。
Ra和Rb独立地是H或保护基。在具体的实施方案中Ra和Rb都是相同的或不同的酸不稳定性氨基保护基。在具体的实施方案中Ra和Rb是相同或不同的酰基氧基、例如-OC(O)R其中R是烷基、芳基或芳烷基。在具体的实施方案中R是烷基、例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基(即形成t-Boc基团)。在具体的实施方案中Ra和Rb都是t-Boc)。在具体的实施方案中Ra和Rb都是H。
Rc是H、羟基、卤素、烷基、卤代烷基。在一个实施方案中Rc是甲基。在一个实施方案中Rc是F。在一个实施方案中Rc是CF3。在一个具体的实施方案中Rc是H。
R1是H、羟基、卤素、氨基或者是任选被羟基、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、羧基和烷氧基取代的烷基、酰基、烷氧基或烷硫基。术语“羰基”和“硫代羰基”如在R1和其它基团中作为独立的取代基使用时应理解为分别是指＝O和＝S，而与另一基团联合使用时是指-C(O)-(例如烷氧基羰基是指-C(O)-O-烷基)。术语“烷硫基”是指硫醚基团-S-烷基。术语“羧”和“羧基”在本文可互换使用，是指-COOH。在具体的实施方案中R1是羟基烷基、烷硫基、烷氧基羰基或氨基羰基。在具体的实施方案中R1是H。在具体的实施方案中R1是烷基。在具体的实施方案中R1是甲基。
R2是H、卤素、羟基、巯基、氨基、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。应该理解CH2基团(或者烯基链的CH基团)可以在烷基链的任何位置被替代，包括末端CH2基团，此时替代基团连接于前一碳原子和随后的H。例如丙基取代基中的CH2基团可以以以下不同方式被-O-替代-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-H。应该理解R2和本文任何其它基团的CH2基团的替代取决于化合价。还应该理解“烷基”是指任何R2定义内的烷基。在具体的实施方案中R2是H或任选取代的烷基、碳环或杂环，其中取代基是卤素、羟基、氨基和巯基，且其中所述烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在具体的实施方案中R2是任选取代的碳环或杂环。在具体的实施方案中R2是任选取代的芳环或杂芳环。在具体的实施方案中R2是H或烷基，其中所述烷基部分的一或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在具体的实施方案中R2是任选取代的芳基例如苯基。在具体的实施方案中R2是H。
R3是羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氰基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或者两个R3基团一起形成碳环或杂环；其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、碳环或杂环取代，其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在一个实施方案中，R3是羟基、卤素、氨基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或者两个R3基团一起形成碳环或杂环；其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。应该理解CH2基团可以在烷基链的任何位置被替代，包括末端CH2基团，此时替代基团连接于前一碳原子和随后的氢。例如丙基取代基中的CH2基团可以以以下不同方式被-O-替代-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-H。应该理解“烷基”是指任何R3定义内的烷基。在具体的实施方案中R3是烷基、羰基或硫代羰基，其中所述烷基任选被卤素、羟基、氨基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在具体的实施方案中R3是烷基，其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在一个实施方案中，R3是烷基，其任选被羰基、硫代羰基、氨基、羟基、羧基或氨基羰基取代。在具体的实施方案中R3是羰基。在具体的实施方案中R3是硫代羰基。在具体的实施方案中R3是甲基。在具体的实施方案中R3是乙基。在具体的实施方案中R3是烯丙基。在具体的实施方案中R3是异丙基。在具体的实施方案中R3是丙基。在具体的实施方案中R3是乙基氧基羰基甲基。在具体的实施方案中R3是羧基甲基。在另一具体实施方案中两个R3基团一起形成碳环或杂环。在另一具体实施方案中两个R3基团形成螺碳环或杂环。
R4和R4’独立地是H、羟基、卤素、氨基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或R4和R4’一起形成碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。应该理解CH2基团可以在烷基链的任何位置被替代，包括末端CH2基团，此时替代基团连接于前一碳原子和随后的氢。例如丙基取代基中的CH2基团可以以以下不同方式被-O-替代-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-H。应该理解“烷基”是指任何R4定义内的烷基。在具体的实施方案中R4和R4’独立地是H或任选取代的烷基、碳环或杂环，其中取代基是卤素、羟基、氨基和巯基，且其中所述烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在具体的实施方案中R4和R4’独立地是任选取代的碳环或杂环。在具体的实施方案中R4和R4’独立地是任选取代的芳环或杂芳环。在具体的实施方案中R4和R4’独立地是H或烷基，其中所述烷基部分的一个或多个CH2任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在具体的实施方案中R4和R4’独立地是烷基例如甲基。在具体的实施方案中R4和R4’都是H。
R5是H、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基的一个或多个CH2或CH基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-，或-C(O)-替代；且所述烷基、碳环和杂环任选被羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、羰基、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基任选取代的碳环或任选取代的杂环取代。在具体的实施方案中R5是H或烷基。在具体的实施方案中R5是H。在具体的实施方案中R5是烷基、例如甲基、乙基或丙基。
R6是烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。所述的取代的烷基、碳环和杂环的取代基是卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、烷基和卤代烷基。在一个实施方案中R6是R3。在一个实施方案中R6是烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在具体的实施方案中R6是烷基，任选被卤素、羟基、氨基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。应该理解CH2基团可以在烷基链的任何位置被替代，包括末端CH2基团，此时替代基团连接于前一碳原子和随后的氢。例如乙基-CH2-CH3烷基链中的CH2基团可以被-C(O)-O-替代得到-CH2-C(O)-O-H。在具体的实施方案中R6是烷基，其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。例如，R6是任选被羰基、硫代羰基、氨基、羟基、羧基或氨基羰基取代的烷基。
在一个实施方案中，R6是烷基；被羟基、羧基、亚磺酰基、磺酰基、氨甲酰基、环烷基甲酰胺、氨基甲酰胺、碳环或杂环取代的烷基，其中所述碳环和杂环任选被羰基、氨甲酰基、芳基、被羧基或烷氧基羰基取代的芳基取代；杂芳基；被酰基氨基取代的杂芳基；非芳族杂环、被磺酰基取代的非芳族杂环；式子-亚烷基-C(O)-O-R7的酯，其中R7是H、氨基、烷基、碳环或芳基。在具体的实施方案中氨甲酰基或R6的取代基具有化学式-C(O)N(R8)2，其中R8是H、氨基、烷基、碳环、杂环或两个R8基团与其连接的氮原子一起形成杂环。在具体的实施方案中R6是甲基。在具体的实施方案中R6是乙基。在具体的实施方案中R6是烯丙基。在具体的实施方案中R6是异丙基。在具体的实施方案中R6是丙基。在具体的实施方案中R6是乙基氧基羰基甲基。在具体的实施方案中R6是羧基甲基。在具体的实施方案中R6是H。
m是0-10。在一个实施方案中是0-5。在一个实施方案中m是1-5。在一个实施方案中m是2-5。在一个实施方案中m是3-5。
在具体的实施方案中，本发明的化合物具有通式II
其中Ra、RbR1、R2、R6和n如本文所述且Q是H2、NR6、O或S；W是CR4R4’、NR6、O、S、SO或SO2。
在一个实施方案中Q是NR6、O或S。在一个实施方案中Q是O或S。在具体的实施方案中Q是O。在另一实施方案中Q是S。在另一具体实施方案中Q是H2(即连接于碳原子的两个氢原子)。在具体的实施方案中Q是NR6，其中R6如本文定义。在具体的实施方案中Q是NR6和R6是H。在另一实施方案中R6是烷基。在具体的实施方案中R6是甲基。
W是CR4R4’、NR5、O、S、SO或SO2。在具体的实施方案中W是O。在具体的实施方案中W是S。在具体的实施方案中W是NR6。在具体的实施方案中R6是H或烷基。在具体的实施方案中R6是H。在具体的实施方案中R6是甲基。在具体的实施方案中R6是乙基。在具体的实施方案中W是CR4R4’和R4和R4’如本文定义。在具体的实施方案中R4和R4’都是H。在具体的实施方案中R4和R4’都是烷基。在具体的实施方案中R4和R4’都是甲基。在具体的实施方案中R4和R4’一起形成任选被烷基取代的碳环或杂环(螺)。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O或H2；Ra和Rb都是H；R1是H或烷基；R2是H；W是CR4R4’，其中R4和R4’都是烷基，其任选被羟基、烷氧基或烷氧基羰基取代；或R4和R4’一起形成碳环或杂环，其任选被环烷基芳烷基取代；R6选自于H；烷基，其任选被卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基、酰基氨基、氨甲酰基、氨基氨甲酰基、烷氧基羰基、杂环、芳基(任选被卤素、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基氨基或磺酰基取代)、芳基氧基、芳烷氧基、杂环(任选烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羰基、硝基或氰基取代)取代；被酰基氨基取代的芳基；和任选被磺酰基取代的杂环。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是H；W是CR4R4’，且R4和R4’都是甲基；R6选自于H；烷基，其任选被卤素、羟基、氨基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基、酰基氨基、氨甲酰基、氨基氨甲酰基、烷氧基羰基、杂环、芳基(其任选被卤素、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基氨基或磺酰基取代)、杂芳基(被烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羰基、硝基或氰基取代)取代；和被磺酰基取代的杂环。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是Me；W是CR4R4’且R4和R4’都是甲基；R6选自于H；烷基，其任选被羟基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷氧基烷氧基、氰基、芳基(其任选被卤素取代)取代；和被酰基氨基取代的芳基。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是H；W是CR4R4’且R4和R4’都是乙基；R6选自于烷基(其任选被羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、氨甲酰基、亚磺酰基或杂环取代)；和杂芳基。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是Me；W是CR4R4’且R4和R4’都是乙基；R6选自于任选被杂环取代的烷基。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是H；W是CR4R4’且R4和R4’都是丙基；R6选自于H；烷基，其任选被羟基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、亚磺酰基或杂环取代；和杂环。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是H；W是CR4R4’且R4和R4’都是甲氧基甲基；R6选自于烷基，其任选被羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨甲酰基或杂环取代；和杂环. 在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是H；W是CR4R4’且R4和R4’都是甲氧基乙基；R6选自于烷基，其任选被羟基、氨甲酰基或杂环取代；和杂环。
在本发明化合物具有通式II的具体实施方案中，Q是O；Ra和Rb都是H；R2是H；R1是H；W是CR4R4’且R4和R4’一起形成环戊环；R6选自于烷基，其任选被羟基、烷氧基或氨甲酰基取代；和杂环。
本发明的化合物可含有一个或多个非对称碳原子。相应地，所述化合物可以异非对映体、对映体或其混合物的形式存在。化合物的合成可采用外消旋物、非对映体或对映体作为起始材料或中间体。非对映体化合物可以通过色谱法或结晶方法分离。与此相似，对映体混合物可以使用相同技术或本领域已知的其它技术分离。每个不对称碳原子可以是R或S构型，这两种构型都包括在本发明的范围内。
本发明还涵盖本文所述化合物的前体药物。适用时，合适的前体药物包括已知的氨基保护基和羧基保护基，其在生理条件下被释放出来例如被水解出来生成母体化合物。一类具体类别的前体药物是氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚胺基亚烷基氨基或胍基中的N原子被羟基(OH)、烷基羰基(-CO-R)、烷氧基羰基(-CO-OR)、酰基氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)取代的化合物，其中R是单价或二价基团，具有上述定义，具有化学式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基，其中P1和P2彼此相同或不同，是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。在具体的实施方案中，N原子是本发明化合物的脒基中的N原子之一。这些前体药物化合物的制备是通过使上述的本发明化合物与活性酰基化合物反应以使本发明化合物中的N原子与活性酰基化合物中的羰基键合。合适的活性羰基化合物包含良好的与羰基碳连接的离去基团，包括酰基卤化物、酰基胺、酰基吡啶盐、酰基烷氧化物，特别是酰基苯氧化物例如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常是放热反应，在惰性溶剂在降温条件下例如-78至约50C下进行。反应通常在无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠、有机碱例如胺包括吡啶、三乙胺等的存在下进行。
具体的式I化合物包括以下化合物



















合成 使用标准有机合成技术从可商购获得的起始材料和试剂制备本发明的化合物。应该理解所使用的合成方法将取决于存在的具体取代基，可能要求标准有机合成中的各种保护和去保护步骤，但在以下的一般方案中可能没有举例说明。在具体的实施方案中，本发明的化合物根据一般合成路线1制备。
路线1
在路线1中，芳香胺a与亚硝酸钠在酸性条件下反应生成重氮盐b。然后重氮盐通过雅普-克林格曼反应与烯醇c偶联，得到腙d，腙d在酸性条件下经过费希尔吲哚环化反应得到化合物e。随后化合物e与碱和期望的含有R1的亲电子试剂反应生成β-酮化合物f，f与肼反应生成含有吡唑的最终的式I化合物。合适的含有R1的亲电子试剂是酸酐(R1-CO)2O)、腈R1-CO-CN和酰卤R1-CO-X。
其中X是S且Y和Z独立地是CR4R4’、键或一起是CR4＝CR4的式I化合物可根据一般路线2制备。
路线2
起始化合物a与硫脲和三碘化钾反应，然后加入期望的溴化合物b得到中间体c。中间体c然后与多磷酸酯反应得到吲哚酮d，吲哚酮d与期望的含有R1的亲电子试剂R1-CO-CN反应得到烯醇e。烯醇e与肼反应得到最终的吡唑。
式II的化合物可根据路线3制备。
路线3

其中Q、W、R1、R2、和R6如本文定义。与硝酸和硫酸反应将起始化合物硝化得到b。使b与卤代R6和NaH反应得到c，引入R3取代基，随后将c还原，例如用钯催化剂还原得到胺d。然后使胺d经过雅普-克林格曼反应与烯醇e偶联得到腙f，f在酸性条件下经费希尔吲哚环化反应得到化合物g。然后化合物g与期望的R1酸酐或甲酸酯在弱碱例如LHMDS(六甲基叠氮乙硅锂(lithium hexamethyldisylazide))中反应得到化合物h，随后h与肼反应得到最终化合物。
其中A环是内酰胺(例如Q是O)的式II化合物可以用合适的还原剂例如氢氧化铝锂还原得到其中Q是H2(例如两个氢)的化合物。或者，其中Q是H2的式II化合物可根据路线3制备，其中在通过与卤代R6基团偶联引入R6之前将化合物a用例如BH3.THF复合物还原。
当式II化合物在R1处具有H，则如路线4所示可以通过另一方法生成吡唑。
路线4
中间体a与N，N-正二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应得到烯胺b，b与肼反应得到最终的式II化合物。
用途 本发明的化合物抑制极光激酶信号转导，特别是极光激酶的磷酸化。因此，本发明的化合物可用于抑制与极光激酶信号转导异常、过表达和/或扩增有关的所有疾病。或者，本发明的化合物可用于使细胞停在细胞周期的G2期。更具体而言，所述化合物可用于治疗与极光激酶信号转导异常、扩增和/或过表达有关的癌症。这种癌症类型的实例包括成神经细胞瘤、肠癌例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉性结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、咽下癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头样甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、尿道癌、黑素瘤、脑肿瘤例如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层瘤、Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、成年T细胞白血病性淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、Ewing肉瘤和浆细胞瘤。具体而言，本发明的可用于治疗结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌(例如其浸润性导管腺癌)、肾癌、宫颈癌、黑素瘤、淋巴瘤、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、CNS(如成神经细胞瘤)、宫颈癌和白血病。
所述化合物可以在施用放疗或细胞抑制或抗肿瘤化疗之前、同时或之后给予。合适的细胞抑制化疗化合物包括但不限于(i)抗代谢物，例如阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2‘-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基尿或甲氨蝶呤；(ii)DNA断裂剂例如博来霉素；(iii)DNA交联剂例如苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺或氮芥；(iv)嵌入剂例如阿霉素或米托蒽醌；(v)蛋白质合成抑制剂例如L-天冬酰胺酶、放线菌酮、嘌呤霉素或白喉毒素；(Vi)拓扑异构酶I毒物，例如喜树碱或托泊替康(topotecan)；(vii)拓扑异构酶II毒物例如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管指向剂例如秋水仙酰胺、秋水仙碱、紫杉醇、长春花碱或长春新碱；(ix)激酶抑制剂例如flavopiridol、星形孢菌素、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基星形孢菌素)；(x)各种研究活性剂例如硫铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832)；多酚类例如槲皮黄素、白藜芦醇、四羟反式芪(piceatannol)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；(xi)激素类例如糖皮质激素或芬维A胺；(xii)激素拮抗剂，例如他莫昔芬、非那雄胺或LHRH拮抗剂。在具体的实施方案中，本发明的化合物与细胞抑制化合物共同给药，所述细胞抑制化合物选自于顺铂、阿霉素、紫杉酚、泰素替尔和丝裂霉素C。在具体的实施方案中，所述细胞抑制化合物是阿霉素。
本发明的化合物可以与其它诱导细胞凋亡的化合物例如死亡受体配体(“死亡受体激动剂”)共同给药。这种死亡受体激动剂包括死亡受体配体例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β、淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L、DR4配体)、CD95(Fas、APO-1)配体、TRAMP(DR3、Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生物。在一个实施方案中，死亡受体配体是TNF-α。在具体的实施方案中，死亡受体配体是Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包括死亡受体的激动性抗体例如抗-CD95抗体、抗-TRAIL-R1(DR4)抗体、抗-TRAIL-R2(DR5)抗体、抗-TRAIL-R3抗体、抗-TRAIL-R4抗体、抗-DR6抗体、抗-TNF-R1抗体和抗-TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生物。
本发明的化合物还可以与放射疗法组合施用。术语“放射疗法”是指在治疗肿瘤时使用电磁或粒子辐射。放射疗法基于的原理是输送至靶区域的高剂量辐射将导致肿瘤组织和正常组织中繁殖细胞的死亡。辐射剂量方案通常定义辐射吸收剂量(rad)、时间和级分，必须由肿瘤科医师仔细确定。患者接受的辐射量将取决于各种考虑因素，但两个最重要的考虑因素是肿瘤与机体其它关键结构或器官的相对位置和肿瘤扩散的程度。放疗药物的实例在放射疗法中提供但不限于放射疗法中提供的药物，其在本领域是已知的(Hellman，Principles of RadiationTherapy，Cancer，in Principles I and Practice of Oncology，24875(Devita等，4th ed.，vol 1，1993)。放射疗法的最新进展包括三维共形外线束辐射(three-dimensional conformal external beam radiation)、强度放疗(IMRT)、立体定位性放射外科手术、近距离放射疗法(间质放射疗法)，后者将辐射源直接置于肿瘤内作为植入的“粒源”。这些较新的治疗方式向肿瘤输送更大剂量的辐射，与标准外线束辐射疗法相比其有效性增加。
使用β-射线放射性核素的离子辐射被认为是放射疗法应用中最有用的，因为离子粒子(电子)的线性能量转移(LET)适度和中间范围适中(通常在组织中几个毫米)。γ射线可在很长距离内输送较低水平的剂量。α粒子代表另一个极端，它们输送极高的LET剂量，但范围极为有限，因此必须与待治疗的组织细胞保持很近的接触。此外，α放射体通常是重金属，在化学方面有限制，需要面临放射性核素有从待治疗区域泄漏出来的不必要的危险。取决于待治疗的肿瘤，所有类型的放射体都在本发明的范围之内。
此外，本发明还涵盖非离子辐射例如紫外(UV)辐射、高能可见光、微波辐射(高热疗法)、红外(IR)辐射和激光。在本发明的具体实施方案中，施用UV辐射。
本发明还提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，还涉及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。典型地，本发明的方法中使用的式I的化合物在室温下、适当的pH和期望的纯度下，与生理学可接受的载体即在使用剂量和浓度下对接受者无毒的载体混合配制为盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，可以是约3至约8。在醋酸盐缓冲液中pH为5的制剂是合适的实施方案。在一个实施方案中，本文使用的抑制化合物是无菌的。化合物通常作为固体组合物储存，但是冻干制剂或水溶液也可以接受。
本发明组合物的配制、剂量和给药形式遵守医药管理规范。这方面需要考虑的因素包括待治疗的具体病症、待治疗的具体哺乳动物、患者个体的临床条件、病症的起因、药物输送位点、给药方法、给药时间安排和医生已知的其它因素。待给药化合物的“有效量”也取决于这些因素，它是抑制极光激酶信号转导所需的最小量。这种量可能低于对于正常细胞或者哺乳动物作为整体是有毒的量。或者，本发明化合物的“有效量”可以是抑制癌细胞增殖必需的量或抑制肿瘤生长所需的量。一般而言，每剂量胃肠外给药予本发明化合物的起始药学有效量为约为每日0.01-1000mg/kg例如约0.1至100mg/kg患者体重，典型的使用化合物的起始范围为0.3至50mg/kg/日。口服单位剂量形式例如片剂和胶囊可含有约0.5至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的途径给药，包括口服、局部、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内和鼻内途径，若期望局部治疗还可通过损伤内途径给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。合适的口服剂量形式的实例是含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物，与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合。首先将粉末成分一起混合，然后与PVP溶液混合。将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，使用常规设备压制为片剂。可将化合物例如5-400mg的本发明化合物溶于合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，若期望可加入渗透压调节剂例如盐例如氯化钠来制备气溶胶制剂。典型地将溶液过滤例如使用0.2微米的滤膜除去杂质和污染物。
实施例 参考以下实施例可更充分地理解本发明。但是不应将其理解为限制本发明的范围。试剂和溶剂从商业来源获得，以接收时的形式使用。ISCO色谱法是指在Teledyne-Isco，Inc.Lincoln，Nebraska制造的Companion系统中使用预先填料的硅胶柱。通过LCMS和1H NMR分析鉴别和检查全部化合物的特征和纯度。
本文使用的缩写如下 ACN乙腈； 9-BBN9-硼二环[3.3.1]壬烷； Chg环己基甘氨酸； DCM二氯甲烷； DEAD偶氮二羧酸二乙酯； DIBAH二异丁基氢化铝； DIPEA二异丙基乙基胺； DMAP4-二甲基氨基吡啶； DME1，2-二甲氧基乙烷； DMF二甲基甲酰胺； DMSO二甲基亚砜； EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺； EEDQ2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉； LCMS液相色谱-质谱联用； LHMDS六甲基叠氮乙硅锂； HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(O-(7-azobenzotriazol-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)； HOBtN-羟基苯并三唑； HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐； HPLC高效液相色谱； NBSN-溴代琥珀酰亚胺； NMON-甲基吗啉N氧化物； SEM-Cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯； TASF三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸酯； TBAF氟化四丁基铵； TEBA氯化三乙基苄基铵； TEA三乙胺； TFA三氟乙酸； THF四氢呋喃； TMS-Cl氯三甲基甲硅烷； 实施例15-氨基-1-乙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
将根据Robertson等(J.Med.Chem.29(10)1832-1840(1986))描述的方法制备的化合物a(38.4g)溶于300ml浓硫酸中，使用机械搅拌并在-40℃冷浴中降温至反应物变得非常粘稠。在30分钟内滴入10.1ml发烟硝酸和50ml浓硫酸。使反应温至室温，搅拌12小时。将反应混合物倾入冰水中，过滤收集化合物b并干燥(收率31g)。
将化合物b(9.38g)溶于100ml DMF中，滴入搅拌中的在25ml DMF中氢化钠(2g)的悬液中。当停止产生氢气时，加入4ml乙基碘，将反应混合物搅拌至TLC确认反应结束。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物浓缩，粗化合物c从乙醚/己烷中重结晶(收率8.52g)。
在搅拌下，将化合物c(8.25g)在1个大气压氢气中、1g 10％Pd/C催化剂在100ml甲醇中的悬液中还原18小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂得到5.8g化合物d。
实施例2化合物32的合成
根据以下方法制备化合物f(2-(羟基亚甲基)环庚酮)。在5分钟内，向20ml环庚酮和50ml干燥THF的冷(0℃)溶液中加入190ml双三甲基硅基胺锂溶液(在THF中1M)。然后在15分钟内，滴入甲酸乙酯(13.8g)，在0℃继续搅拌3小时，此时溶液固化。将反应混合物在水和己烷之间分配，除去未反应的环庚酮。将水相用10％柠檬酸水溶液酸化，产物萃取至乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到23.37g的f，为橙色油，用于制备化合物g。
将化合物d(3.5g)悬浮于75ml水中并加入2.33ml浓盐酸。将所得溶液冷却至5℃，在搅拌下10分钟内滴入亚硝酸钠(1.55g)在20ml水中的溶液。将该重氮盐(e)溶液缓缓加至化合物f(2.89g)和醋酸钠(6.9g)在200ml水和50ml甲醇中的冷分散物中(0℃)。在0℃搅拌2小时后，初始的近红色油析出g，过滤后收集得到黄色固体。收率4.68g。
向g(4.68g)在300ml浓醋酸中的溶液中加入20ml浓盐酸，将反应混合物加热至在70℃、20分钟。将反应冷却，在真空下旋转蒸发除去80％的溶剂。将混合物在9∶1乙酸乙酯∶己烷和水中分配。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到3.9g粗产物，从乙酸乙酯中重结晶得到2.25g的h。
将化合物h(2.9g)溶于300ml干燥THF，机械搅拌。一次性加入双三甲基硅基胺锂(75ml的1M THF溶液)并将混合物搅拌15分钟。加入乙酸酐(10ml)，将该粘稠溶液搅拌15分钟。将粗品i的该溶液加至25ml肼在400ml干燥乙醇中的溶液中，搅拌溶液过夜。将反应物浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物经快速色谱法纯化得到2.01g最终化合物32。
实施例3化合物19的合成
在N2下，将DMF(10ml)加至100mL圆底烧瓶中的0.6g 60％NaH(15.12mM)中。向烧瓶中加入在10mL DMF中的1.29g 5-硝基-2-苯并咪唑啉酮(7.20mM)并再用10mL DMF洗涤。将溶液搅拌25分钟并加入10.22g MeI(72mM)然后继续搅拌3小时。将HCl(200mL，1M)加至溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤、用MgSO4干燥，然后真空浓缩，使用在己烷中的0至100％EtOAc经快速色谱法得到1.4g 1，3-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(93％收率)。

