异喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：异喹啉衍生物的制作方法异喹啉衍生物本发明涉及异喹啉衍生物，包含它们的药物组合物，以及这些衍生物用于制备治疗ROCK-I相关病症的药剂的用途。大多数信号转导通道受蛋白质的可逆磷酸化控制。目前存在大致500种已知的蛋白质激酶，它们引起蛋白质的磷酸化并因此控制细胞发信号事件。许多疾病与由蛋白质激酶介导的事件触发的异常细胞应答有关并且为了找到有效作为治疗剂的蛋白质激酶抑制剂，在药物化学中已经作出了相当大的努力。蛋白质激酶家族分为酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化的氨基酸残基。最近，还发现了组氨酸激酶(它们将组氨酸残基上的咪唑氮磷酸化)。激酶的AGC子族属于激酶的丝氨酸和苏氨酸家族并且参与许多信号处理。该子族包括Rho-相关的盘绕线團形成蛋白质激酶(R0CK)。已经报道了两种ROCK同种型ROCK-I/ROK卩/pl60ROCK和R0CKII/R0K/Rho-激酶。这两种蛋白质在氨基酸水平下共用65%相同性并且在它们的激酶区域中共用92°/相同性。R0CK-I和R0CK-II在待发现的Rho家族的小GTPases的第一效应因子当中。Rho-R0CK信号通道控制晶胞形状粘连、收缩性、细胞运动性和侵袭。第一代抑制剂Y-27632和Fasudil已经广泛地用来阐明ROCK-1和R0CK-II在各种疾病和/或病症中的生物学作用。结果，R0CK抑制剂已经表明在以下病征中具有治疗价值支气管性哮喘、脑血管痉車、冠状动脉痉享、可勃起机能障碍、青光眼、早产、血管平滑肌增生、心肌肥大、malignoma、局部缺血/再灌注诱发的伤害、内皮机能障碍、克罗恩氏病和结肠炎、轴突长出、肢端动脉痉享症、绞痛、阿尔茨海默疾病、良性前列腺肥大、癌症、神经疼痛、高血压和动脉粥样硬化(MuellerB.K等人，NatureReviewsDrugDiscovery么387-398(2005);HirookaY.andShimokawaH.Am.J.Cardiovasc.Drugs5(1)，31—39(2005);HuE.andLeeD.CurrentOpinionTher.Targets9(4)，715-736(2005))。在国际专利申请WO2004/00955(EP1541559;AsahiKaseiPharmaCorporation)中已经公开了5-取代的异喹啉衍生物作为Rho/Rho激酶通道的抑制剂。在国际专利申请W02004/024717(EP1550660;KirinBrewereyKabashikiKaisha)中公开了N-取代的5-异奮啉基胺衍生物作为Rho激酶抑制剂。仍需要可用于治疗Rho激酶介导的疾病例如高血压、动脉粥样硬化和青光眼的其它化合物。为了该目标，本发明提供通式I的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X是0、S或NH;Y是0H或冊2;m是0、1或2;n是1或2;当Y是冊2时，Ri是H;或当Y是0H时，R,是H、(d—4)烷基或囟素；R2和R3独立地是H、(Ch)烷基或卣素；R是H或(d-6)烷基，其任选地取代有0H、(d—4)-烷氧基、(d-4)烷氧基羰基、可以任选包含选自0和S的杂原子的(C3_7)环烷基、(C6-10)芳基、(C6—1D)芳氧基或包含l-3个独立地选自0、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地取代有1-3个独立地选自(d-4)烷基、(d-4)烷氧基、(Ch)烷基磺酰基和卣素的取代基。其可用于治疗Rho激酶介导的疾病例如高血压、动脉粥样硬化和青光眼。用于限定通式I的术语(Ch)烷基是指含l-6个碳原子的支化或未支化的烷基，如己基、戊基、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和曱基。用于限定通式I的术语(Ch)烷基是指含1-4个碳原子的支化或未支化的烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和曱基。术语(C3—7)环烷基是指含3-7个碳原子的环烷基，如环庚基、环己基、环戊基、环丁基和环丙基。该(Ch)环烷基可以进一步包含选自0和S的杂原子，如以四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢石克代吡喃基和四氢瘗吩基举例，说明。在术语(Ch)烷氧基、(Ch)烷氧基羰基和(Cw)烷基磺酰基中，(Ch)烷基具有如上面所限定的意义。术语卣素是指F、Cl、Br或I。术语(Ch。)芳基是指苯基或萘基。在通式I的限定中，含1-3个独立地选自0、N和S的杂原子的5或6元杂芳基举例为吡咯基、噻吩基、呋喃基、嗝唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唤基。特定的5或6元杂芳基是2-呋喃基、3-呋喃基、嗜唑-2-基、p恶唑-4-基、嘈、唑-5-基、逸唑-2-基、漆唑-4-基、^唑-5-基、异嚅唑-3-基、异p恶唑-4-基、异p恶唑-5-基、1，2，3-"恶二唑-4-基、1,2，3-嚅二唑-5-基、1，3，4"恶二唑-2-基、1，3，4-哺二唑-5-基、1，2，4-嚅二唑-3-基和1，2，4-p恶二唑-5-基。在本发明的一个实施方案中，提供具有通式I的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>通式I其中X是0、S或NH;Y是0H或NH2;R!和Rs是H;R3是H或(Ch)烷基；m是0或1;n是1或2;R是H或(Ch)烷基，其任选地取代有可以任选包含选自0和S的杂原子的(C3-7)环烷基、(Ch。)芳基或包含1-3个独立地选自0、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地取代有l-3个独立地选自(Ch)烷基、(d—4)烷氧基和卣素的取代基。其中Y是0H的通式I的异喹啉衍生物是优选的。通式I的进一步优选的化合物是其中X是0的那些。在本发明的通式I的更优选的化合物中，R3独立地是H、曱基或卣素，K和R2是H。在本发明的进一步优选的化合物中，R表示H、(d-4)烷基，其任选地取代有苯基或包含1-3个选自0、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，苯基或杂芳基任选地取代有l-3个选自(Ch)烷基、(Cw)烷氧基和一或多个面素的取代基。最优选的是其中Y是OH，m是l，n是l或2，R是H的通式I的异喹啉衍生物。本发明特别优选的异喹啉衍生物是-(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-7-曱基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