将1.4g 1，3-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮悬于100mLEtOH和100uL浓HCl中，加入两勺10％Pd/C，连接氢气球，搅拌过夜。然后将溶液滤过西莱特(celite)并真空浓缩得到1.27g胺5-氨基-1，3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(106％收率)。

将1.26g 5-氨基-1，3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(7.11mM)溶于50mL H2O和0.95mL浓HCl中，冷却至0℃并加入在3mL H2O中的0.59g NaNO2(8.53mM)，搅拌30分钟。将1.19g(Z)-2-(羟基亚甲基)环庚酮(8.53mM)和2.62g NaOAc(32mM)溶于50mL MeOH和50mLH2O中并冷却至0℃。将叠氮化的溶液加至环庚酮混合物中，搅拌4小时，然后向溶液中加入350mL 1M HCl，然后用EtOAc萃取，用EtOAc和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，使用在己烷中的0至100％EtOAc经快速色谱法纯化。将纯化的腙溶于在AcOH中的50mL10％浓HCl中，加热至80℃，搅拌过夜。真空除去溶剂，使用在己烷中的0至100％EtOAc经快速色谱法得到0.28g四环化合物(14％收率)。

将0.28g四环化合物(0.99mM)溶于THF并冷却至0℃，加入3.96mL 1M LHMDS(3.96mM)并搅拌1小时。加入0.4g AC2O(3.96mM)并在室温下搅拌4小时。加入在5mL H2O和10mL EtOH中的2mLN2H4，搅拌2天。然后真空除去溶剂，经HPLC纯化得到17.7mg终化合物19(5％收率)。
实施例4化合物16的合成
在氮气下，将20mL DMF加至250mL圆底烧瓶中的0.87g 95％NaH (34.47mM)中，然后加入在30mL DMF中的6.46g羟吲哚(31.34mM)。将溶液搅拌20分钟，然后向其中加入5.27g溴乙酸甲酯(34.47mM)并搅拌过夜。真空浓缩后加入200mL 1M HCl然后用EtOAc萃取、用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、真空浓缩，使用在己烷中的0至50％EtOAc经快速色谱法得到8.14g 2-(3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸甲酯(93％收率)。

将2.3g 2-(3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代二氢吲哚-1-基)乙酸甲酯(8.3mM)悬于100mL EtOH中，加入0.2mL浓HCl和约100mg 10％Pd/C，连接氢气球，将反应搅拌过夜。然后将溶液滤过西莱特，真空浓缩得到氨基吲哚酮中间体(98％收率)。

将2.0g氨基吲哚酮中间体(8.05mM)溶于50mL H2O和1.15mL浓HCl中并冷却至0℃。然后加入在5mL H2O中的0.67g NaNO2(9.67mM)，将反应搅拌45分钟。将1.24g 2-(羟基亚甲基)环庚酮(8.86mM)和2.97g NaOAc(36.25mM)溶于100mL MeOH和250mL H2O中并冷却至0℃。将叠氮化的吲哚酮加至2-(羟基亚甲基)环庚酮混合物中，搅拌2小时。加入350mL 1M HCl，混合物用EtOAc萃取、用EtOAc洗涤。EtOAc相用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、真空浓缩，使用在己烷中的0至50％EtOAc经快速色谱法纯化。将所得腙溶于在AcOH中的100mL 10％浓HCl并加热至80℃，同时搅拌2小时。真空除去溶剂。使用在己烷中的0至50％EtOAc经快速色谱法得到0.76g的四环化合物(28％收率)。

将0.40g四环化合物(1.18mM)溶于THF并冷却至0℃，加入4.52mL 1M LHMDS(4.52mM)，将反应搅拌1.5小时。加入0.46g Ac2O(4.52mM)，将溶液在室温下搅拌3.5小时，然后加入在5mL H2O和5mL EtOH中的1mL N2H4并搅拌过夜。真空除去溶剂，将产物的一半溶于20mL EtOH和10mL 4N HCl/二噁烷中并搅拌6小时。然后真空除去溶剂，经HPLC纯化得到35.9mg化合物16(15％收率)。剩余的一般产物经HPLC纯化得到化合物20。
实施例5化合物2的合成
在密封小管中氮气下，将20.1mg化合物16(0.049)溶于2.0M在MeOH(anh)中的NH4OH中，在60℃下搅拌1.5小时，然后加热至80℃并搅拌过夜。真空除去溶剂，加入新制的在MeOH中的NH4OH，在80℃下搅拌5天。然后真空除去溶剂，经HPLC纯化得到5.3mg化合物2(19％收率)。
实施例6化合物13的合成
将29.6mg异丙胺(0.5mM)溶于5mL甲苯中并加入1.0mL Me3Al(1.0mM)，搅拌20分钟，然后加入40mg化合物16(0.1mM)并搅拌2天(48小时)。溶液用柠檬酸稀释并用EtOAc萃取、用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到4.3mg化合物13(10％收率)。
实施例7化合物31的合成
化合物31的制备与化合物32(实施例2)的制备方法相似。起始胺a(460mg)通过用Pd催化剂还原相应的硝基化合物制备，然后用硝酸钠处理得到重氮化合物b，然后b与2-(羟基亚甲基)环庚酮c偶联得到690mg腙d。在酸中与腙d进行费希尔吲哚合成得到510mg吲哚e，e与乙酸酐反应然后与肼反应得到130mg化合物31。
实施例8化合物48的合成

用己烷研磨氢化钠(60％油中分散物，4.8g)，滗出两次以除去油，然后搅拌下悬于30mL干燥DMF中并冷却至0℃。在1小时内滴入在148mL干燥DMF中的10g N-乙酰基羟吲哚a的溶液。当氢生成停止时，在10分钟内加入11.4mL碘乙烷。将反应混合物温至室温，TLC确定完成时倾入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产物经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到13.2g化合物b，为无色油。
将化合物b(8.43g)在6N HCl中回流2小时，此时形成白色沉淀，TLC表明反应即将完成。将反应混合物冷却，真空过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到6.39g化合物c，为白色固体。
将化合物c(6.37g)悬于52mL硫酸中并在干冰/乙腈浴中在机械搅拌下冷却至-40℃。在10分钟内加入1.43mL发烟硝酸在10.5mL硫酸中的溶液。将反应温至室温。6小时后，将反应混合物倾至冰上，真空过滤收集沉淀产物。产物用水洗涤2X，真空干燥得到7.58g化合物d。
将化合物d(3.46g)与在41mL DMF中的9.64g碳酸铯和1.78mL碘乙烷混合，在80℃搅拌6小时。再加入1.0mL碘乙烷，将反应混合物保持在80℃，搅拌过夜。将反应物冷却过滤，在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.76g化合物e，为黄色固体。
在氢气气氛中(气球)，在甲醇(12ml)中的10％Pd/C上将化合物e(1.2g)还原16小时。过滤除去催化剂，浓缩产物在己烷和乙酸乙酯中重结晶得到0.325g化合物f，为棕褐色(tan)固体。
将化合物f(372mg)溶于5.8mL水和218μL 37％HCl中。将溶液冷却至0℃，一边搅拌一边在5分钟内加入亚硝酸钠(133mg)在3mL水中的溶液。然后将该冷的重氮盐g溶液加入至搅拌中的化合物h(246mg)在29mL水、5.8mL甲醇和591mg醋酸钠中的悬液中。1小时后，使红色油状产物i沉淀，将黄色上清液滗出。红色油用水研磨两次，滗出两次。将红色油溶于27mL乙酸和3mL 37％HCl中，加热至70℃、20分钟。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。经快速色谱法在在硅胶上纯化得到73.8mg化合物j。
将化合物j(100mg)溶于16mL干燥THF并冷却至0℃。加入双三甲基硅基胺锂(622μL在THF中的1M溶液)，将反应搅拌2小时。加入66μL丙酮腈，将反应搅拌2小时。然后将反应混合物加至肼(717μL)在9.5mL乙醇中的溶液中，搅拌2小时。将混合物真空浓缩，产物经HPLC纯化得到3.1mg化合物48。
实施例9化合物6的合成
将化合物a(1.37g)溶于20mL DMF，在氮气下搅拌中冷却至0℃。加入氢化钠(239mg)，20分钟后加入4.1mL 2-溴丙烷。将反应混合物加热至60℃、4小时，然后浓缩，在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。粗产物经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到1.8g化合物b。
在50mL甲醇和10mL乙酸中用10％碳钯和氢气(气球)将化合物b(1.8g)还原2小时。滤过西莱特除去催化剂。蒸发溶剂得到1.8g化合物c。
将化合物c(1.6g)溶于60mL水和1.5mL 37％HCl中并在搅拌下冷却至0℃。在10分钟内加入亚硝酸钠(500mg)在10mL水中的溶液。在0℃、搅拌下，将该重氮盐溶液d加至e(1.02g)在100mL水、10mL甲醇和2.67g醋酸钠中的悬液中。3小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相干燥并浓缩得到2.4g粗化合物f。
将化合物f(2.4g，粗品)溶于40mL乙酸中并加入10mL 37％HCl。将反应混合物加热至100℃、2小时、冷却并倾入300mL水中。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相滤过硅胶塞并浓缩。经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到722mg化合物g。
将化合物g(512mg)溶于45mL THF并冷却至0℃。加入12.64mL双三甲基硅基胺锂(在THF中1M)，将反应混合物搅拌10分钟。加入乙酸酐(1.49ml)，将混合物搅拌40分钟，然后倾入搅拌中的肼(3.9ml)在200mL乙醇中的溶液中。将反应搅拌22小时，然后浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤并浓缩。经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到132mg化合物6。
实施例10化合物49的合成
将化合物a(98mg)溶于10mL干燥THF并加入双三甲基硅基胺锂(1.2mL，在THF中1M)，将反应混合物搅拌10分钟。加入甲酸乙酯(89.5mg)并将反应混合物搅拌4.5小时。将反应物倾入10％柠檬酸中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩得到化合物b，为棕色固体，原样使用。
将步骤1的粗品化合物b悬于35mL乙醇中并加入6滴水合肼。将反应搅拌2.5小时，然后浓缩并在水和二氯甲烷之间分配。将二氯甲烷相浓缩，产物经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到71mg化合物49。
实施例11化合物50的合成
将化合物a(1.0g)溶于25mL干燥DMF中并冷却至0℃，脱气，并用氮气覆盖。加入氢化钠(175mg)，将反应混合物搅拌30分钟。加入异丁基溴(3.99g)，使反应混合物温至室温，搅拌过夜。TLC显示反应结束，将混合物浓缩，在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到1.19g化合物b，为棕色油。
将化合物b(1.19g)在氢气气氛中用10％Pd/C在甲醇和5％乙酸中还原。滤出催化剂，蒸发溶剂得到0.99g化合物c，为棕色油。
在加热下将化合物c(1.22g)溶于120mL水和0.7mL 37％HCl。将溶液在冰水浴中冷却，加入亚硝酸钠(1.01g)在5mL水中的溶液。在0℃将该重氮盐d溶液加至搅拌中的化合物e(0.812g)和醋酸钠(1.95g)在9/1水/甲醇中的悬液中。滤出所得的橙色晶体沉淀，从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到0.92g化合物f。
将化合物f(855mg)溶于80mL乙酸中并加热至50℃，一边搅拌一边加入10mL 37％HCl，随后再加入20mL乙酸。将反应在60℃加热40分钟，然后冷却并浓缩。将浓缩物在乙酸乙酯和氢氧化钠稀溶液之间分配。有机相用水、盐水洗涤两次，干燥并浓缩。粗产物经快速色谱法在硅胶上纯化得到462mg化合物g。
将化合物g(460mg)溶于50mL干燥THF中并加入LHMDS锂(11mL的1M THF溶液)。将红色溶液搅拌15分钟，然后加入乙酸酐(1.28ml)，继续搅拌15分钟。然后将反应混合物缓缓加至搅拌中的水合肼(3.3ml)在100mL乙醇中的溶液中，搅拌1小时。将反应溶液浓缩，并在乙酸乙酯/己烷和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，粗产物经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到113mg化合物50。
实施例12化合物51的合成
将化合物a(1.0g)溶于25mL干燥DMF、脱气并冷却至0℃。加入氢化钠(175mg)，将反应搅拌30分钟。加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(3.26ml)，将反应搅拌3小时。将反应混合物倾入10％柠檬酸中用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，得到1.52g粗品b，不进一步纯化即继续使用。
将化合物b(1.52g)在氢气气氛中用10％Pd/C在10/1甲醇/乙酸中还原2.5小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩得到1.72g化合物c，不进一步纯化即继续使用。
将化合物c(1.72g)溶于50mL水和0.6mL 37％HCl并冷却至0℃。加入在10mL水中的亚硝酸钠(0.402g)，将反应搅拌10分钟。在0℃将该重氮化物d溶液加至化合物e(815mg)和醋酸钠(1.79g)在100mL水和10mL甲醇中的悬液中。将反应搅拌3小时然后倾入水中，将深色油状产物萃取至乙酸乙酯中。有机相用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩得到粗化合物f，将f溶于30mL乙酸。加入4mL 37％HCl，将反应在95℃下加热1小时，然后冷却倾入水中。分离的油用乙酸乙酯萃取，有机相用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。产物经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到690mg化合物g。
将化合物g(690mg)溶于干燥THF(25ml)并加入双三甲基硅基胺锂(14.37mL的1M THF溶液)。将反应搅拌15分钟，然后加入1.7mL乙酸酐。将反应搅拌15分钟，然后倾入水合肼(4.4ml)在120mL乙醇中的溶液中，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，产物在乙酸乙酯/己烷和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。粗产物经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到296mg化合物51。
实施例13化合物11的合成

将6-氨基苯并噻唑a(2.25g)溶于40mL水和3.13mL 37％HCl中然后在冰水浴上冷却。在5分钟内加入亚硝酸钠(1.04g)在10mL水中的溶液。然后将该重氮盐b溶液加至化合物c(2.1g)和醋酸钠(5.5g)在80mL水和20mL甲醇中的悬液中。将所得的黄色沉淀搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩得到4.47g化合物d，不进一步纯化即继续使用。
将化合物d(4.47g)溶于40mL乙酸和4mL 37％HCl中并在90℃下加热2.5小时。将反应冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到480mg化合物e。
将化合物e(480mg)溶于THF中，加入15mL在THF中的1M双三甲基硅基胺锂。搅拌5分钟后，加入乙酸酐(1.77ml)，将反应搅拌30分钟，然后倾入水合肼(4.6ml)在乙醇中的溶液中，在室温下搅拌过夜。浓缩并经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到75.1mg化合物11。
实施例14化合物12的合成
将5-氨基吲唑a(2.0g)溶于30mL水和1.9mL 37％HCl中，并在冰水浴上冷却。在5分钟内滴入亚硝酸钠(1.04g)在10mL水中的溶液，将反应再搅拌10分钟。将该重氮化物b溶液加至化合物c(2.10g)和醋酸钠(5.54g)在100mL水中的悬液中。将所得黄色悬液搅拌2小时然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相滤过少量硅胶，浓缩得到1.84g粗品d。将该粗品d溶于32mL乙酸和8mL 37％HCl中并在95℃下加热20分钟。将反应冷却，在乙酸乙酯和盐水之间分配。盐水相再次用乙酸乙酯萃取，合并有机相蒸发。经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到1.01g化合物e。
将化合物e(700mg)溶于20mL THF中并加入双三甲基硅基胺锂(23.4mL的1M THF溶液)。10分钟后，加入2.76mL乙酸酐。将该粘稠反应混合物搅拌40分钟，然后倾入水合肼(8ml)在100mL乙醇中的溶液中。将反应混合物搅拌2天，然后浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。粗产物从甲醇中结晶纯化得到115mg化合物12。
实施例15化合物28的合成
根据John H.Musser等(J.Med.Chem.1985，28，1255-1259)所述方法制备化合物b。
将氨基甲酸b(1.29g，7.17mmol)溶于DMF(18ml)并滴入氢化钠(0.60g)在DMF(18ml)中的冷悬液中。当氢气生成停止时，加入乙基碘(1.7ml，21.5mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。加入H2O淬灭反应混合物，用EtOAc萃取、用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法纯化(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到c(661mg，44％)。
在搅拌下，将硝基化合物c(661mg，3.18mmol)在1个大气压的氢气下用10％Pd/C催化剂(1g)在甲醇(7ml)中的悬液中还原18小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂得到胺d(530mg)，直接用于下个反应中。向d和盐酸(0.4ml)在H2O(10ml)中的冷溶液(0℃)中加入亚硝酸钠水溶液(0.25g，3.6mmol，0.6M)，5分钟滴入。在0℃下，将所得的重氮盐e混合物缓缓加至另一反应烧瓶中，其中含有在H2O(48ml)、MeOH(10ml)中的2-(羟基亚甲基)环庚酮f(3.3mmol)，用NaOAc(1.82g，13.4mmol)碱化。然后滤出产物，用水洗涤得到腙g(530mg，59％)，为白色固体。
将腙g(0.53g，1.7mmol)在乙酸(100ml)和盐酸(10ml)中的溶液在80℃下加热1.5小时。冷却至室温时，用水(100ml)稀释反应混合物，并用EtOAc萃取(2×100ml)。有机层用盐水洗涤(40ml)并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物进行快速色谱法(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到吲哚酮h(0.588g，31％)。用实施例2中处理化合物h相似的方法处理化合物h(135mg)得到50mg化合物28。
实施例16化合物36的合成
根据与实施例15中的方法相似的方法制备化合物36。
在5分钟内，向a(5g)和盐酸在H2O中的冷溶液(0℃)滴入亚硝酸钠水溶液。在0℃下，将所得的重氮盐b的混合物缓缓加至另一反应烧瓶中，其中含有在H2O、MeOH中的2-(羟基亚甲基)环庚酮c，用NaOAc碱化。然后将产物过滤并用水洗涤得到腙3.6g的d。
将腙d(3.6g)在乙酸和盐酸中的溶液在80℃下加热1.5小时。冷却至室温时，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物进行快速色谱法(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到1.7g吲哚酮e。
用实施例2中处理化合物h相似的方法处理化合物e(1.7g)得到0.6g化合物36。
实施例17化合物35的合成
根据与实施例15中的方法相似的方法制备化合物35。
在5分钟内，向a(5g)和盐酸在H2O中的冷溶液(0℃)中滴入亚硝酸钠水溶液。在0℃下，将所得的重氮盐b混合物缓缓加至另一反应烧瓶中，其中含有在H2O、MeOH(10ml)中的2-(羟基亚甲基)环庚酮c，用NaOAc碱化。将产物过滤并用水洗涤得到腙5.8g的d。
将腙d(5.8g)在乙酸和盐酸中的溶液在80℃下加热1.5小时。冷却至室温时，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取(2x)。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物进行快速色谱法(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到2.9g吲哚酮e。
用实施例2中处理化合物h相似的方法处理化合物e(2.9g)得到1.1g化合物35。
实施例18化合物1的合成
将化合物32(65mg，0.19mmol)溶于甲苯(1ml)并将Lawesson’s试剂(0.1mmol)加至溶液中并在110℃下加热1小时。真空除去溶剂，残余物进行快速色谱法(硅胶，在DCM中的0→50％MeOH，梯度洗脱)得到45mg化合物1。
实施例195-氧代硫杂环庚烷-4-羧酸乙酯中间体的合成
在1.5小时内，用注射器泵向四氢噻喃-4-酮(5.0g，43.0mmol)在无水乙醚中的冷溶液(-30℃)中同时加入三氟化硼合乙醚(5.4ml，43.0mmol)在二乙醚(4.6ml)中的溶液和重氮二羧酸乙酯(5.8ml，55.9mmol)在二乙醚(4.6ml)中的溶液。加入完毕时，将反应混合物在-30℃下再搅拌1小时，然后温至室温。将反应混合物用30％碳酸钾洗涤，有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩得到5-氧代硫杂环庚烷-4-羧酸乙酯，为白色固体。
实施例205-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸二乙酯中间体的合成
在1.5小时内，用注射器泵向1-乙氧甲酰基哌啶-4-酮(3.0ml，26.5mmol)在无水乙醚中的冷溶液(-30℃)中同时加入三氟化硼合乙醚(3.4ml，26.5mmol)在二乙醚(2.8ml)中的溶液和重氮二羧酸乙酯(3.6ml，34.5mmol)在二乙醚(2.8ml)中的溶液。加入完毕时，将反应混合物在-30℃下再搅拌1小时，然后温至室温。将反应混合物用30％碳酸钾洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸二乙酯，为黄色粗品油。
实施例21化合物54的合成
将实施例2的化合物a(16.14g)溶于200ml DMF，脱气并用氮气覆盖。加入DMF二甲基乙缩醛(55ml)并将混合物在搅拌下在100℃下加热5小时，此时TLC表明反应完成。将反应混合物冷却并真空浓缩。将所得的黄色固体b混合于100ml乙醇中形成浆体并通过过滤收集。然后将其溶于200ml二氯甲烷和20ml甲醇的混合物中，滴入搅拌中的含有125ml水合肼的2L乙醇溶液中。18小时后，将反应真空浓缩，在9∶1乙酸乙酯∶己烷和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤并浓缩，此时产品结晶，过滤后得到15.6g化合物54。
实施例22化合物55的合成

将实施例8的化合物a(1.0g)、碳酸铯(2.78g)、1-溴-2-甲氧基乙烷(890mg)和DMF(30ml)的混合物在搅拌下加热至90℃。20分钟后，将反应冷却，滤过西莱特并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经自动硅胶色谱法纯化得到1.35g化合物b，为黄色油。
将化合物b(1.35g)在氢气球气氛中，在含有100mg 10％碳钯的甲醇(100ml)和HOAc(5ml)溶液中还原30分钟。TLC表明转化完全，将反应滤过西莱特并浓缩得到1.21g化合物c。
将化合物c(1.0g)溶于50ml含有0.82ml 12N HCl的水中，在冰水浴上冷却。在5分钟内滴入亚硝酸钠(0.316g)在10ml水中的溶液。将反应混合物再搅拌5分钟，然后缓缓加至快速搅拌中的化合物d在100ml水、15ml甲醇和1.41g醋酸钠中的冷悬液中。搅拌2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2.26g粗化合物e，未经进一步纯化即使用。
将化合物e(2.26g)在100ml含有10ml 12N HCl的乙酸中的溶液在60℃下加热25分钟。将反应混合物冷却并真空浓缩至原体积的约85％，然后用25％氢氧化钠碱化至pH 14。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水相再次用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗褐色产物经自动硅胶色谱法纯化得到607mg化合物f。
将化合物f(607mg)溶于15ml干燥THF中，一边搅拌一边加入在THF中的6.6ml 1M LHMDS。15分钟后，加入2.65ml甲酸乙酯，将反应搅拌55分钟。将反应倾入100ml 10％柠檬酸中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经自动硅胶色谱法纯化得到196mg化合物g。
将化合物g(196mg)溶于50ml乙醇中并加入1.2ml水合肼。搅拌20分钟后，将反应真空浓缩。经自动硅胶色谱法纯化得到117mg化合物55，为黄色结晶。
实施例23化合物56的合成
将氢化钠(2.86g)和100ml DMF的混合物搅拌并在冰浴上冷却。通过添加漏斗在一个小时内加入N-乙酰基羟吲哚a(10.44g)在100ml DMF中的溶液，然后在15分钟内加入1-溴-2-甲氧基乙烷(11.2ml)。将反应搅拌1.5小时，然后倾至冰上，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经自动硅胶色谱法纯化得到3.66g化合物b。
将化合物b(3.66g)在6N盐酸中在60℃下加热25分钟，然后倾入150ml水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到4.59g粗品c，不经进一步纯化即使用。
将机械搅拌下的c(4.49g粗品)在100ml浓硫酸中的溶液在冰/盐水浴上冷却。在10分钟内加入发烟硝酸(1.16g)和50ml浓硫酸的混合物。将反应混合物搅拌2小时并倾入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经自动硅胶色谱法纯化得到2.44g化合物d。
在搅拌下，将化合物d(0.65g)、1-碘-2甲基丙烷(1.22g)、碳酸钾(1.2g)和20ml干燥DMF的混合物在100℃下加热1小时。将反应冷却，滤出固体。将滤液真空浓缩，在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到0.97g化合物e，不经进一步纯化即使用。
将化合物e(0.97g)在氢气球气氛下、在10％碳钯(0.1g)在30ml甲醇和2ml HOAc中的浆体中还原4小时。滤出催化剂，将滤液真空浓缩得到0.89g化合物f，为红色油，不经进一步纯化即使用。
将化合物f(0.89g)溶于30ml水和0.35ml 12N HCl中。将该溶液在冰上冷却，缓缓加入硝酸钠(0.23g)在5ml水中的溶液。搅拌15分钟后，在0℃下，将该重氮盐溶液缓缓加至在100ml水和20ml甲醇中的剧烈搅拌的化合物g(0.43g)和醋酸钠(1.03g)混合物中。搅拌2小时后，滤出晶体产物得到0.8g化合物h。
将化合物h(0.8g)在200ml HOAc和4ml 12N HCl中在100℃下加热40分钟。冷却后，将反应真空浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，此时产物i结晶并滤出。收率＝380mg。对母液进行硅胶色谱法纯化又回收210mg产物。
将化合物i(300mg)在10ml DMF和467μL DMF二甲基乙缩醛的混合物中在100℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该残余物(化合物i)溶于100ml乙醇中，加入10ml水合肼，将反应搅拌3小时。将反应真空浓缩然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经快速硅胶色谱法纯化得到158mg的56，为黄色固体。
实施例24化合物57
将实施例1的化合物a(5.45g)溶于100ml DMF中。向该溶液中加入21.54g Cs2CO3和11.97g 3-溴丙酸乙酯b，并将混合物在氮气下、在80℃下加热搅拌24小时，此时TLC表明反应结束。将反应混合物冷却，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到3.67g(45％收率)化合物c。将化合物c(3.67g)溶于150mlEtOH和200uL浓盐酸中，通入N210分钟，此时加入2勺10％Pd/C，连接氢气球，将反应在室温下搅拌12小时。LCMS表明反应结束时，将反应混合物滤过西莱特并真空浓缩得到3.31g化合物d(89％收率)。
将化合物d(3.31g)溶于100ml H2O和1.92ml浓盐酸中并冷却至0℃。向该溶液中加入在10ml H2O中的0.99g NaNO2，并将混合物搅拌30分钟。在0℃下，将该混合物加至在60ml H2O和60ml MeOH中的2.01g实施例2的化合物e和4.42g NaOAc。将溶液温至室温，搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，经LCMS证实为化合物f，并真空干燥。将化合物f溶于在AcOH中的50ml 10％HCl，在70℃下加热12小时。LCMS表明反应结束时，用水稀释，用EtOAC和MeOH萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到2.1g(50％收率)化合物g。将化合物g溶于100ml THF并冷却至0℃，然后在氮气下缓缓加入在THF中的23.72ml1M LHMDS并将反应在0℃下搅拌1小时15分钟。向该混合物中加入2.42g Ac2O和1ml DMF。将反应温至室温，搅拌4小时15分钟。向其中加入10ml EtOH，然后加入5ml肼，将反应搅拌过夜。LCMS证明反应结束，将反应混合物真空浓缩得到9g粗品，其中1.0g经HPLC纯化得到15.7mg终化合物57的TFA盐。
实施例25化合物58的合成
将实施例1的化合物a(2.04g)在圆底烧瓶中溶于50ml DMF中，烧瓶上连接着vigreux冷凝柱。向该溶液中加入8.06g Cs2CO3和4.23g苄基溴b，将混合物置于油浴中、氮气气氛下，在100℃下加热4小时35分钟。TLC表明反应结束时，冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到2.93g(100％收率)化合物c。将化合物c溶于100ml EtOH和200uL浓盐酸中，通入N210分钟，此时加入1勺10％Pd/C，连接氢气球。将其搅拌12小时。LCMS表明反应结束时，滤过西莱特并真空浓缩得到2.34g化合物d(89％收率)。
将化合物d溶于70ml H2O和1.17ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的0.73g NaNO2，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将其加至在20ml H2O和20ml MeOH中的1.48g化合物e和3.25g NaOAc。将溶液温至室温，搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，滤出形成的沉淀，证实是中间体f，其真空干燥并溶解于在AcOH中的50ml 10％HCl中，在80℃下加热2小时，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂得到化合物g，用ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)和旋转蒸发得到1.39g化合物g(43％收率)。将化合物g溶于100ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛中加入在THF中的19.04ml 1M LHMDS。将反应在0℃下搅拌3.5小时，然后加入1.94gAc2O，温至室温再搅拌2小时。向该反应混合物中分别加入15ml H2O和EtOH，然后加入3ml肼，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应物用0.1N H2SO4稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，旋转蒸发并经ISCO纯化(EtOAc/己烷)得到0.75g终化合物58，38.5％收率。
实施例26化合物59的合成
将实施例1的化合物a(3.13g)溶于50ml DMF。向该溶液中加入9.89g Cs2CO3和3.74g 2-氯苄基溴b，将混合物在氮气下在80℃下加热搅拌12小时，直至TLC表明反应结束。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到5.0g(100％收率)化合物c。将化合物c溶于200ml丙酮和100mlH2O中，加热至70℃，此时加入亚硫酸氢钠(52.65g)，将反应混合物在70℃下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去丙酮，将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3分配，用盐水洗涤EtOAc，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到2.01g化合物d(44％收率)。
将化合物d溶于70ml H2O和1.17ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的0.73g NaNO2，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将其加至在20ml H2O和20ml MeOH中的实施例2的化合物e和3.25g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，滤出析出的沉淀，经LCMS证实为中间体f，真空干燥并溶于在AcOH中的50ml 10％HCl中，并在80℃下加热2小时，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂得到化合物g，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并旋转蒸发得到1.39g化合物g(43％收率)。将化合物g(0.94g)溶于15ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛下加入在THF中的9.24ml 1M LHMDS。将反应在室温下搅拌2小时20分钟，然后加入0.68g甲酸乙酯，然后搅拌4天。向该反应混合物中加入5ml EtOH和1ml H2O，然后加入1ml肼，将溶液在室温下搅拌2小时20分钟。没有任何反应，因此将混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。然后将该粗品中间体溶于30ml EtOH和1ml H2O中，然后加入2ml肼并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物真空浓缩，并经HPLC纯化得到176.8mg最终化合物59的TFA盐，18％收率。
实施例27化合物60的合成
将实施例26的化合物a(0.85g)溶于15ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛中加入在THF中的8.36ml 1M LHM S。将反应在室温下搅拌3小时20分钟，然后加入0.85g Ac2O并搅拌4天。然后向该反应混合物中加入5ml EtOH和1ml H2O然后加入1ml肼，将溶液在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应物旋转蒸发，用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到0.18g最终化合物60的TFA盐，19.5％收率。
实施例28化合物61的合成
将实施例1的化合物a(3.13g)溶于50ml DMF。向该溶液中加入11.87g Cs2CO3和4.54g对-(甲基磺酰基)苄基氯b，将混合物在氮气中、搅拌下，在80℃下加热12小时，至TLC表明反应结束时。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到5.6g(99％收率)化合物c。将化合物c溶于200ml丙酮和100ml H2O中，加热至70℃，此时加入亚硫酸氢钠(52.1g)将反应混合物在70℃下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去丙酮，将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3分配，用盐水洗涤EtOAc，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到2.2g化合物d(43％收率)。
将化合物d溶于50ml H2O和0.83ml浓盐酸中并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的0.52g NaNO2，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将其加至在20ml H2O和20ml MeOH中的实施例2的1.05g化合物e和2.30g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，滤出析出的沉淀，并证实为中间体f，真空干燥并溶于在AcOH中的50ml 10％HCl中，并在80℃下加热2小时。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂得到化合物g，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并真空浓缩得到0.95g化合物g(34％收率)。
将化合物g(0.95g)溶于15ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛下加入在THF中的10.55ml 1M LHMDS。将反应在室温下搅拌2小时30分钟，然后加入0.78g甲酸乙酯，然后搅拌过夜，反应没有结束，所以加入1.66g更多的甲酸乙酯，将反应混合物在室温下再搅拌2天。LCMS没有表明反应结束，停止反应。反应用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并真空浓缩。向该粗品中间体中加入5mlEtOH和1ml H2O，然后加入1ml肼，将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物真空浓缩，并经HPLC纯化得到最终化合物61的TFA盐。
实施例29化合物62的合成

将实施例1的化合物b(3.12g)溶于100ml DMF中。向该溶液中加入9.87g Cs2CO3和3.03g 3-溴丙酸甲酯(methyl-3-bromoproprionate)a。将混合物在氮气气氛中、搅拌下，在80℃下加热24小时至TLC表明反应结束时。将反应混合物冷却至室温并用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到2.96g(67％收率)化合物c。将化合物c溶于100ml EtOH和200uL浓盐酸中，通入氮气5分钟，此时加入2勺10％Pd/C，连接氢气球，将反应在室温下搅拌12小时。LCMS表明反应结束时，滤过西莱特并真空浓缩得到2.6g化合物d(98％收率)。
将化合物d(2.6g)溶于60ml H2O和1.32ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的0.82g NaNO2，将混合物搅拌30分钟。然后将其在0℃加至在40ml H2O和40ml MeOH中的1.66g化合物e(实施例2的化合物f)和3.66g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，滤出析出的沉淀。经LCMS证实为中间体f，真空干燥并溶于在AcOH中的50ml 10％HCl中，并在搅拌下，在80℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂得到化合物g，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并真空浓缩得到1.51g化合物gi(41％收率)。将化合物g(1.5g)溶于30ml水和30ml THF并加入12.21ml 1M LiOH，将反应搅拌过夜。LCMS表明反应没有结束，所以又加入12.21ml 1M LiOH，再次将溶液搅拌过夜。此时LCMS表明反应结束，真空除去THF，将所得水溶液用浓盐酸酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到1.76g粗化合物h (未进一步纯化)。
将化合物h(0.80g)溶于50ml THF并冷却至0℃，然后在氮气下加入在THF中的9.04ml 1M LHMDS。将反应在室温下搅拌12小时，然后加入0.92g乙酸酐，在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入10ml EtOH和1ml H2O，然后加入1ml肼，将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经HPLC纯化得到化合物i。将化合物i(140mg)溶于50EtOH和10ml 4N HCl/二噁烷中并搅拌4天。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物62的TFA盐，28％收率。
实施例30化合物63的合成
将实施例29合成的化合物a(0.96g)溶于50ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛中加入在THF中的10.84ml 1M LHMDS。将反应在室温下搅拌12小时，然后加入0.80g甲酸乙酯，然后在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入10ml EtOH和1ml H2O然后加入1ml肼并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经HPLC纯化得到化合物b。将化合物b(150mg)溶于50ml EtOH和10ml4N HCl/二噁烷中，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物63的TFA盐。
实施例31化合物64的合成
将可商购获得的5-硝基-2-苯并咪唑啉酮a在圆底烧瓶中溶于70mlDMF中，烧瓶上连接着vigreux冷凝柱。向该溶液中加入9.22g Cs2CO3和4.41g乙基碘，将混合物置于油浴中、氮气气氛下，在80℃下加热12小时。TLC表明反应几乎结束，所以将其冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，经ISCO纯化(EtOAc/己烷)得到化合物b。将化合物b溶于200ml EtOH和200uL浓盐酸，通入N210分钟，此时加入2勺10％Pd/C，连接氢气球。将其搅拌12小时。LCMS表明反应结束时，滤过西莱特并真空浓缩得到化合物c。
将化合物c溶于50ml H2O和1.27ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的0.79g NaNO2，将混合物在0℃下搅拌2小时25分钟。然后将其加至在100ml H2O和100ml MeOH中的1.60g实施例2的化合物d和3.51g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将形成的沉淀滤出，证实为中间体e，真空干燥并溶于在AcOH中的50ml 10％HCl中，并在80℃下加热2小时，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂，得到化合物i，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并真空浓缩得到1.12g化合物f(38％收率)。将化合物f溶于35ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛下加入在THF中的18.0ml 1M LHMDS。在0℃下将反应搅拌3小时20分钟，然后加入1.33g甲酸乙酯，使之温至室温并搅拌过夜。向该反应混合物中加入10ml EtOH和1ml H2O然后加入1ml肼，并在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到370mg不纯产物和46.8mg最终化合物64。
实施例32化合物65的合成
将可商购获得的5-硝基-2苯并咪唑啉酮a在圆底烧瓶中溶于50mlDMF，烧瓶上连接着vigreux冷凝柱。向该溶液中加入23.65g Cs2CO3和8.93g 2-溴丙烷，将混合物置于油浴中、氮气气氛下，在80℃下加热12小时。TLC表明反应几乎结束，所以将其冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)得到7.64g化合物b。将化合物b(6.35g)溶于200ml EtOH和200uL浓盐酸中，通入N210分钟，此时加入2勺10％Pd/C，连接氢气球。将其搅拌48小时。LCMS表明反应结束时，滤过西莱特并真空浓缩得到化合物c(5.6g)，99％收率。
将化合物c溶于50ml H2O和3.2ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的1.99g NaNO2并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将其加至在50ml H2O和50ml MeOH中的4.03g实施例2的化合物d和8.86g NaOAc溶液中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将形成的沉淀滤出，证实为中间体e，真空干燥并溶于在AcOH中的50ml 10％HCl中，并在80℃下加热2小时，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂，得到化合物f，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并真空浓缩。将化合物f(0.91g)溶于20ml THF并冷却至0℃，然后在氮气气氛中加入在THF中的10.72ml 1MLHMDS。将反应在0℃小搅拌2.5小时，然后加入0.79g甲酸乙酯，使之温至室温并搅拌过夜。反应完成约一半，用饱和NAHCO3稀释、用乙酸乙酯萃取、用盐水洗涤并真空浓缩对反应进行处理。然后向该反应混合物中加入50ml EtOH和1ml H2O，然后加入2ml肼，将溶液在室温下搅拌过夜。LCMS证实反应结束，用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取、用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到278.1mg最终化合物65(29％收率)。
实施例33化合物66的合成
将实施例32的化合物a(0.91g)溶于40ml THF并冷却至0℃，然后在氮气下加入在THF中的13.4ml 1M LHMDS。将反应在室温下搅拌2.5小时，然后加入1.37g Ac2O，在室温下搅拌过夜。然后向该反应混合物中加入20ml EtOH和10ml H2O，然后加入2ml肼，将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS证实反应结束，将反应真空浓缩，用饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到0.12g最终化合物66的TFA盐，12％收率。
实施例34化合物67和68的合成
将实施例1的化合物a(5.31g)在圆底烧瓶中溶于100ml DMF，烧瓶上连接着vigreux冷凝柱。向该溶液中加入20.98g Cs2CO3和12.75g新戊基碘b，将混合物置于油浴中、氮气气氛下，在60℃下加热12小时。TLC表明反应结束时，冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到4.41g(62％收率)化合物c。将化合物c溶于200mlEtOH和200uL浓盐酸中，通入N210分钟，此时加入2勺10％Pd/C，连接氢气球。将其搅拌12小时。LCMS表明反应结束时，将反应物滤过西莱特并真空浓缩得到化合物d。
将化合物d溶于100ml H2O、2.6ml浓盐酸和70ml乙腈中并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的1.60g NaNO2，将混合物在0℃下搅拌1小时40分钟。然后将其加至在100ml H2O和100ml MeOH中的3.25g实施例2的化合物e和7.13g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将形成的沉淀滤出，证实为中间体f，真空干燥并溶于在AcOH中的100ml 10％HCl中，并在80℃下加热3小时，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂，得到化合物g，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并真空浓缩得到0.98g化合物g(14％收率)。将化合物g溶于10ml DMF和10ml DMF-二甲基乙缩醛中，在氮气下加热至120℃。将反应搅拌过夜，TLC表明反应结束。将反应冷却至室温，真空除去溶剂。向残余物中加入20ml EtOH和2ml肼，将反应在氮气下搅拌过夜。经LCMS证实反应结束，形成两个产物。将反应混合物真空浓缩，两个产物都经HPLC纯化得到最终化合物67和68。
实施例35化合物69的合成
将实施例1的化合物a(15.34g)溶于50ml DMF。向该溶液中加入60.62g Cs2CO3和22.51g烯丙基溴b，将混合物在氮气下、在65℃下搅拌12小时，至TLC表明反应结束。将反应混合物冷却至室温，用1MHCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩得到11.8g(64％收率)化合物c。将化合物c溶于150ml丙酮和75mlH2O中，加热至70℃，此时加入亚硫酸氢钠(166.87g)，将反应混合物在70℃下搅拌4天。LCMS表明反应结束，所以真空除去丙酮，混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3分配，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到4.08g化合物d(39％收率)。
将化合物d溶于50ml H2O和2.52ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的1.56g NaNO2，将混合物在0℃下搅拌60分钟。然后将其加至在100ml H2O和100ml MeOH中的3.17g实施例2的化合物e和6.97g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将形成的沉淀滤出，经LCMS证实为中间体f，真空干燥并溶于在AcOH中的100ml 10％HCl中，并在80℃下加热3小时，在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，真空除去溶剂，得到化合物g，其经ISCO纯化(EtOAc/己烷)并真空浓缩得到2.97g化合物g(49％收率)。
将化合物g(2.97g)溶于100ml THF并冷却至0℃，然后在氮气下加入在THF中的46.05ml 1M LHMDS。将反应在室温下搅拌3小时，然后加入3.41g甲酸乙酯，搅拌过夜。LCMS表明反应完成一半。用饱和NaHCO3稀释混合物、用盐水萃取、用硫酸镁干燥、真空浓缩对混合物进行处理。向该粗品中间体中加入10ml EtOH和2ml H2O，然后加入4ml肼，将反应在室温搅拌过夜。LCMS证实反应结束，用饱和NaHCO3稀释反应混合物，用DCM萃取并用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到139mg最终化合物69的TFA盐。
实施例36化合物70的合成
将实施例8的化合物a(8.56g)溶于100ml DMF。向该溶液中加入29.76g Cs2CO3和11.24g 2-溴丙烷b，在氮气下，将混合物在80℃下加热搅拌24小时，至TLC表明反应结束。将反应混合物冷却，用1MHCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，将ISCO快速纯化得到8.57g(85％收率)化合物c。将化合物c(8.57g)溶于150ml EtOH和500uL浓盐酸中，通入N210分钟，此时加入2.5勺10％Pd/C，连接氢气球，将反应在室温搅拌12小时。LCMS表明反应结束时，将反应混合物滤过西莱特并真空浓缩得到7.67g化合物d(89％收率)。
将化合物d(7.67g)溶于100ml H2O和3.1ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的2.57g NaNO2，将混合物搅拌60分钟。在0℃下，将该混合物加至在50ml H2O和50ml MeOH中的5.21g实施例2的化合物e和11.45g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，经LCMS证实为化合物f，真空干燥。将化合物f溶于在AcOH中的100ml 10％HCl中，并在80℃下加热3小时。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经ISCO纯化得到2.69g(25％收率)化合物g。
将化合物g溶于100ml THF，冷却至0℃，氮气下缓缓加入在THF中的38.15ml 1M LHMDS并在0℃下将反应搅拌1小时。向该混合物中加入2.83g甲酸乙酯。将反应温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，用饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并真空浓缩。中间体经ISCO快速纯化，并溶于50ml EtOH和1ml H2O中，然后加入3ml肼，并将反应搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物真空浓缩并经HPLC纯化得到232mg最终化合物70的TFA盐。
实施例37化合物71的合成
在氮气下，将化合物70(109.5mg)溶于40ml THF并冷却至0℃。向其中加入2.32ml 1M LAH，将反应在70℃下加热过夜。TLC表明反应完成一半。加入4ml H2O和1ml 10％NaOH淬灭反应，搅拌过夜。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并经HPLC纯化得到最终化合物71。
实施例38化合物72的合成
将实施例8的化合物a溶于10ml DMF和20ml DMF-二甲基乙缩醛中，在氮气下加热至120℃。将反应搅拌过夜，经TLC证实反应结束。将反应冷却至室温，真空除去溶剂。向残余物中加入20ml EtOH和3ml肼，将反应在氮气下搅拌过夜。LCMS证实反应结束。反应混合物经真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物72。
实施例39化合物73的合成
将实施例8的化合物a(11.82g)溶于100ml DMF。向该溶液中加入19.73g Cs2CO3和6.72g烯丙基溴b，将该混合物在氮气下在室温下搅拌24小时，此时经TLC证实反应结束。将反应混合物冷却，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到11.71g(85％收率)化合物c。在氮气下，将化合物c(11.71g)溶于80ml EtOH和80ml乙酸中并冷却至0℃，加入13.95g锌粉。将反应在0℃、氮气下搅拌5小时40分钟。LCMS表明反应结束时，将反应混合物滤过西莱特并真空浓缩得到10.40g化合物d(100％粗收率) 将化合物d(10.40g)溶于150ml H2O、50ml ACN和5.7ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的3.52g NaNO2，将混合物搅拌20分钟。在0℃下，将该混合物加至在100ml H2O和100mlMeOH中的7.15g实施例2的化合物e和15.71g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，经LCMS证实为化合物f，真空干燥。
将化合物f溶于在AcOH中的100ml 3％HCl中，在80℃下加热3小时，在室温下过夜。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到6.24g(42％收率)化合物g。在氮气下，将化合物g溶于50ml DMF-二甲基乙缩醛和50ml DMF中，将反应在110℃下搅拌4小时40分钟。经TLC证实反应结束，冷却至室温并真空浓缩。将该中间体溶于100ml EtOH和10ml肼中，在室温下搅拌48小时。LCMS证实反应结束，将反应混合物真空浓缩和经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到5.05g最终化合物73，76％收率。
实施例40化合物74的合成
将与化合物73相似方式制备的化合物a(5.05g)悬于120ml DCM中并在冰浴中冷却至0℃。向该悬液中加入3.37g SEM-Cl和DIPEA，将反应器上加盖。将反应温至室温并搅拌过夜，此时经TLC证实反应结束。将反应混合物用0.1N H2SO4稀释并萃取至DCM层中，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到6.48g化合物b和无法分离的副产物的混合物。将化合物b(5.45g)溶于11ml H2O和50ml二噁烷中，加入N甲基吗啉N氧化物一水合物，将反应搅拌至全部溶解。向该反应混合物中加入在100mg/ml丁醇溶液中的OsO4(0.27g)，然后滴入高碘酸钠在H2O中的浆体，随后在加盖容器中60℃下加热3小时45分钟。LCMS表明反应结束时，混合物用盐水稀释，用DCM萃取并用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物c。
将化合物c(239mg)与CuI(49.5mg)和K3PO4(216.5mg)置于经烘箱干燥后的微波反应管形瓶中，用氮气冲洗。向该混合物中加入2-碘吡啶d，再次用氮气冲洗管形瓶，然后加入在2.6ml二噁烷中的1，2-环己二胺(58.2mg)，向溶液中通入氮气10分钟，将管形瓶夹紧(crimped)。将反应管形瓶置于微波中30分钟，温度为140℃。反应完成一半，滤除非产物固体，真空浓缩，经快速色谱法纯化处理后得到160mg化合物e(60％收率)。将化合物e溶于在THF中的3ml 1.0MTBAF中，在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到78.8mg最终化合物74(64％收率)。
实施例41化合物75的合成
将化合物74合成中的化合物a(276mg)溶于2ml tBuOH、600uLTHF和200uL H2O中，然后加入77.3mg N-甲基吗啉N氧化物一水合物和4.2mgOsO4。在反应管形瓶上加盖，在60℃下搅拌过夜。经TLC证实反应结束。用水和饱和Na2SO3稀释反应混合物，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物b。将化合物b溶于在THF中的6ml 1M TBAF中，在加盖的容器中在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，用水稀释混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并经HPLC纯化得到最终化合物75。
实施例42化合物76的合成
将化合物74合成中的化合物a(255mg)与CuI(53.3mg)和K3PO4(233.4mg)置于经烘箱干燥后的微波反应管形瓶中，用氮气冲洗。向该混合物中加入碘吡啶b，再次用氮气冲洗管形瓶，然后加入在2.6ml二噁烷中的1，2-环己二胺(62.8mg)，向溶液中通入氮气10分钟，将管形瓶夹紧。将反应管形瓶置于微波中30分钟，温度为140℃。反应完成一半，滤除非产物固体，真空浓缩，经快速色谱法纯化处理后得到139mg化合物c(47％收率)。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0MTBAF中，在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经SFC纯化得到最终化合物76。
实施例43化合物77的合成
将化合物74合成中的化合物a(129mg)溶于1.4ml DMF并加至含有Cs2CO3(460mg)的管形瓶中，然后加入甲基碘b(200mg)。在管形瓶上加盖，在热板上在60℃下加热过夜。经TLC证实反应结束。用水稀释反应，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0M TBAF中。在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物77。
实施例44化合物78的合成
将化合物74合成中的化合物a(129mg)溶于1.4ml DMF中并加至含有Cs2CO3(460mg)的管形瓶中，然后加入N-(氯乙酰基)吗啉b(229mg)。在管形瓶上加盖，在热板上在60℃下加热过夜。经TLC证实反应结束。用水稀释反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0M TBAF中，在60℃加热过夜。LCMS表明反应结束时，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物78。
实施例45化合物79的合成
将化合物74合成中的化合物a(210mg)溶于5.0ml DMF中并加入Cs2CO3(730mg)，然后加入N-(氯乙酰基)哌啶b(400mg)。在管形瓶上加盖，在热板上在60℃下加热4小时。经LCMS证实反应结束。用水稀释反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0M TBAF中，在60℃加热过夜。LCMS表明反应结束时，用H2O和0.1N H2SO4稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物79。
实施例46化合物80的合成
将化合物74合成中的化合物a(210mg)溶于5.0ml DMF并加入Cs2CO3(730mg)然后加入N1-环丙基-2-氯乙酰胺b(300mg)。在管形瓶上加盖，在热板上在60℃下加热4小时。经LCMS证实反应结束。用水稀释反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0M TBAF中，在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，用H2O和0.1N H2SO4稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物80。
实施例47化合物81的合成
将化合物74合成中的化合物a(215mg)溶于5.0ml DMF中并加入Cs2CO3(149.9mg)然后加入N-(氯乙酰基)吡咯烷b(67.9mg)。在管形瓶上加盖，在热板上在60℃下加热过夜。经LCMS证实反应结束。用1M HCl稀释反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0M TBAF中，在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，用H2O和0.1N H2SO4稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经SFC纯化得到最终化合物81。
实施例48化合物82的合成
将实施例8的化合物a(5.24g)溶于40ml DMF。向该溶液中加入在10ml DMF中的26.84g Cs2CO3和5.32g 1-碘-3-甲基丁烷b，将混合物在氮气中在50℃下搅拌加热24小时，此时经TLC证实反应结束。将反应混合物冷却，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到6.16g(90％收率)化合物c。将化合物c(6.15g)溶于100ml EtOH和1ml浓盐酸中，通入N210分钟，此时加入2勺10％Pd/C，连接氢气球，将反应在室温下搅拌48小时。LCMS表明反应结束时，将反应混合物滤过西莱特并真空浓缩得到5.5g化合物d(99％收率)。
将化合物d(7.67g)溶于100ml H2O和2.67ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的1.66g NaNO2，将混合物搅拌20分钟。至0℃将其加至在100ml H2O和100ml MeOH中的3.37g实施例2的化合物e和7.40g NaOAc中。将溶液温至室温并搅拌48小时。LCMS表明反应结束时，将形成的沉淀滤出，经LCMS证实为化合物f，真空干燥。将化合物f溶于在AcOH中的100ml 1％HCl中，并在80℃下加热24小时。LCMS表明反应结束时，真空浓缩并经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到2.54g(33％收率)化合物g。在氮气下，将化合物g溶于20ml DMF-二甲基乙缩醛和20ml DMF中，将反应在110℃下搅拌加热6小时。经TLC证实反应结束，冷却至室温并真空浓缩。将该中间体溶于50ml EtOH和5ml肼中，在室温下搅拌24小时。LCMS证实反应结束，将反应混合物真空浓缩，经HPLC纯化191mg得到最终化合物82。
实施例49化合物83的合成
将化合物74合成中的化合物a(143mg)溶于5.0ml DMF并加入Cs2CO3(505mg)然后加入1-溴-2-(2-甲氧基)乙烷b(280mg)。在管形瓶上加盖，在室温搅拌反应4小时，在热板上在60℃4小时。经LCMS证实反应结束。用0.1N H2SO4稀释反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的3ml 1.0M TBAF中，加热至60℃过夜。LCMS表明反应结束时，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物83。
实施例50化合物84的合成
将化合物74合成中的化合物a(350mg)溶于2ml THF并在冰浴中冷却至0℃。向该溶液中加入0.5M 9-BBN(12.42ml)，将反应温至室温并搅拌1.5小时。再加入6.21ml 9-BBN，将溶液再搅拌1小时。TLC表明起始材料消耗情况，冷却至0℃后向反应混合物中加入3ml H2O2，然后加入10％NaOH(3ml)，将反应在0℃搅拌1小时。LCMS表明反应结束。将反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物b。将化合物b溶于在THF中的5ml 1M TBAF中。在加盖容器中在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束时，反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到最终化合物84。
实施例51化合物85的合成

将可商购获得的N-乙酰基羟吲哚a(16.17g)溶于200ml DMF。向该溶液中加入51.03g K2CO3和22.62g氯代醋酸乙酯b，将反应在氮气下搅拌24小时，此时加入100ml EtOH，将反应再搅拌12小时，此时经TLC证实反应结束。将该反应混合物用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物c。将化合物c(20.6g)溶于100ml H2SO4并冷却至-40℃。向该溶液中加入在10ml H2SO4中的4.25g发烟硝酸，将反应温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束时，将反应混合物缓缓倾入冰水中。将形成的沉淀滤出，真空干燥得到5.31g化合物d。将化合物d溶于150ml DMF中并加入9.87g Cs2CO3，然后加入2.20g烯丙基溴e。将反应搅拌过夜并经TLC证实反应结束。反应用H2O和1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物f。
将化合物f(7.08g)溶于129ml AcOH和188ml EtOH，用氮气冲洗10分钟。向该混合物中加入6.10g Fe，将混合物在氮气下加热至80℃并搅拌3小时35分钟。经TLC证实反应结束，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，滤过西莱特并真空浓缩得到化合物g。将化合物g(4.19g)溶于100ml H2O和1.55ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在10ml H2O中的0.96g NaNO2，将反应搅拌30分钟。在0℃下，将该反应混合物加至在100ml H2O和100ml MeOH中的1.95g实施例2的化合物h和4.29g NaOAc中，将反应温至室温并搅拌72小时。将形成的沉淀滤出，经LCMS证实为化合物i。将其溶于在AcOH中的3％HCl中，并在80℃下加热6小时。LCMS表明反应结束，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到2.54g化合物j(47％收率)。在氮气下，将化合物j(0.94g)溶于0.55g DMF-二甲基乙缩醛和20ml DMF中，将反应加热至110℃并搅拌24小时。LCMS表明反应结束，冷却至室温并真空浓缩。将该中间体溶于20ml EtOH和0.24ml肼，并在室温下搅拌18小时。LCMS证实反应结束，将反应混合物真空浓缩并经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物k。
将化合物k(0.56g)溶于10ml DCM并冷却至0℃，然后加入0.29gSEM-Cl和0.44g DIPEA。将反应温至室温并搅拌2小时。LCMS证实反应结束，用水稀释反应，用DCM萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到0.71g化合物l(100％收率)。将化合物l(0.71g)溶于2ml H2O和8ml二噁烷中，加入0.40g N-甲基吗啉N氧化物一水合物，将反应搅拌至完全溶解。向该反应混合物中加入在100mg/ml丁醇溶液中的OsO4(28mg)，然后滴入在4ml H2O中的0.73g高碘酸钠浆体，在60℃下在加盖容器中加热4小时。LCMS表明反应结束时，将反应混合物用盐水稀释，用DCM萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化得到化合物m和n。
将化合物m(148mg)溶于5.0ml DMF中并加入Cs2CO3(330mg)，然后加入N1-环丙基-2-氯乙酰胺(130mg)。在管形瓶上加盖，在热板上将反应加热至70℃4小时。经LCMS证实反应结束。用水稀释反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物o。将化合物o溶于10ml THF并冷却至0℃，然后加入在THF中的0.14ml 2.5M LAH。将反应在0℃下搅拌1小时35分钟，经LCMS证实反应结束。用400uL 10％NaOH和400uL EtOH淬灭反应，用H2O和1M HCl稀释，用DCM萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物p。将化合物p溶于在THF中的2ml 1.0M TBAF和3mlTHF中，在60℃下加热过夜。经LCMS证实反应结束，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到18mg最终化合物85。
实施例52化合物86
将化合物85合成中的化合物a溶于15ml THF并冷却至0℃，然后加入在THF中的0.23ml 2.5M LAH。将反应在0℃下搅拌1小时45分钟，经LCMS证实反应结束。用400uL 10％NaOH和400uL EtOH淬灭反应，用水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物b。将化合物b溶于在THF中的2ml 1.0M TBAF和3ml THF中，在60℃下加热过夜。经LCMS证实反应结束，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到18mg最终化合物86。
实施例53化合物87的合成

将化合物85合成中的化合物a(2.10g)溶于50ml DMF。向该溶液中加入2.69g的Cs2CO3和1.38g的1-碘-2-甲基丙烷b，将混合物在氮气下、在80℃下加热搅拌24小时，此时经TLC证实反应结束。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到1.45g(58％收率)化合物c。将化合物c溶于20ml H2SO4并冷却至-40℃，此时加入发烟硝酸(0.28g)，将反应混合物温至室温，搅拌4小时40分钟。LCMS表明反应结束，冷却至室温，倾入冰水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到1.58g化合物d。
将化合物d(1.58g)溶于27ml AcOH和40ml EtOH中，用氮气冲洗，然后加入Fe(1.31g)。将该溶液在70℃下加热3小时，经TLC证实反应结束。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，滤过西莱特，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到1.3g化合物e。将化合物e(1.3g)溶于20ml H2O，2ml ACN和0.46ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在5ml H2O中的0.29g NaNO2，将反应搅拌30分钟。在0℃下，将该反应混合物加至在20ml H2O和20ml MeOH中的0.58g实施例2的化合物f和1.27g NaOAc中，将溶液温至室温并搅拌72小时。将形成的沉淀滤出，经LCMS证实为化合物g。将化合物g溶于在AcOH中的50ml 3％HCl中，并在80℃下加热3小时。LCMS表明反应结束时，用冰水稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到0.64g(39％收率)化合物h。在氮气下，将化合物h(0.64g)溶于1.33g DMF-二甲基乙缩醛和30ml DMF中，将反应加热至110℃并搅拌24小时。LCMS表明反应结束，冷却至室温。将该中间体溶于50ml EtOH和5ml肼，并在室温下搅拌24小时。LCMS证实反应结束，将反应混合物真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到276mg化合物i。将化合物i(51mg)溶于8ml THF并冷却至0℃，然后加入在THF中的0.2ml 2.5M LAH。将反应在室温下搅拌1小时，LCMS证实反应结束。将反应冷却至0℃，用400uL 10％NaOH和400uL EtOH淬灭反应，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并经HPLC纯化得到最终化合物87。
实施例54化合物88的合成

将化合物85合成中的化合物a(2.02g)溶于50ml DMF。向该溶液中加入2.59g Cs2CO3和1.22g异丙基碘b，在氮气下，将混合物在80℃下加热搅拌24小时，经TLC证实反应结束。将反应混合物冷却至室温，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物c。将化合物c(1.95g)溶于20ml H2SO4并冷却至-40℃，此时加入在2ml H2SO4中的发烟硝酸(0.28g)，将反应混合物温至室温并搅拌过夜。LCMS表明反应结束，冷却至室温，倾入冰水中，用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到1.31g化合物d。
将化合物d(1.31g)溶于23ml AcOH和34.5ml EtOH中，用氮气冲洗，然后加入Fe(1.12g)。将该溶液在70℃下加热3小时，经TLC证实反应结束。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，滤过西莱特，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到0.82g化合物e。将化合物e(0.82g)溶于20ml H2O、5ml ACN和0.30ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在5ml H2O中的0.19g NaNO2，将反应搅拌30分钟。在0℃下将反应混合物加至在20ml H2O和20ml MeOH中的0.38g实施例2的化合物f和0.83g NaOAc中，将反应温至室温并搅拌过夜。用DCM萃取形成的产物，经LCMS证实为化合物g，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将其溶于在AcOH中的50ml 3％HCl中，并在80℃下加热3小时。LCMS表明反应结束时，真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物h。在氮气下，将化合物h(395mg)溶于1.26g DMF-二甲基乙缩醛和20ml DMF中，将反应加热至110℃并搅拌24小时。LCMS表明反应结束时，冷却至室温。将该中间体溶于25ml EtOH和5ml肼中，在室温下搅拌72小时。LCMS证实反应结束，将反应混合物真空浓缩得到化合物i。将化合物i(170mg)溶于15ml THF并冷却至0℃，然后加入在THF中的0.41ml 2.5M LAH中。将反应在室温下搅拌2小时45分钟，经LCMS证实反应结束。将反应降温至0℃，用400uL10％NaOH和400uL EtOH淬灭反应，用H2O稀释，用DCM萃取，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并经HPLC纯化得到37.g mg最终化合物88。
实施例55化合物89的合成
将化合物74合成中的化合物a(920mg)与CuI(190mg)和K3PO4(840mg)置于经烘箱干燥后的微波反应管形瓶中，用氮气冲洗。向该混合物中加入3-碘吡啶d，再次用氮气冲洗管形瓶，然后加入在10ml二噁烷中的1，2-环己二胺(230mg)，向溶液中通入氮气10分钟，将管形瓶夹紧。将反应管形瓶置于微波中30分钟，温度为140℃。反应完成一半，滤除非产物固体，真空浓缩，经快速色谱法纯化处理后得到化合物c。将化合物c溶于在THF中的5ml 1.0M TBAF中，在60℃下加热过夜。LCMS表明反应结束，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到117mg最终化合物89。
实施例56化合物90的合成

将化合物a(148mg)溶于5.0ml DMF中并加入Cs2CO3(330mg)，然后加入2-氯乙基吗啉b(190mg)。在管形瓶上加盖，在热板上反应在100℃加热72小时。经LCMS证实反应完成一半。用水稀释反应，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到84.3mg化合物c。将化合物c溶于10ml THF并冷却至0℃，然后加入在THF中的0.14ml 2.5M LAH。将反应在0℃下搅拌2小时35分钟，经LCMS证实反应结束。用400uL 10％NaOH和400uL EtOH淬灭反应，用H2O和1M HCl稀释，用DCM萃取，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到化合物d。将化合物d溶于在THF中的1ml 1.0M TBAF和4ml THF中，在60℃加热过夜。LCMS表明反应结束，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到18mg最终化合物90。
实施例58化合物91至111的合成 根据实施例1和2中的方法使用适当的烷基卤制备化合物91至111。





实施例59化合物112的合成

将实施例1的化合物a(1.72g)溶于30ml水和1.05ml 37％HCl中并在搅拌下冷却至0℃。在10分钟内加入亚硝酸钠(700mg)在15ml水中的溶液。在0℃、搅拌下，将该重氮盐溶液a缓缓加入至b(1.17g)在100ml水、30ml甲醇和3.11g醋酸钠的悬液中。2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相干燥并浓缩得到粗化合物c。
将化合物c溶于30ml乙酸中并加入10ml 37％HCl。将反应混合物在95℃加热30分钟，冷却并倾入300ml水中。混合物用乙酸乙酯萃取，分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到606mg化合物d。
将化合物d(58mg)溶于4ml THF中，并在室温下搅拌。加入0.59ml双三甲基硅基胺锂(在THF中1M)，将反应混合物搅拌10分钟。加入甲酸乙酯(0.048ml)，将混合物搅拌5小时，然后倾入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物(化合物e)溶于30ml乙醇和0.6ml水合肼中，将反应搅拌6小时。然后浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物经HPLC纯化得到15mg化合物112。
实施例60化合物113的合成
将化合物54(30.5mg)溶于1.5ml THF中并脱气。在室温下，缓缓加入在THF中的0.365ml的1M LAH，将混合物加热至70℃。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用1ml水淬灭反应，然后在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC纯化得到11.5mg化合物113。
实施例61化合物114至117的合成
根据与实施例60相似的方法制备化合物114至117，其中用LAH在THF中的溶液还原内酰胺起始化合物。
实施例62化合物118的合成

将氢化钠(11.8g)加至100ml DMF并冷却至0℃。在30分钟内，将在500ml DMF中的N-乙酰基羟吲哚a(25.67g)加至该溶液中。然后加入30ml 1-碘丙烷，温至室温，将反应搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，然后在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物b(15.98g)。
将化合物b(15.98g)溶于150ml CH3OH，在室温下加入K2CO3(17.04g)。将反应搅拌2小时，然后倾入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经自动硅胶色谱法纯化得到12.60g化合物c。
将化合物c(12.60g)溶于250ml DMF，加入37.82g CsCO3，然后加入9.32g烯丙基溴。将反应搅拌18小时，经TLC证实反应结束。然后将反应物缓缓倾入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗化合物d(15.21g)。
将机械搅拌下的d(15.20)在140ml浓硫酸和15ml HOAc中的溶液降温至-35℃。向该溶液中加入在50ml H2SO4中的2.66ml发烟硝酸，将反应温至室温。1小时后经TLC证实反应结束。将反应混合物缓缓倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩经ISCO快速纯化得到13.91g化合物e。
将化合物e(12.76g)在氢气球气氛中、在Zn粉(13.74g)在70mlTHF和70ml HOAc中的浆体中还原3小时。滤出催化剂，将滤液真空浓缩，经ISCO快速纯化得到8.41g化合物f。
将化合物f(3.97g)溶于30ml ACN和20ml HOAc中，加入50mlH2O和1.82ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在20ml H2O中的1.21g NaNO2，将反应搅拌5分钟。在0℃，向该反应混合物中加入2.45g化合物g、5.38g，在200ml H2O中的NaOAc和15ml ACN，将反应温至室温并搅拌2.5小时。滤出形成的沉淀物，经LCMS证实为化合物h。经自动硅胶色谱法纯化得到4.56g化合物h。
将化合物h(4.56g)溶于50ml HOAc和1.15ml HCl，在搅拌下在90℃加热40分钟。LCMS表明反应结束，冷却至室温。将反应混合物缓缓倾入冰水中，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，经ISCO快速纯化得到3.30g化合物i。
将化合物i(3.30g)在95℃、在25ml DMF和25ml DMF二甲基乙缩醛的混合物中加热24小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物化合物j溶于200ml乙醇中，加入1.27ml水合肼，将反应搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩，在真空下20℃得到粗化合物k。将粗化合物k溶于220ml DCM并冷却至0℃，然后加入2.31ml SEM-Cl和4.56mlDIPEA。将反应在0℃搅拌2小时。用10％柠檬酸水溶液稀释反应，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，真空浓缩并经ISCO快速纯化得到4.51g化合物l。
将化合物1(4.51g)溶于140ml二噁烷和14ml H2O中，加入2.98gN-甲基吗啉N氧化物一水合物，将反应搅拌至全部溶解。向该反应混合物中加入在100mg/ml丁醇溶液中的OsO4(215mg)，然后滴入在50ml H2O中的5.44g高碘酸钠浆体，随后在60℃在加盖容器中加热80分钟。经LCMS证实反应结束，将反应冷却至室温，用盐水稀释，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化得到化合物m(1.51g)。
将化合物m(51mg)溶于2.5ml DMF并加入Cs2CO3(101mg)，然后加入化合物n(46mg)。在管形瓶上加盖，将反应在40℃搅拌16小时。经LCNS证实反应结束。用水稀释反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到化合物o。将化合物o溶于2.5mlTHF中并加入在THF中的0.31ml 1.0M TBAF。将反应在60℃加热6.5小时，经LCMS证实反应结束。将反应混合物真空浓缩，用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并经ISCO快速纯化得到17mg化合物118。
实施例63化合物119和120的合成
将化合物a(40.6g，0.197mol)溶于DMF(500ml)并冷却至0℃。向该溶液中加入Cs2CO3(0.22mol，1.1eq)和烯丙基溴(18.7ml，0.22mol，1.1eq)。将反应混合物温至室温过夜。用H2O(1L)稀释反应，用EtOAc(0.5L)萃取。有机层进一步用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到b，为黄色固体(41g，85％)。使用与实施例21中相似的方式处理化合b得到15g化合物119。
向化合物119(12g，34.6mmol)在DCM(175ml)中的冷溶液(0℃)中加入Hunig’s碱(3eq)，然后加入SEM-Cl(1.5eq)，在4小时内温至室温。反应混合物用0.1M HCl稀释，用DCM萃取，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经进行快速色谱法(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到c(15.2g，92％)。
将化合物c(0.88g，1.85mmol)溶于二噁烷(9.0ml)和H2O(2.0mL)。在室温下，向该混合物中加入N-甲基吗啉N氧化物一水合物(0.750g，5.55mmol，3eq)和OsO4(0.380ml，在t-BuOH中100mg/ml)溶液得到黑色混合物。将NaIO4(1.2g，5.54mmol，3eq)在H2O(4ml)中的浆体滴入快速搅拌中的混合物中。将反应容器在室温下搅拌1小时，在60℃油浴中加热2小时。冷却后，反应混合物用盐水稀释，用DCM萃取，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物进行快速色谱法(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到d(300mg，37％)。
将化合物d(68mg)溶于在THF中的1.0M TBAF(1.0ml)中，密封并在60℃加热5小时。用水稀释溶液，并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤(3x)，然后用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经HPLC纯化得到8mg化合物120。
实施例64化合物121、122和123的合成
在室温下，将化合物a(1.09g，2.29mmol)溶于tBuOH(8.0ml)、THF(2.5ml)和H2O(0.8mL)中。向该溶液中加入NMO(0.322g，2.85mmol，1.2eq)，然后加入OsO4(17.5mg，8mol％)在t-BuOH(0.350ml 50mg/ml溶液)中的溶液。4小时后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法(硅胶，在己烷中的0→50％EtOAc，梯度洗脱)得到二醇b(0.810mg，70％)。使用与在实施例63处理化合物d的方法相似的方法处理二醇b(540mg)得到410mg外消旋化合物121。
化合物121的外消旋混合物(21mg)经手性HPLC分离得到10mg化合物122和10mg化合物123。
实施例65化合物124的合成
将化合物a(0.5g，1.05mmol)溶于THF(3.3ml)并冷却至0℃。将在THF中的0.5M 9-BBN(18.9ml，3.15mmol，9eq，)加至反应容器中，使之温至室温。原始材料完全消耗之后，将反应烧瓶降温至0℃，缓缓向溶液中加入H2O2(3ml)，然后加入10％NaOH(3mL)。再搅拌20分钟后，用EtOAc萃取混合物，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经快速色谱法(硅胶，在己烷中的10→80％EtOAc，梯度洗脱)得到化合物b(250mg，48％)。使用与在实施例63方法相似的方法处理化合物b得到24mg化合物24。
实施例65化合物125的合成
将化合物a(220mg)溶于DCM(2ml)，冷却至0℃并用吡啶(0.1ml)和对甲苯磺酰氯(300mg)处理。搅拌过夜后，在标准处理条件下淬灭反应，经快速色谱法纯化得到化合物b(92mg)。将化合物b(92mg)溶于二噁烷(2ml)和三乙胺(0.05ml)。将吗啉加至溶液中在60℃下加热过夜。反应结束后，除去溶剂，使用与在实施例63方法相似的方法处理含有c的粗物质得到25mg化合物125。
实施例66化合物126的合成
向在烘箱中干燥的微波反应容器和旋转棒中加入化合物a(0.33mmol)。向该固体中直接加入CuI(0.166mmol，0.5eq)、4-碘苄腈(0.33mmol，1eq)和K3PO4(0.66mmol，2eq)。用氮气冲洗反应容器后，向固体混合物中加入反式-1，2-环己二胺(0.33mmol，1eq)在二噁烷(1.7ml)中的溶液，用氮气流脱气15分钟。然后将反应器在微波条件下在140℃加热30分钟。冷却至室温后，将混合物过滤，真空除去溶剂。残余物经快速色谱法得到期望的偶联化合物b。使用与在实施例63方法相似的方法处理粗化合物b得到25mg化合物126。
实施例67化合物127至136的合成

使用与实施例66方法相似的方法，使化合物a与适当的碘代杂环反应得到 8mg化合物127； 16mg化合物128； 11mg化合物129； 9mg化合物130； 78mg化合物131； 22mg化合物132； 25mg化合物133； 23mg化合物134； 29mg化合物135；及 12mg化合物136。
实施例68化合物137的合成
将化合物a与3-碘苯胺b混合，使用与实施例66方法相似的方法处理得到粗化合物c。在室温下，将该材料溶于二氯甲烷，加入三乙胺(2eq)和乙酸酐(10eq)。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，经快速色谱法纯化得到120mg化合物d。使用与实施例1、2和21中的可应用方法相似的方法处理化合物d得到11mg化合物137。
实施例69化合物138的合成
将化合物a与适当的偶联配偶体混合，使用与在实施例66方法相似的方法处理得到295mg化合物b。在DMF(0.2M)/H2O(5eq)和SnCl2(6eq)溶液中将化合物b(214mg)加热至60℃。5小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用10％柠檬酸洗涤，干燥并浓缩得到化合物c，为粗品油。将该材料溶于二氯甲烷，在室温下加入三乙胺(2eq)和乙酸酐(10eq)。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，经快速柱色谱法纯化得到化合物d。使用与在实施例63方法相似的方法处理化合物d得到7mg化合物138。
实施例70化合物139的合成
在室温下，将化合物a(0.2mmol)溶于DMF(1.0ml)。向该溶液中加入Cs2CO3(1.0mmol)和溴代丙二酸二乙酯(1.0mmol)。然后将反应混合物在60℃搅拌8小时。原始材料消耗完毕后，将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。有机层用H2O(2x)洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。残余物经快速色谱法得到化合物b。使用与实施例63方法相似的方法处理化合物b得到14mg化合物139。
实施例71化合物140至163的合成

使用与实施例70方法相似的方法，使化合物a与适当的溴-或氯-取代的杂环反应得到 12mg化合物140； 9mg化合物141； 1mg化合物142； 6mg化合物143； 15mg化合物144； 1mg化合物145； 52mg化合物146； 54mg化合物147； 25mg化合物148； 15mg化合物149； 11mg化合物150； 12mg化合物151； 15mg化合物152； 11mg化合物153； 65mg化合物154； 24mg化合物155； 40mg化合物156； 38mg化合物157； 28mg化合物158； 6mg化合物159； 20mg化合物160； 47mg化合物161； 5mg化合物162；及 26mg化合物163。
实施例72化合物164的合成
将化合物a(5g)与2-溴代丙二酸二乙酯混合，使用与实施例70相似的方式处理得到5.78g化合物b。使用与实施例1和2相似的方法处理化合物b(5.78g)得到2.5g化合物c。使用与实施例21相似的方法用DMF-二甲基乙缩醛和肼处理化合物c得到化合物164。
实施例73化合物165的合成

将化合物a(5g)与2-溴代丙二酸二乙酯混合，使用与实施例70相似的方式处理得到5.78g化合物b。使用与实施例1和2相似的方法处理化合物b(5.78g)得到2.5g化合物c。用4-DMAP(0.25eq)和Boc酐(3eq)在二氯甲烷中在室温下处理化合物c(400mg)，搅拌过夜。用0.1MHCl淬灭，将有机层与水层分离，用盐水洗涤。然后将有机层干燥、浓缩并经快速柱色谱法纯化得到320mg化合物d。
在含有Cs2CO3(3eq)和苄基溴(2eq)的DMF混合物中将化合物d(220mg)在60℃加热3小时。用水淬灭反应混合物，用EtOAc萃取，随后再用水洗涤(3x)。将有机层干燥，浓缩，经快速柱色谱法纯化得到191mg化合物d。
使用与实施例21相似的方法处理化合物d(191mg)得到150mg化合物e。将化合物e(33mg)溶于EtOH/H2O的1∶1混合物中，并冷却至0℃。向该溶液中加入2N KOH(2.5eq)，一边温至室温，一边搅拌过夜。将1N HCl溶液加至反应中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经HPLC纯化得到8mg化合物165。
实施例74化合物166和167的合成
将化合物165(25mg)溶于MeOH(5mL)，并向该溶液中加入TMS-Cl(0.20ml)。将反应搅拌过夜，真空浓缩，用EtOAc稀释。用NaHCO3洗涤粗反应物，将有机层干燥，浓缩，然后用手性HPLC纯化得到对映体166和167每种各10mg。
实施例75化合物168的合成
使用与实施例1、2和21相似的方法处理化合物a(5.0g)得到2.6g化合物168。
实施例76化合物169的合成
将化合物168(424mg)在DMF中的溶液降温至-40℃，缓缓加入浓盐酸，然后温至-20℃。向该混合物中滴入亚硝酸叔丁酯，将反应混合物逐渐温至-15℃。然后向冷溶液中滴入环戊胺(0.9eq)，然后滴入三乙胺(3eq)。在0℃下搅拌过夜，用AcOH淬灭反应混合物并真空浓缩。粗混合物用水稀释，用EtOAc萃取，随后用水洗涤分离的有机层(2x)。然后将有机层干燥，浓缩并经快速柱色谱法纯化得到156mg化合物169。
实施例77化合物170的合成

在室温下，将化合物a(340mg)溶于二氯甲烷(0.2M)并用吡啶(3eq)处理。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.1eq)，将反应搅拌过夜。然后用1N HCl稀释反应并用DCM萃取。进一步用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经柱色谱法纯化得到176mg化合物b。
将化合物b在含有2.0M NH3/MeOH的密封试管中加热至60℃。6小时后，将溶液真空浓缩，得到化合物c，为粗品油。使用与实施例63相似的方法处理化合物c得到12mg化合物170。
实施例78化合物171的合成
在室温下，将化合物a(340mg)溶于二氯甲烷(0.2M)并用吡啶(3eq)处理。向该溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.1eq)，将反应搅拌过夜。然后用1N HCl稀释反应并用DCM萃取。进一步用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经柱色谱法纯化得到176mg化合物b。
将化合物b在含有2.0M NH3/MeOH的密封试管中加热至60℃。6小时后，将溶液真空浓缩，得到化合物c，为粗品油。在室温下，将化合物c溶于二氯甲烷、三乙胺(2eq)和乙酸酐(10eq)。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩得到化合物d，为粗品油。使用与实施例63相似的方法处理化合物d得到2mg化合物171。
实施例79化合物172的合成
在室温下，将化合物a(219mg)溶于THF中，加入1.0M氢化铝锂溶液(3eq)。将反应混合物在70℃加热5小时，然后冷却至室温。用水和NaOH淬灭反应，滤过西莱特。用EtOAc萃取，有机层进一步用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经柱色谱法纯化得到158mg化合物b。使用与实施例63相似的方法处理化合物b(100mg)得到5mg化合物172。
实施例79化合物173的合成
在室温下，将化合物a(219mg)溶于THF中，加入1.0M氢化铝锂溶液(3eq)。将反应混合物在70℃下加热5小时，然后冷却至室温。用水和NaOH淬灭反应，滤过西莱特。用EtOAc萃取，有机层进一步用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经柱色谱法纯化得到158mg化合物b。将化合物b(58mg)与适当的卤化物混合，使用与实施例70相似的方法处理得到化合物c，为粗品油。使用与实施例63相似的方法处理化合物c得到19mg化合物173。
实施例80化合物174的合成
使用与实施例70相似的方法，使用适当的卤化物制备化合物174。得到20mg化合物174。
实施例81化合物175的合成
使用与实施例70相似的方法处理化合物a(127mg)得到100mg化合物b。在0℃下，将化合物b(50mg)溶于THF中，并加入1.0M二异丁基氢化铝(6eq)。将反应混合物搅拌2小时，然后温至室温。用MeOH淬灭反应，并滤过西莱特。用EtOAc萃取，有机层进一步用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，含有化合物c的粗材料进行下一步反应。使用与实施例63相似的方法处理粗化合物c得到2mg化合物175。
实施例82化合物176的合成
使用与实施例70相似的方法处理化合物a(127mg)得到100mg化合物b。在0℃下，将化合物b(63mg)溶于THF中，并加入1.0M甲基氯化镁溶液(6eq)。将反应混合物搅拌2小时，然后温至室温。用NH4Cl淬灭反应，并滤过西莱特。用EtOAc萃取，有机层进一步用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，含有化合物c的粗材料进行下一步反应。使用与实施例63相似的方法处理粗化合物c得到6mg化合物176。
实施例83化合物177的合成
与实施例70方法相似，将化合物a(288mg)与1-溴丙-2-酮混合得到225mg化合物b。在室温下，将化合物b溶于10％MeOH/THF并向溶液中加入硼氢化钠(2eq)。4小时后，用10％柠檬酸淬灭反应并用EtOAc萃取。有机层进一步用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，含有化合物c的粗材料进行下一步反应。使用与实施例63相似的方法处理粗化合物c得到34mg化合物177。
实施例84化合物178的合成
将2-氨基-5-硝基苯酚(8.377g)、三乙基苄基氯化铵(11.36g)在CHCl3(125mL)中的混合物搅拌10分钟。加入精研的NaHCO3(16.80g)。将混合物在冰浴中降温。在20分钟内加入氯乙酰氯(4.78mL)在CHCl3(25mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时。然后将混合物在60℃加热5小时。冷却至室温后，旋转蒸发溶剂。将残余物悬于水(200mL)中，搅拌30分钟。过滤收集固体，用水(2x)洗涤。将固体再次悬于水中(100mL)，剧烈搅拌2小时。过滤收集固体，用水洗涤(2x)，真空干燥。固体产物a(10.26g)直接用于下一步骤。
向化合物a(1.94g)和碳酸铯(3.95g)在DMF(10mL)中的混合物中加入EtI(0.96mL)并置于冰浴中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水(150mL)和EtOAc(150mL)。将各内容物充分混合至固体溶解。分离水层，用EtOAc(50mL)萃取。合并的EtOAc溶液用盐水洗涤(3×100mL)并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发溶解得到化合物c(2.01g)。
用真空处理化合物c(2.01g)在MeOH(270mL)中的溶液，用氮气冲洗(3x)。加入10％Pd/C(0.45g)。用真空处理混合物并用氢气冲洗(3x)，并在氢气气氛中搅拌2小时。将混合物滤过西莱特垫并用MeOH洗涤。浓缩得到化合物c(1.758g)。
在0℃下，向化合物c(1.758g)、浓盐酸(1.14mL)在水(45mL)中的混合物中滴入亚硝酸钠(0.63g)在水(15mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在20分钟内转移至化合物d(1.283g)、在MeOH(30mL)中的NaOAc(5.6g)和水(15mL)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过旋转蒸发除去大部分MeOH。将所得的悬液用水(50mL)和EtOAc稀释(250mL)。分离EtOAc层，用盐水(150mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤和蒸发得到化合物e(3.19g)直接用于下一步骤。
向化合物e(2.98g)在HOAc(42mL)中的悬液中滴入浓盐酸(0.79mL)。将混合物在80℃加热2小时。旋转蒸发除去溶剂。将残余物悬于EtOAc并搅拌1小时。然后在室温下放置过夜。过滤收集固体，用EtOAc和EtAc/己烷(1∶1)洗涤，真空干燥。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物f(0.941g)。使用与实施例物2相似的方法处理化合物f到43mg化合物178的TFA盐。
实施例85化合物179的合成
使用与实施例84中化合物178的制备方法相似的方法从2-氨基-5-硝基苯酚制备化合物179。
实施例86化合物180的合成

根据参考文献Petry等在PCT专利申请公开WO2005116003中所述方法制备化合物a。在0℃下，向化合物a(727mg)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(955mg)。10分钟后，滴入EtI(0.184mL)。在0℃下30分钟后，将混合物在室温下搅拌16小时。加入更多的碳酸钾(1.91g)、DMF(10mL)和EtI(0.92mL)。将混合物搅拌6小时，然后真空浓缩。残余物用EtOAc(60mL)和水(30mL)处理。加入柠檬酸溶液(10％)至pH＝7。分离EtOAc层。水层用硫酸钠饱和，用EtOAc(2x)萃取。合并的EtOAc溶液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。经色谱法得到化合物b(132mg)和化合物c(114mg)。
向化合物b(111mg)在DMSO(9mL)中的溶液中加入MeI(0.14mL)和研磨的NaOH(364mg)。将混合物搅拌30分钟，然后倾入饱和氯化铵溶液中(50mL)。将混合溶液用硫酸钠饱和，并用EtOAc萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物d(89mg)。使用与实施例物1和2相似的方法从化合物d制备化合物180。得到14mg化合物180。
实施例87化合物181的合成
在室温下向实施例86的化合物a(132mg)在DMF(1.9mL)中的溶液中加入碳酸铯(477mg)。5分钟后，加入EtI(0.117mL)。将混合物在室温下搅拌大约70小时。加入柠檬酸溶液(10％)至不再有气体产生。用EtOAc和水稀释内容物。分离水层用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(132mg)。使用与实施例1和2方法相似的方法从化合物d制备化合物181。得到4mg的混合物181。
实施例88化合物182的合成
将5-硝基靛红(3g)和Deoxo-FluorTM(5.76mL)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室温搅拌16小时。缓缓加入MeOH(5mL)。30分钟后加入水(200mL)。分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机溶液干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物a(2.115g)。
在0℃，向化合物a(2.10g)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.834g)和异丙基碘(1.01mL)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌9小时。真空除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(1.47g)。
将化合物b(1.458g)、10％Pd/C(142mg)、EtOAc(28.5mL)和EtOH(5.7mL)的混合物在氢气下搅拌2小时。滤过西莱特垫并浓缩得到粗化合物c(1.339g)，直接用于下一步骤。使用与实施例物2和21相似的方法处理化合物c得到33mg化合物182。
实施例89化合物183的合成
在0℃下向化合物49(174mg)在THF(10mL)中的悬液加入LAH(1.5mL，在THF中1.0M)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入THF(10mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在70℃下搅拌5小时。加入LAH(2.5mL，在THF中1.0M)，将内容物在70℃加热4小时。向混合物中随后加入水(0.3mL)、10％NaOH(0.6mL)和水(0.9mL)。过滤并浓缩得到粗化合物183，其中一部分经反相色谱法纯化得到化合物183，为TFA盐(21mg)。
实施例90化合物184的合成
在0℃下，向化合物a(1.072g)在THF(40mL)中的悬液中加入硼烷(15.6mL，在THF中1.0M)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时，加入更多硼烷(11mL，在THF中1.0M)。将混合物在室温下搅拌4h，然后加入干燥MeOH(2mL)。30分钟后，将混合物真空浓缩。残余物在EtOAc(150mL)和水(50mL)之间分配。分离有机层并用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗化合物b(1.297g)直接使用。
在0℃下，向粗化合物b(633mg)在吡啶(12.7mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.54mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时，然后冷却至0℃。滴入水(1mL)，将混合物搅拌30分钟并真空浓缩。残余物在EtOAc(100mL)和0.5M柠檬酸(50mL)之间分配。分离有机层并用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物c(459mg)。
将化合物c(457mg)、在EtOAc(20mL)中的10％Pd/C(49mg)和EtOH(10mL)的混合物在氢气下搅拌16小时。加入更多10％Pd/C(49mg)。将混合物搅拌20小时。过滤并浓缩得到粗化合物d(404mg)。使用与实施例2和21相似的方法处理化合物d得到40mg化合物184。
实施例91化合物185的合成
在0℃下向粗化合物a(0.657g)在吡啶(13.9mL)中的溶液中加入MsCl(0.65mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌大约40小时。将内容物浓缩。残余物在EtOAc和0.5M柠檬酸之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(0.596g)。
将化合物b(0.595g)、在EtOAc(22mL)中的10％Pd/C(110mg)和EtOH(11mL)的混合物在氢气下搅拌16小时。过滤并浓缩得到化合物c(0.527g)，使用与实施例物2相似的方法处理得到388mg化合物d，使用与实施例物21相似的方法用DMF-二甲基乙缩醛和肼处理化合物d得到126mg化合物185。
实施例92化合物186的合成
向N-乙基-4-硝基苯胺(5.2g)在甲苯(31mL)中的悬液中加入氯乙酰氯(3.7mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，在100℃加热1小时。将内容物冷却至室温，然后至大约4℃。滗出溶剂。固体从乙醇中重结晶得到化合物a(6.7g)。
将化合物a(2.43g)、醋酸钯(67mg)、双(联苯基)二(叔丁基)膦(179mg)和三乙胺(2.1mL)在甲苯(10mL)中的混合物在氮气下在80℃下加热3小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物并过滤。浓缩得到化合物b(1.78g)。
在0℃下，向化合物b(317mg)和DMF(4.5mL)的混合物中加入NaH(154mg，60％在油中)。10分钟后，滴入烯丙基溴(0.333mL)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时，然后用水和EtOAc稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物c(450mg)。
向化合物c(2.441g)在THF(12mL)中的溶液中加入锌粉。缓缓加入HOAc(3mL)。使用冷水浴。1小时后，再加入HOAc(3mL)。将混合物搅拌1小时，然后用EtOAc(200mL)稀释并过滤。将滤液用水(2x)、饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物d(1.158g)。使用与实施例物2和21相似的方法处理化合物d得到520mg化合物186。
实施例93化合物187的合成
将化合物186(120mg)、10％Pd/C(16mg)在EtOH(6mL)中的混合物在氢气下搅拌4小时。过滤并浓缩得到化合物187(120mg)。
实施例94化合物188的合成
在0C下，向化合物186(90mg)在THF(4.6mL)中的溶液中滴入9-BBN(4.6mL，在THF中0.5M)。在0℃下15分钟后，将混合物在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，向混合物中加入3M NaOH(1.5mL)和H2O2(1.5mL，31％)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物188(88mg)。
实施例95化合物189的合成

在0℃下，向化合物a(240mg)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Hunig’s碱(0.308mL)和SEM-Cl(0.164mL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。将内容物冷却至0℃后，加入水(4mL)。搅拌1小时后，分离水层。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(270mg)。
在室温下，向化合物b(55mg)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入第二代Grubb’s催化剂(11mg)。将混合物搅拌2小时。用硅胶浓缩，粗产物经快速色谱法纯化得到化合物c(27mg)。
将化合物c(133mg)、TBAF(0.82mL，在THF中1.0M)和THF(1.5mL)的混合物在60℃下加热20小时，然后用EtOAc和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物189(75mg)。
实施例96化合物190的合成
将化合物189(45mg)、在MeOH(9mL)中的10％Pd/C(20mg)和EtOAc(9mL)中的混合物在氢气下搅拌2小时。过滤并浓缩得到粗产物，经反相色谱法纯化得到化合物190，为TFA盐(28mg)。
实施例97化合物191的合成
将化合物a(100mg)在THF(6.2mL)中的溶液降温至大约-75℃。滴入LHMDS(1.54mL，在THF中1.0M)。将温度逐渐升至-50℃，保持30分钟。将混合物再次降温至-75℃。滴入丙酸酐(0.24mL)。将温度升至-30℃，在30分钟内逐渐升至0℃。在0℃下，将混合物转移至水合肼(0.30mL)在乙醇(6.2mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌至室温，在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物191，为TFA盐(55mg)。
实施例98化合物192的合成
使用与实施例2方法相似的方法处理化合物a得到15mg化合物192TFA盐。
实施例99化合物193的合成
根据与实施例2方法相似的方法从化合物a制备化合物b。粗产物经快速色谱法纯化。将化合物b(70mg)和4-甲苯磺酸水合物(31mg)在乙醇(3mL)中的混合物在70℃下加热30分钟。将内容物真空浓缩。残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。分离有机层并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物193(28mg)。
实施例100化合物194的合成

向化合物a(23.90g)和K2CO3(56.56g)在DMF(400mL)中的混合物中加入1，4-二碘丁烷(18.89mL)。将混合物在室温下搅拌5小时。缓缓加入MeOH(100mL)。将混合物搅拌过夜然后真空浓缩。向残余物中加入DMF(400mL)、K2CO3(37.70g)和烯丙基溴(23.61mL)。将混合物搅拌过夜。再加入K2CO3(18.85g)和烯丙基溴(11.81mL)。将混合物在50℃下加热5小时。浓缩后将残余物悬于EtOAc并过滤。滤液用水、半饱和NaHCO3、半饱和盐水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(11.88g)。
向用冷水冷却的化合物b(13.604g)在HOAc(60mL)中的溶液中加入硝酸(11.2mL，90％发烟)。30分钟后，将混合物冷却至0℃并用水缓缓稀释，然后用EtOAc(2x)萃取。合并的EtOAc萃取物用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物c(6.677g)。
向用冷自来水冷却的化合物c(6.677g)在THF(100mL)和HOAc(100mL)中的溶液中逐份加入锌粉(8.015g)。将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(300mL)稀释并滤过西莱特垫。滤液经真空浓缩得到粗化合物d(大约6g)，不经进一步纯化即使用。使用与实施例62方法相似的方法处理化合物d得到62mg化合物194。
实施例101化合物195的合成
使用与实施例62方法相似的方法从化合物a制备化合物b。在50℃下，向化合物b(80mg)和NaBH4(55mg)在THF(2mL)中的悬液中滴入MeOH(0.2mL)。将混合物在50℃下加热过夜。冷却至室温后，混合物用饱和NH4Cl溶液稀释并搅拌1小时。真空蒸发有机溶剂。将剩余内容物在EtOAc和水之间分配。分离有机层并用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将粗化合物c与TBAF(0.44mL，在THF中1.0M)和THF(1.5mL)混合。将混合物在60℃下加热。浓缩后，将残余物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc溶液并用水(2x)和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物195，为TFA盐(29mg)。
实施例102化合物196的合成
在0℃下，向化合物a(880mg，粗品)在THF(8mL)中的溶液中缓缓加入9-BBN(23.6mL，在THF中0.5M)。将混合物在室温下搅拌2小时。将内容物冷却至0℃。加入3M NaOH(8mL)和H2O2(4mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc和水稀释。分离有机层并用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物196，为TFA盐(37mg)。
实施例103化合物197的合成
使用与实施例62方法相似的方法处理化合物a得到62mg化合物197。
实施例104化合物198的合成
使用与实施例62方法相似的方法处理化合物a得到76mg化合物198。
实施例105化合物199的合成
使用与实施例62方法相似的方法处理化合物a得到7mg化合物199的TFA盐。
实施例106化合物200的合成
使用与实施例62方法相似的方法处理化合物a得到11mg化合物200的TFA盐。
实施例107化合物201的合成
使用与实施例62方法相似的方法处理化合物a得到10mg化合物201的TFA盐。
实施例108化合物202的合成
在0℃下，向化合物a(206mg0在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3。10分钟后，加入溴代醋酸乙酯(0.277mL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌大约16小时。用EtOAc(15mL)稀释后将混合物过滤。滤液经真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化得到化合物b(299mg)。
使用与实施例2方法相似的方法处理化合物c得到化合物f。将化合物f(3.55g)、DMF二甲基乙缩醛(15.6mL)和DMF(3.9mL)的混合物在110℃下加热大约20小时。将内容物真空浓缩。向残余物中加入EtOH(78mL)、水合肼(1.9mL)和EtOAc(117mL)。将混合物在室温下搅拌大约16小时。将内容物浓缩为粘稠浆体，过滤收集固体，用EtOH洗涤并在真空下干燥得到化合物202(3.55g)。
实施例109化合物203的合成
向实施例108的化合物202(1.26g)在THF(20mL)中的溶液中加入NaBH4(0.783g)。将混合物在50℃下加热。滴入MeOH。将所得混合物在50℃下保持4小时。将混合物冷却至室温。缓缓加入10％HOAc，直至停止生成气体。用EtOAc和水稀释。缓缓加入3M NaOH直至水溶液pH为中性。分离水相并用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。经快速色谱法纯化得到化合物b(0.661g)。
实施例110化合物204的合成

使用与实施例63方法相似的方法从化合物202制备化合物b。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b。使用与实施例109方法相似的方法从化合物b制备化合物c。
将化合物c(420mg)、DIPEA(0.397mL)、MsCl(0.124mL)在CH2Cl2(8mL)中的混合物在0℃下搅拌并逐渐升至室温过夜。内容物用CH2Cl2稀释，用水(2x)洗涤并浓缩。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物d(456mg)。
将化合物d(58mg)、环丙胺(0.5mL)和EtOH(1.7mL)的混合物在50℃下加热过夜。将内容物浓缩。残余物在CH2Cl2和水之间分配。分离有机层并浓缩。将粗化合物e与TBAF(0.26mL，在THF中1.0M)和THF(0.6mL)混合。将所得的混合物在60℃下加热18小时，然后用EtOAc和水稀释。分离有机层并用水洗涤。浓缩后，粗产物经反相色谱法纯化得到化合物204(456mg)，为TFA盐。
实施例111化合物205的合成
将化合物a(123mg)、DIPEA(0.232mL)、MsCl(0.036mL)在CH2Cl2(2.3mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。真空除去溶剂。加入BnNH2(2mL)。将混合物在80℃下加热1小时并真空浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc溶液，并用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。
将粗化合物b与TBAF(0.7mL，在THF中1.0M)和THF(1.6mL)混合。将混合物在60℃下加热15小时，然后用EtOAc稀释并用水洗涤(2x)。将EtOAc溶液浓缩并经反相色谱法纯化得到化合物59mg化合物205的TFA盐。
实施例112化合物206的合成
将化合物205TFA盐(30mg)、10％Pd/C(15mg)、HOAc(4mL)和异丙醇(1mL)的混合物在氢气下在70℃下加热5小时。浓缩后，残余物在CH2Cl2/异丙醇(4∶1)和1N NaOH之间分配。分离有机相并浓缩。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物b，为TFA盐(14mg)。
实施例113化合物207的合成
在0℃下，向化合物a(150mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(150mg，60％在油中)。10分钟后，加入1，5-二碘戊烷(0.135mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。内容物用EtOAc和半饱和NaHCO3稀释。分离有机层并用半饱和盐水(2x)和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(161mg)。
将化合物b(160mg)、10％Pd/C(29mg)、MeOH(12mL)和EtOAc(6mL)的混合物在氢气下搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释并搅拌过夜。过滤并浓缩得到粗化合物c(154mg)，直接用于后续步骤中。使用与实施例23方法相似的方法处理化合物c得到17mg化合物207的TFA盐。
实施例114化合物208的合成
将化合物a(108mg)、DIPEA(0.272mL)和TsCl(159mg)在CH2Cl2(2mL)中的混合物在室温下搅拌大约2周。加入水(1mL)。1小时后，分离有机层，用饱和氯化铵、水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。
将粗化合物b与3M NaOH(2mL)和二噁烷(2mL)混合。将混合物在60℃下加热20小时。再加入3M NaOH(2mL)。将混合物在80℃下加热24小时。真空蒸发溶剂。残余物在CH2Cl2/异丙醇(4∶1)和水之间分配。分离有机层用水洗涤并浓缩。
将粗化合物c与TBAF(2mL，在THF中1.0M)和THF(2mL)混合。将混合物在60℃下加热过夜。用EtOAc稀释后，混合物用水(2x)和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物208，为TFA盐(17mg)。
实施例115化合物209的合成
将化合物a(64mg)、硫化钠(37mg)、EtOH(1.88mL)和水(0.94mL)的混合物在60℃下加热5小时。浓缩后，残余物在CH2Cl2和水之间分配。分离有机相并浓缩。
将粗化合物b与TBAF(0.28mL，在THF中1.0M)和THF(0.66mL)混合，在60℃下加热18小时。将混合物用EtOAc和水稀释。分离EtOAc溶液，用水洗涤，并浓缩。经反相色谱法得到化合物209(9mg)，为TFA盐。
实施例116化合物210的合成
作为实施例115中化合物209合成的副产物得到化合物210TFA盐(5mg)。
实施例117化合物211的合成
将化合物a(80mg)、甲胺(0.205mL，在H2O中10％)和EtOH(1.2mL)在60℃下加热4小时。将内容物浓缩。残余物在EtOAc和水间分配。分离水层并用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。
将粗化合物b与TBAF(0.28mL，在THF中1.0M)和THF(0.66mL)混合，在60℃下加热16小时。加入更多的TBAF(0.7mL，在THF中1.0M)，将混合物在60℃加热16小时。浓缩内容物。残余物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc层，用NaOH稀溶液洗涤并浓缩。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物211，为TFA盐(44mg)。
实施例118化合物212的合成
使用与实施例117方法相似的方法制备化合物212TFA盐(21mg)。
实施例119化合物213的合成
将化合物a(80mg)、O-甲基羟胺盐酸盐(87mg)、DIPEA(0.348mL)和EtOH(1.2mL)的混合物在60℃下加热16小时。将内容物浓缩，残余物在EtOAc和水之间分配。分离水层并用EtOAc萃取。合并的EtOAc溶液用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法纯化得到化合物b(32mg)。
将化合物b(32mg)与TBAF(0.5mL，在THF中1.0M)和THF(1.5mL)混合并在60℃下加热6小时。浓缩内容物。残余物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc层，用NaOH稀溶液洗涤并浓缩。粗产物经反相色谱法纯化得到化合物213，为TFA盐(9mg)。
实施例120化合物214的合成
在氮气气氛下，将硝基内酰胺a(206mg，0.999mmol)加至圆底烧瓶中，然后加入四氢呋喃(5mL，60mmol)。将混合物降温至-78℃，滴入六甲基硅胺锂(0.35g，2.1mmol)得到深红色溶液。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃下，滴入新过滤的苄基氯甲基醚(620mg，2.4mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，将其温至23℃过夜。将混合物用20ml饱和NH4Cl稀释，用20ml乙酸乙酯和己烷(1/1)萃取。有机层用Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩，并经柱色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到206mg纯化合物b。
在氮气气氛下，将硝基内酰胺b加至圆底烧瓶中，然后加入乙酸(4mL，60mmol)和乙酸乙酯。然后一次性加入铁(130mg，2.3mmol)得到淡黄色混悬液。将混合物在70℃下加热2小时。LCMS监测表明转化结束。将混合物用20ml乙酸乙酯稀释并滤过西莱特。滤液经旋转蒸发浓缩，并经柱色谱法纯化(0-80％乙酸乙酯/己烷)得到纯胺化合物c(120mg)。
在氮气气氛下，将胺化合物c加至圆底烧瓶中，然后加入乙腈和水。将混合物降温至0℃，滴入0.013ml浓盐酸，然后一次性加入亚硝酸钠(2.0ml mg，0.29mmol)得到深红色溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向圆底烧瓶中加入60mg烯醇(E)-2-(羟基亚甲基)环庚酮、240mg醋酸钠和0.5ml水、0.5ml乙醇。将所得淡黄色悬液冷却至0℃，在5分钟内滴入重氮混合物得到橙色悬液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温至23℃，保持1小时。将混合物用10ml水稀释并用10ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，并经旋转蒸发浓缩。将所得的黄色油溶于6ml乙酸，然后溶于0.01ml浓盐酸中。将混合物在70℃下加热1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物旋转蒸发浓缩，溶于10ml乙酸乙酯，用10ml H2O洗涤。经旋转蒸发除去溶剂得到深红色油，经柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到纯化合物d。
在氮气气氛下，将化合物d加至圆底烧瓶中，然后加入300mg二甲基乙缩醛和0.2ml DMF。将混合物在100℃下加热2小时，至LCMS表明原料消失，将混合物旋转蒸发浓缩。将所得的黑色油溶于4ml无水乙醇中，一次性加入70mg肼。将混合物在23℃下搅拌1小时，至LCMS监测表明转化结束。然后将混合物浓缩至干，用10ml饱和NH4Cl稀释，并用10ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩。所得的黄色油经柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到纯化合物e。
在氮气气氛下，将化合物e加至圆底烧瓶中，然后加入2ml无水乙醇。加入2ml无水甲醇得到淡黄色溶液。在氮气气氛下加入20mg碳钯(10％)。将混合物脱气并用氢气填充三次，然后在氢气球下在23℃下搅拌过夜，至LCMS监测表明去保护作用结束。将混合物滤过硅胶塞，旋转蒸发浓缩并经柱色谱法纯化(0-15％甲醇/CH2Cl2)得到化合物214。
实施例121化合物215的合成
向10ml圆底烧瓶中加入120mg硝基内酰胺a，然后加入351mg 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯、520mg Ph3P和4.0ml无水THF。然后在5分钟内滴入275μl DEAD，立即得到黄色溶液。在23℃下1小时后，LCMS监测表明转化结束。将混合物用10ml饱和NH4Cl稀释，并用10ml EtOAc萃取。粗产物b用柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)。
向100ml圆底烧瓶中加入200mg化合物b，然后加入10ml CH2Cl2，和2.0ml TFA。将混合物在40℃下加热3小时，至LCMS监测表明转化结束。混合物经旋转蒸发浓缩，从2×20ml无水甲苯中共沸。粗产物c直接用于下步反应。
向100ml圆底烧瓶中加入0.6g化合物c，然后加入10.0ml无水CH2Cl2、1.08ml DIPEA。将混合物冷却至0℃，滴入1.08g Ms2O。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并温至23℃。将混合物用40ml饱和NH4Cl稀释并用40ml EtOAc/己烷(1/1)萃取。将d的粗混合物用Na2SO4干燥，经旋转蒸发浓缩，直接用于下部反应。
在氮气气氛下，将化合物d加至圆底烧瓶中，然后加入乙酸(10.00mL，175.9mmol)和10.0ml乙醇。然后一次性加入铁(694mg，12.4mmol)得到浅黄色悬液。将混合物在70℃下加热2小时。LCMS监测表明转化结束。将混合物用80ml乙酸乙酯稀释并滤过西莱特。滤液经旋转蒸发浓缩，并经柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到化合物e。
在氮气气氛下将化合物e加至圆底烧瓶中，然后加入乙腈和水。将混合物降温至0℃，滴入75μl 4N HCl，然后一次加入在0.33ml dH2O中的亚硝酸钠(13.7mg，0.199mmol)得到深红色溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向圆底烧瓶中加入56mg烯醇(E)-2-(羟基亚甲基)环庚酮、162mg醋酸钠、1.0ml水和1.0ml乙醇。将所得的浅黄色悬液冷却至0℃，在5分钟内滴入重氮混合物得到橙色悬液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温至23℃，保持1小时。将混合物用20ml水稀释并用2×20ml EtOAc萃取得到粗品腙。将粗品腙溶于4.0ml乙酸中，然后加入40μl浓HCl。将混合物在70℃下加热1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物旋转蒸发浓缩，溶于10ml乙酸乙酯，用10ml饱和盐水洗涤。水层再用10ml乙酸乙酯萃取。经旋转蒸发除去溶剂得到深黑色油，经柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到纯化合物f。
在氮气气氛下，将化合物f加至圆底烧瓶中，然后加入0.36mlDMF-二甲基乙缩醛和0.2ml DMF。将混合物在100℃下加热4小时，至LCMS监测表明起始材料消失。将混合物旋转蒸发浓缩。将所得的黑色油溶于4ml无水乙醇中，一次性加入85μl肼。将混合物在23℃下搅拌1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物浓缩至干，用10ml饱和NH4Cl稀释，用2×10ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，并经旋转蒸发浓缩。所得的黄色油经柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到纯化合物215。
实施例122化合物216的合成
向100ml RM烧瓶中加入1.0g化合物175，然后加入20ml无水CH2Cl2和1.49ml DIPEA。将混合物在NaCl/冰浴中降温至-10℃，滴入331μl MsCl。在-10℃下30分钟后，将混合物用50ml EtOAc/己烷(1/1)小心地稀释，用50ml饱和NH4Cl洗涤。将甲磺酸酯(mesylate)b的粗混合物用硫酸钠干燥，浓缩并直接用于下一步。
向10ml圆底烧瓶中加入60mg甲磺酸酯b，然后加入2.0ml 1，4-二噁烷和1.0ml氢氧化铵。将混合物在60℃下加热2小时，至LCMS监测表明转化结束。每1小时再加入1.0ml氢氧化铵，共进行3小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物冷却，用6ml dH2O稀释并用2×6ml EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩得到胺c，直接用于下一步。
向10ml圆底烧瓶中加入粗胺c，然后加入2.0ml无水THF。将所得的黄色溶液冷却至0℃，先后加入58μl NEt3和13μl Ac2O。在0℃下30分钟后，LCMS监测表明转化结束。用6ml饱和NH4Cl淬灭反应并用2×6ml EtOAc萃取。粗产物经柱色谱法纯化(EtOAc，然后0-10％MeOH/CH2Cl2)得到化合物216。
实施例123化合物217的合成
向10ml圆底烧瓶中加入实施例122的粗胺a，然后加入2.0ml无水THF。将所得的黄色溶液降温至0℃，先后加入58μl NEt3和11μlMsCl。在0℃下30分钟后，LCMS监测表明转化结束。用6ml饱和NH4Cl淬灭反应并用2×6ml EtOAc萃取。粗产物经柱色谱法纯化(50-100％EtOAc/己烷，然后0-10％MeOH/CH2Cl2)得到化合物217。
实施例124化合物218的合成
向10ml圆底烧瓶中加入100mg实施例122的甲磺酸酯a，然后加入2.0ml 2M MeNH2/THF溶液。将混合物在60℃下加热2小时，至LCMS监测表明转化结束。加入另外的5×2ml 2M MeNH2/THF溶液，并将混合物在60℃搅拌2天。将混合物冷却并浓缩至干。所得的黄色油用6ml水稀释并用2×6ml EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩得到二级胺b，直接用于下一步。
向10ml圆底烧瓶中加入粗品二级胺b，然后加入2.0ml无水THF。将所得的黄色溶液冷却至0℃，先后加入58μl NEt3和13μlAc2O。在0℃下30分钟后，LCMS监测表明转化结束。用6ml饱和NH4Cl淬灭混合物并用2×6ml EtOAc萃取。粗产物经柱色谱法纯化(0-20％MeOH/CH2Cl2)得到化合物218。
实施例125化合物219的合成
向25ml圆底烧瓶中加入100mg实施例121的化合物a，然后加入0.4ml乙酸和4.0ml DMF。然后加入93mg低聚甲醛，将所得的白色悬液在23℃下搅拌15分钟，然后一次性加入220mg Na(OAc)3BH。将混合物搅拌4小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物用20ml饱和NaHCO3稀释，用2×20ml EtOAc萃取。粗混合物经柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷，然后0-20％MeOH/CH2Cl2)得到纯化合物b。
向250ml圆底烧瓶中加入100mg化合物b，然后加入10ml乙醇。用氮气冲洗烧瓶，然后一次性加入50mg Pd/C(10％)。将混合物抽成真空，三次充满氢气，然后在23℃下搅拌4小时，至LCMS监测表明转化结束。将黑色混合物滤过西莱特，滤饼用2×10ml MeOH洗涤。合并的滤液旋转蒸发浓缩至干得到化合物c，直接用于下一步。
在氮气气氛下，将化合物c加至圆底烧瓶中，然后加入乙腈和水。将混合物降温至0℃，滴入75μl 12N HCl，然后一次性加入在1.0mldH2O中的亚硝酸钠(41.2mg，0.597mmol)得到深红色溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向圆底烧瓶中加入167mg烯醇(E)-2-(羟基亚甲基)环庚酮、488mg醋酸钠和1.0ml水、1.0ml乙醇。将所得淡黄色悬液冷却至0℃，在5分钟内滴入重氮混合物得到橙色悬液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温至23℃保持1小时。将混合物用20ml水稀释并用2×20ml的EtOAc萃取得到粗品腙。将粗品腙溶于10.0ml乙酸，然后加入0.1ml浓盐酸。将混合物在70℃下加热1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物旋转蒸发浓缩，溶于10ml乙酸乙酯，用10ml饱和盐水洗涤。水层再用10ml乙酸乙酯萃取。经旋转蒸发除去溶剂得到深黑色油，经柱色谱法纯化(0-25％MeOH/CH2Cl2)得到纯化合物d。
在氮气气氛下，将化合物d加至圆底烧瓶中，然后加入0.63mlDMF-二甲基乙缩醛和0.36ml DMF。将混合物在100℃下加热4小时，至LCMS监测表明起始材料消失。混合物经旋转蒸发浓缩。将所得的黑色油溶于8.0ml无水乙醇中，并一次性加入149μl肼。将混合物在23℃下搅拌1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物浓缩至干，用10ml dH2O稀释，用2×10ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩。所得的黄色油经柱色谱法纯化(0-25％MeOH/CH2Cl2)得到纯化合物219。
实施例126化合物220的合成
向25ml圆底烧瓶中加入100mg实施例121的化合物a，然后加入0.4ml乙酸和4.0ml DMF。然后加入58mg乙醛，将所得黄色溶液在23℃下搅拌15分钟，然后一次性加入220mg Na(OAc)3BH。将混合物搅拌4小时，至LCMS监测表明转化结束。混合物用20ml饱和NaHCO3稀释，用2×20ml EtOAc萃取。粗混合物经柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷然后0-20％MeOH/CH2Cl2)得到纯化合物b。
向250ml圆底烧瓶中加入100mg化合物b，然后加入10ml乙醇。用氮气冲洗烧瓶，然后一次性加入50mg Pd/C(10％)。将混合物抽成真空，三次充满氢气，然后在23℃下搅拌4小时，至LCMS监测表明转化结束。将黑色混合物滤过西莱特，滤饼用2×10ml MeOH洗涤。合并的滤液通过旋转蒸发浓缩至干得到胺化合物c，直接用于下一步。
在氮气气氛下，将化合物c加至圆底烧瓶中，然后加入乙腈和水。将混合物降温至0℃，滴入75μl 12N HCl，然后一次性加入在1.0mldH2O中的亚硝酸钠(41.2mg，0.597mmol)得到深红色溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向圆底烧瓶中加入167mg烯醇(E)-2-(羟基亚甲基)环庚酮、488mg醋酸钠和1.0ml水、1.0ml乙醇。将所得淡黄色悬液冷却至0℃，在5分钟内滴入重氮混合物得到橙色悬液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温至23℃，保持1小时。将混合物用20ml水稀释并用2×20ml EtOAc萃取得到粗品腙。将粗品腙溶于10.0ml乙酸，然后加入0.1ml浓盐酸。将混合物在70℃下加热1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物旋转蒸发浓缩，溶于10ml乙酸乙酯，用10ml饱和盐水洗涤。水层再用10ml乙酸乙酯萃取。经旋转蒸发除去溶剂得到深黑色油，经柱色谱法纯化(0-25％MeOH/CH2Cl2)得到纯化合物d。
在氮气气氛下，将化合物d加至圆底烧瓶中，然后加入0.67mlDMF-二甲基乙缩醛和0.39ml DMF。将混合物在100℃下加热4小时，至LCMS监测表明起始材料消失。混合物经旋转蒸发浓缩，将所得的黑色油溶于8.0ml无水乙醇中，并一次性加入160μl肼。将混合物在23℃下搅拌1小时，至LCMS监测表明转化结束。将混合物浓缩至干，用10ml dH2O稀释，用2×10ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩。所得的黄色油经柱色谱法纯化(0-25％MeOH/CH2Cl2)得到纯化合物220。
实施例127化合物221的合成
将化合物54(30.5mg)溶于1.5ml THF中并脱气。在室温下缓缓加入在THF中的0.365ml 1M LAH，将反应加热至70℃。1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，并用1ml水淬灭，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC纯化得到11.5mg化合物221。
实施例128化合物222的合成
将实施例62的化合物a(51mg)溶于2ml DMF中并加入Cs2CO3(101mg)，然后加入化合物b(51mg)。将管形瓶加盖，将反应在室温下搅拌18小时。LCMS表明反应结束。用H2O稀释反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于2.5ml THF并加入在THF中的0.31ml 1.0M TBAF。将反应在60℃下加热5小时，经LCMS证实反应结束。将反应混合物真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到化合物222(28.9mg)。
实施例129化合物223和224的合成
将实施例62的化合物a(56mg)溶于2.5ml DMF中并加入Cs2CO3(111mg)，然后加入化合物b(42mg)。将管形瓶加盖，将反应在室温下搅拌21小时。LCMS表明反应结束。反应用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到化合物c。将化合物c溶于2.5ml THF并加入在THF中的0.34ml 1.0M TBAF。将反应在60℃下加热28小时，经LCMS证实反应结束。将反应混合物真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到化合物223(12.2mg)和224(11.8mg)。
实施例130化合物225的合成
将实施例62的化合物a(112mg)溶于4ml DMF中并加入Cs2CO3(223mg)，然后加入化合物b(84mg)。将管形瓶加盖，将反应在室温下搅拌24小时。LCMS表明反应结束。反应用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，真空浓缩得到化合物c。在0℃将化合物c溶于4ml THF并加入在THF中的1.44ml 1.0M LAH。经LCMS证实反应结束。反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到化合物d。将化合物d溶于4mlTHF并在室温下加入在THF中的0.68ml 1.0M TBAF。将反应加热至70℃并搅拌过夜。经LCMS证实反应结束，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并经HPLC纯化得到化合物225(44.9mg)。
实施例131化合物226的合成
将实施例62的化合物a(140mg)溶于7ml THF中并加入在THF中的0.85ml 1.0M TBAF。将反应在50℃下加热23小时，经LCMS证实反应结束。反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并经ISCO快速纯化得到化合物226(55.5mg)。
实施例132化合物227的合成
将实施例62的化合物a(50mg)加至经烘箱干燥的装有旋转棒的微波反应器中。向该固体中直接加入1.7ml DMF，CuI(10mg)、K3PO4(43mg)和化合物b(25mg)。用氮气冲洗反应器后，将反式-1，2-环己二胺(12mg)在二噁烷中的溶液加至固体混合物中，将反应器密封。然后将其在130℃下在微波条件下加热60分钟。冷却至室温后，将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，经ISCO快速纯化得到化合物c(35mg)。将化合物c溶于2.0ml THF并加入在THF中的0.184ml 1.0M TBAF。将反应在60℃下加热2.5小时，经LCMS证实反应结束。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化得到化合物227(21mg)。
实施例133化合物228的合成
将实施例62的化合物a(48mg)加至经烘箱干燥的装有旋转棒的微波反应器中。向该固体中直接加入9ml DMF、K3PO4(403mg)和化合物b(109mg)。用氮气冲洗反应器后将其密封。将其在170℃下在微波条件下加热25分钟。冷却至室温后，将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物c。将化合物c溶于3.0ml THF并加入在THF中的0.29ml 1.0M TBAF。将反应在55℃下加热3小时，经LCMS证实反应结束，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，经ISCO快速纯化得到化合物228(10mg)。
实施例134化合物229的合成
根据Holck等(US 4,963,6861990)所述方法制备化合物a。将化合物a(540mg)在10ml水中的溶液用0.4ml 37％HCl酸化后在冰浴上冷却，在10分钟内加入亚硝酸钠(254mg)在3ml水中的溶液。将b的深红色溶液搅拌0.5小时，然后缓缓加至醋酸钠(1.9g)、水(50ml)、甲醇(10ml)和烯醇(E)-2-(羟基亚甲基)-环庚酮(477mg，如实施例2所述制备)的悬液中。搅拌30分钟后，过滤收集化合物c的黄色沉淀，用水洗涤，在空气中干燥。收率＝0.85g。
将化合物c(0.85g)在180ml乙酸和18ml 37％HCl中的溶液在90℃下加热45分钟。然后冷却并部分真空浓缩。浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物从乙酸乙酯中结晶并过滤得到394mg化合物d。
将化合物d(510mg)溶于100ml干燥THF中，在冰水浴上冷却。在5分钟内加入LHMDS(7.23ml，在THF中1M)。20分钟后，加入乙酸酐(0.68ml)，将反应搅拌1小时。将含有化合物e的该反应混合物倾入水合肼(20ml)和乙醇(100ml)的冷溶液中，搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到590mg粗化合物。经硅胶柱快速纯化得到130mg化合物229。
实施例135化合物230和231
将氢化钠(10.08g)加至400ml DMF中并冷却至0℃。在15分钟内，加入在100ml DMF中的N-乙酰基羟吲哚a(24.50g)，然后加入40.96ml 1-碘丙烷并温至室温，将反应搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，经ISCO快速纯化(EtOAc/己烷)得到化合物b(23.67g)。
将机械搅拌下的b(5.12g)在80ml浓硫酸和5ml HOAc中的溶液降温至-35℃。向该溶液中加入在40ml H2SO4中的0.921ml发烟硝酸，将反应温至室温。75分钟后，经TLC证实反应结束。将反应混合物缓缓倾入冰水中用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到5.98g化合物c。将化合物c(5.98g)在氢气球下用10％Pd/C在10/1甲醇/乙酸中还原4.5小时。滤除催化剂，将滤液真空浓缩，经ISCO快速纯化得到5.15g化合物d。
将化合物d(3.97g)溶于120mlH2O/2.35ml浓盐酸并冷却至0℃。向该混合物中加入在40ml H2O中的1.56g NaNO2，并将反应搅拌5分钟。在0℃将该反应混合物加至在200ml H2O和20ml甲醇中的2.89g烯醇(E)-2-(羟基亚甲基)-环庚酮和6.94g NaOAc中，将反应温至室温并搅拌1.5小时。滤出形成的沉淀，经LCMS证实为化合物f。
将化合物f溶于100ml HOAc和2.0ml HCl中，在搅拌下，在95℃下加热1.5小时。LCMS表明反应结束时，冷却至室温。将反应混合物缓缓倾入冰水中，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，经ISCO快速纯化得到1.47g化合物g。
将化合物g(208mg)溶于THF(5ml)，加入双三甲基硅基胺锂(2.19ml 1M在THF中的溶液)。将反应搅拌10分钟，然后加入0.18ml甲酸乙酯。将反应搅拌4.5小时然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到粗化合物h。将化合物h溶于乙醇(25ml)，然后加入水合肼(0.5ml)，在室温下搅拌22小时。蒸发溶剂并经HPLC纯化得到化合物230(25.4mg)。
将化合物230(12.7mg)溶于1.5ml THF并脱气。在室温下缓缓加入在THF中的0.126ml IM LAH，将反应加热至70℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，用1ml水淬灭反应，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC纯化得到2.8mg化合物231。
实施例136化合物232的合成
使用与实施例22方法相似的方法与1-溴-2-甲基丙烷进行烷基化制备化合物232(17mg)。
实施例137化合物233的合成
使用与实施例22方法相似的方法与1-溴-2-苯氧基乙烷进行烷基化制备化合物233(5.3mg)。
实施例138化合物234的合成
使用与实施例22方法相似的方法与1-溴-2-苄氧基乙烷进行烷基化制备化合物233(27mg)。
实施例139化合物235的合成
使用与实施例22方法相似的方法与2-(溴甲基)-四氢呋喃进行烷基化制备化合物233(30mg)。
实施例140化合物236的合成
将实施例62的化合物a(40mg，0.08mmol)溶于DMF(0.8mL)。向该溶液中加入Cs2CO3(53mg，0.16mmol)和2-溴乙基甲基醚(22mg，0.16mmol)。然后将反应混合物在60℃下搅拌，用LCMS监测。起始材料消耗完毕后，将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物溶于在THF(1mL)中的1M TBAF，在60℃下加热1小时。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤(3x)然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经HPLC纯化得到16mg化合物236。
实施例141化合物237的合成
使用与实施例140方法相似的方法与1-(2-甲氧基乙氧基)-3-溴丙烷进行烷基化制备化合物237(10mg)。
实施例142化合物238的合成
使用与实施例140方法相似的方法与溴甲烷进行烷基化制备化合物238(14mg)。
实施例143化合物239的合成

将实施例62的化合物a(60mg，0.12mmol)溶于DMF(1.2mL)。向该溶液中加入Cs2CO3(260mg，0.8mmol)和2-氯乙基甲基硫醚(220mg，2.0mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌，用LCMS监测。起始材料消耗完毕后，将混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)得到43mg化合物b。将化合物b(43mg，0.076mmol)溶于MeOH(1mL)、H2O(1mL)和EtOAc(1mL)。向该溶液中加入NaIO4(33mg，0.15mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2S2O3(2x)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物c。将残余物溶于在THF(1mL)中的1M TBAF中，在60℃下加热l小时。将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤(3x)，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经HPLC纯化得到21mg化合物239。
实施例144化合物240的合成
在-35℃下，在2小时内，向NaH(95％，3.42g)在无水DMF(100mL)中的悬液中滴入N-乙酰基羟吲哚a(10.0g，57.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液。将所得的浆体在-35℃下搅拌15分钟。然后在45分钟内，滴入2-溴乙基甲基醚(19.84g，142.7mmol)在DMF(40mL)中的溶液。然后将混合物温至室温，搅拌4小时，然后倾入含有25ml乙酸的冰中。将混合物用EtOAc萃取(4x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)得到7.19g化合物b，43％收率。
将化合物b(8.34g，28.6mmol)溶于MeOH(55mL)，加入碳酸钾(3.95g，28.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl稀释混合物，用DCM(3x)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到7.06g化合物c。
将化合物c(7.33g，29.4mmol)溶于DMF(60mL)。向该溶液中加入Cs2CO3(10.52g，32.3mmol)并冷却至0℃。一次性加入烯丙基溴(3.91g，32.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，温至室温，搅拌18小时。将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl洗涤。水相用EtOAc萃取(2x)。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)得到7.36g化合物d，87％收率。
使用与实施例62方法相似的方法处理化合物d(7.36g，25.5mmol)得到2.35g化合物e。将化合物e(150mg，0.286mmol)与适当的卤化物2-氯-N-环丙基乙酰胺混合，使用与实施例140方法相似的方法处理得到14mg化合物240。
实施例145化合物241的合成
实施例144的化合物a(104mg，0.2mmol)与适当的卤化物组合，使用与实施例140方法相似的方法处理得到38mg化合物241。
实施例146化合物242的合成
使用与实施例65方法相似的方法处理化合物a(150mg，0.27mmol)得到17mg化合物242。
实施例147化合物243的合成
向微波反应器中加入化合物a(105mg，0.2mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)、K3PO4(85mg，0.4mmol)、3-碘吡啶(82mg，0.4mmol)和二噁烷/NMP(4mL/0.8mL)。用氮气流脱气15分钟后，加入反式-1，2-环己二胺(23mg，0.2mmol)，将反应器密封。然后将反应在140℃下在微波条件下加热35分钟。冷却至室温后，将混合物滤过西莱特并用EtOAc洗涤。有机相用饱和NH4Cl洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)得到140mg化合物b，78％收率。
将化合物b(140mg，0.233mmol)溶于在THF(3mL)中的1M TBAF中，在60℃下加热3小时。将混合物用EtOAc稀释和用水洗涤(3x)，然后用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物经HPLC纯化得到66mg化合物243。
实施例148化合物244的合成

在1小时内，将甲硼烷.THF复合物(800ml，1M溶液)滴入搅拌中的3，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮a(40g，0.2mol)溶液中。将所得的溶液在室温下搅拌24小时，然后小心滴入甲醇(200ml)随后滴入水(200ml)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(2×1l)萃取，合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物用庚烷研磨得到化合物b(35.5g，95％收率)，为橙色固体。
将化合物b(18g，0.09mol)溶于DMF(300ml)，将混合物冷却至0℃。向其中逐份加入NaH(60％，4.12g，0.1mol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在15分钟内滴入氯甲酸苄酯(14.1ml，0.1mol)。将反应混合物搅拌2小时，至经LCMS证实起始材料消耗完毕。真空除去DMF，将所得粗材料在乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)之间分配。有机层用盐水洗涤(100ml)、并干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。所得残余物用庚烷和乙醚研磨得到化合物c(18g，58％收率)，为黄色固体。
将化合物c(9.1g，0.028mol)溶于5∶1的乙醇和水的混合物中(150ml)。向该溶液中加入铁粉(4.1g，0.073mol)和浓盐酸(1ml)，将混合物在80℃下加热3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，滤过西莱特(celite

)垫，西莱特(celite

)用乙醇(100ml)洗涤，将溶液真空浓缩得到化合物d(8.1g，97％收率)，为棕色油。
将化合物d(13.5g，0.049mol)溶于1∶1的乙腈/水溶液(250ml)中并将混合物降温至0℃。滴入浓盐酸(5.4ml)，然后滴入亚硝酸钠(2.96g，0.049mol)在水(70ml)中的溶液。搅拌15分钟后，在0℃将该重氮盐溶液缓缓加至搅拌中的在1∶1的乙醇/水(200ml)溶液中的烯醇e(12.0g，0.086mol)和醋酸钠(17.6g，0.214mol)溶液中。搅拌16小时后，将悬液真空过滤，得到化合物f(17.8g，99％收率)，为红色固体。
将化合物f(17.8g，0.049mol)溶于乙酸(100ml)，加入浓HCl(1ml)。将所得混合物在100℃下加热30分钟，然后冷却至室温。真空除去溶剂，所得残余物经快速柱色谱法(30％乙酸乙酯/庚烷)得到化合物g(5.2g，26％收率)，为橙色固体。
将化合物g(5.0g，0.012mol)溶于DMF(40ml)。加入DMF-DMA(40ml)，将溶液在100℃下加热16小时。然后冷却混合物，真空除去溶剂。所得残余物(化合物h)不经进一步纯化即用于下一步。
将化合物h溶于乙醇(40ml)，加入水合肼(7ml)，将反应混合物搅拌16小时。然后，混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到化合物i(5.0g，99％收率)，为黄色固体。
将化合物i(5.0g，0.012mol)溶于DMF(50ml)中，将混合物冷却至0℃。向其中逐份加入NaH(60％，1.55g，0.04mol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在15分钟内逐份加入boc酸酐(8.72g，0.04mol)。将反应混合物在70℃下加热16小时，此时LCMS显示起始材料消耗完毕。真空除去DMF，将所得粗原料在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。有机层用盐水洗涤(100ml)，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。所得残余物经快速柱色谱法(庚烷至10％乙酸乙酯/庚烷)，随后用庚烷研磨得到化合物j(2.85g，35％收率)，为白色固体。
将化合物j(2.85g，0.0045mol)溶于乙醇(30ml)，加入10％Pd/C(0.3g)。然后将混合物在氢气气氛下剧烈搅拌3小时。然后，滤过西莱特除去催化剂，将滤液浓缩得到化合物k(1.74g，79％收率)，为白色固体。
将化合物k(0.1g，0.2mmol)溶于DCM(5ml)，一次性加入三乙胺(0.03ml，0.2mmol)，然后一次性加入吡咯烷碳酰氯l(0.02ml，0.2mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用DCM(5ml)稀释和用水(5ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到化合物m，为棕色油。然后将粗残余物溶于在二噁烷中的4M HCl(5ml)中，将混合物搅拌16小时。过滤收集固体沉淀，用乙醚(5ml)洗涤，然后真空干燥得到化合物244(25mg，32％收率)，为白色固体。
实施例149化合物245至254的合成 使用实施例148的方法制备化合物245至254
实施例150化合物255和256的合成
将化合物a(2.6g)、2-吗啉基乙醇b(3.31g)、三苯基膦(6.62g)和180ml THF的混合物在室温下搅拌，同时在15分钟内加入4.4gDEAD。将反应再搅拌15分钟，然后真空浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，将有机相真空浓缩。产物使用二氯甲烷和乙酸乙酯经自动硅胶色谱法纯化得到5.0g化合物c。1g化合物c以与实施例8相似的方法反应得到59mg化合物253。1g化合物c以与实施例23相似的方法反应得到61mg化合物254。
实施例151化合物257至258的合成
实施例8的化合物a以与实施例150相似的方法反应，然后以与实施例8相似的方法反应得到71mg化合物255。实施例8的化合物a以与实施例150相似的方法反应，然后以与实施例23相似的方法反应得到65mg化合物256。
实施例152化合物259的合成
在氮气气氛下，将化合物a(37.4g，)溶于在2L圆底烧瓶中600mLTHF中，并冷却至-78℃。冷却后，在氮气下，1小时内缓缓加入LHMDS(在THF中1M，450mL)。加入完毕后，将反应在-78℃下再搅拌1小时。在30分钟内，将MOM-Br(40.65mL)在100mL THF中的溶液缓缓加至冷溶液中。加入后，将反应搅拌过夜，同时温至室温。反应经TLC检查(4∶1己烷∶EtOAc)表明起始材料被消耗，同时生成两个主要点，对应于含有乙酰基和不含有乙酰基的产物。向反应中加入100mL MeOH和6g K2CO3。将反应在室温下搅拌，临时用TLC检查。约4小时后，反应结束。将混合物浓缩，将所得油在EtOAc和水之间分配两次。将水相反向萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩为半固体(53.6g)。将粗产物用在己烷中的5％EtOAc中剧烈研磨，过滤并干燥得到31.06g化合物b。将滤液浓缩，经硅胶快速纯化又得到7.8g材料，总共得到38.86g化合物b。该材料不进行进一步纯化即用于下一步。
在机械搅拌下，将化合物b(31.06g)悬于300ml硫酸中并在干冰/乙腈浴中冷却至-40℃。在60分钟内加入5.7ml发烟硝酸在100ml硫酸中的溶液。将反应温至室温。6小时后，将反应混合物倾入冰中，真空过滤收集析出产物。产物用水洗涤2X，真空干燥得到30.0g化合物c。
将化合物c(38g)与39.4g碳酸铯和17.12ml碘乙烷在500ml DMF中混合，在80℃下搅拌过夜。将反应冷却并过滤，然后在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色固体，经硅胶纯化得到20g化合物d。
将化合物d(20g)在50psi氢气中、用10％Pd/C在乙醇(200ml)和乙酸(20ml)中还原2小时。过滤除去催化剂，浓缩产物从己烷和乙酸乙酯中重结晶得到11.35g化合物e，为棕褐色固体。
将化合物e(11.35g)溶于50ml水和5.4ml 37％HCl中。将该溶液冷却至0℃，搅拌同时在5分钟内加入亚硝酸钠(3.5g)在10ml水中的溶液。将该重氮盐的冷溶液f加至搅拌中的烯醇g(7.21mg)在50ml水、50ml甲醇和17.6g醋酸钠中的悬液中。1小时后，使红色油产物i沉淀，滗出黄色上清液。红色油用水研磨两次，滗出两次。将红色油溶于250ml乙酸和25ml 37％HCl中并在70℃下加热20分钟。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。经快速色谱法在硅胶上纯化得到3.8g化合物i。
向化合物i(3.3g)在15ml DMF中的溶液中加入15ml DMF-DMA并将反应在60℃下加热过夜。将反应混合物浓缩为油，加至肼(8.1ml)在50ml乙醇中的溶液中，在室温下搅拌过夜。浓缩后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配两次。合并的有机层用盐水洗涤一次，浓缩并在硅胶上纯化得到3.1g化合物259。
实施例153化合物260的合成
以与实施例56相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物260。
实施例154化合物261的合成
以与实施例22相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物261。
实施例155化合物262的合成
以与实施例49相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物262。
实施例156化合物263的合成
以与实施例70相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物263。
实施例157化合物264的合成
以与实施例70相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物264。
实施例158化合物265的合成
以与实施例50相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物265。
实施例159化合物266的合成
以与实施例70相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物266。
实施例160化合物267的合成
以与实施例70相似的方法处理，从实施例152的3，3-双(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮制备化合物267。
实施例161极光A和极光B的体外激酶分析 通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测量激酶活性用重组融合蛋白包被Maxisorp 384孔平板(Nunc)，所述融合蛋白包含与谷胱甘肽-S-转移酶的N末端融合的组蛋白H3的1-15残基。然后用1mg/mL I-block(Tropix Inc)在磷酸盐缓冲溶液中封闭平板。激酶反应通过将适当量的突变Aur A和B激酶与测试化合物和30μM ATP混合在ELISA板孔中进行。反应缓冲液是1x激酶缓冲液(Cell Signaling Technologies)，补加了1μg/mL I-block。45分钟后，加入25mM EDTA终止反应。洗涤后，加入抗磷酸基组蛋白H3(Ser 10)6G3mAb(Cell Signaling cat#9706)和绵羊抗小鼠pAb-HRP(Amersham cat#NA931V)，然后用TMB进行显色比色来监测底物磷酸化。发现根据本文实施例部分制备的化合物可抑制极光A和/或极光B激酶活性，其IC50低于1μM。
实施例162细胞增殖/成活力分析 使用细胞ATP分析法(Cell-Titer-Glo，Promega)评估测试化合物抑制细胞增殖和/或细胞成活力的效力。将细胞(HCT116，HT29结肠癌细胞系，MCF-7乳腺癌细胞系)以适当密度接种在384-孔板(Greiner μClear)中的补加了10％胎牛血清的50∶50DMEM/Hams F-12培养基中，使之粘附过夜。将测试化合物先后用DMSO和培养基稀释，以适当的浓度加至细胞中。使细胞与化合物温育5天。使用Cell-Titer-Glo试剂(Promega)根据制造商说明评估细胞数目/成活力。
实施例163细胞磷酸组蛋白/有丝分裂分析 通过自动化显微术和影象分析评估化合物抑制通过有丝分裂和极光B依赖性组蛋白H3磷酸化作用进行的细胞周期的效力。将HT29结肠癌细胞以适当密度接种在384-孔板(Greiner μClear)上补加了10％胎牛血清的50∶50DMEM/Hams F-12培养基中，使之粘附过夜。将测试化合物先后用DMSO和培养基稀释，以适当的浓度加至细胞中。与化合物温育16小时后，对细胞进行处理用于免疫荧光显微术。用4％低聚甲醛固定细胞，然后用5％鱼明胶(Sigma)封闭各孔，然后与抗磷酸组蛋白H3(Ser10)兔多克隆抗体(Cell Signaling)和抗MPM2单克隆抗体(CellSignaling)温育，然后与山羊抗兔AlexaFluor 555和绵羊抗小鼠AlexaFluor 488(Invitrogen)温育，然后用Hoechst 33342对核进行复染。使用Discovery-1自动化显微术系统(Molecular Devices)获得影象，使用MetaMorph软件(Molecular Devices)分析计算对于MPM2和磷酸组蛋白H3而言评分为正值的细胞百分比。
权利要求
1.式I的化合物及其盐和溶剂合物
其中
A环是5、6或7元碳环或杂环；
X、Y和Z独立地不存在、是CR4R4’、NR5、S、SO、SO2或O；其中X、Y和Z中至少有一个不是不存在的；或X和Y一起是CR4＝CR4；或Y和Z一起是CR4＝CR4；
Ra和Rb独立地是H或保护基；
Rc是H、羟基、卤素、烷基、卤代烷基；
R1是H、羟基、卤素、氨基、或是任选被羟基、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、羧基和烷氧基取代的烷基、酰基、烷氧基或烷硫基；
R2是H、卤素、羟基、巯基、氨基、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代；
R3是羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氰基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或两个R3基团一起形成碳环或杂环；其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代；
R4和R4’独立地是H、羟基、卤素、氨基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或R4和R4’一起形成碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代；
R5是H、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基的一个或多个CH2或CH基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-C(O)-替代；且所述烷基、碳环和杂环任选被羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、羰基、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环或任选取代的杂环取代；
m是0至10。
2.权利要求1的化合物，其中A环选自如下一组中
其中
R4和R4’独立地是H、羟基、卤素、氨基、羰基、硫代羰基、烷基、碳环或杂环，或R4和R4’一起形成碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代；
R5是H、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基的一个或多个CH2或CH基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-C(O)-替代；且所述烷基、碳环和杂环任选被羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、羰基、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环或任选取代的杂环取代；且
R6是烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。
3.权利要求1的化合物，其中X、Y、Z独立地是CR4R4’。
4.权利要求1的化合物，其中Ra、Rb和Rc各自都是H。
5.权利要求1的化合物，其中R1是H、烷基、羟烷基、烷硫基、烷氧基羰基或氨基羰基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
7.权利要求1的化合物，其中R2是H或任选取代的烷基、碳环或杂环，其中取代基为卤素、羟基、氨基和巯基，且其中所述烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。
8.权利要求1的化合物，其中R3是烷基，其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。
9.权利要求1的化合物，其中R3是烷基，其任选被羰基、硫代羰基、氨基、羟基、羧基或氨基羰基取代。
10.权利要求1的化合物，其中两个R3基团一起形成螺碳环或杂环。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式II
其中
Q是H2、O或S；
W是CR4R4’、NR5、O、S、SO或SO2；
R6是烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环任选被卤素、羟基、巯基、羧基、羰基、硫代羰基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。
12.权利要求11的化合物，其中Q是O。
13.权利要求11的化合物，其中W是CR4R4’。
14.权利要求11的化合物，其中R6是烷基，其任选被卤素、羟基、氨基、碳环或杂环取代，且其中烷基的一个或多个CH2基团任选被-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-C(O)-、-C(O)-NR5-、-NR5-C(O)-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(O)-NR5-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。
15.一种在哺乳动物内治疗癌症的方法，其包括给予有效量的权利要求1的化合物。
16.一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，其包括使所述肿瘤细胞与权利要求1的化合物接触。
17.一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，其包括使所述肿瘤细胞与权利要求11的化合物接触。
18.一种在哺乳动物内治疗癌症的方法，其包括给予有效量的权利要求11的化合物。
19.一种在哺乳动物内治疗与极光激酶信号转导有关的疾病或病症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
20.一种在哺乳动物内治疗与极光激酶信号转导有关的疾病或病症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求11的化合物。
全文摘要
本发明提供新的激酶抑制剂，其用作例如在治疗恶性肿瘤中的治疗药物，其中所述化合物具有通式I的结构，其中A、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3和m具有本文的定义。
文档编号A61K31/4155GK101287737SQ200680037951
公开日2008年10月15日 申请日期2006年8月14日 优先权日2005年8月12日
发明者T·E·罗森, B·萨菲纳, J·多森, A·周, I·阿利亚加斯-马丁, J·哈拉戴, J·梁, M·吕特, B-Y·朱, F·布鲁克菲尔德, M·普赖姆, B·张, J·M·李 申请人:遗传技术研究公司, F·霍夫曼-罗氏股份公司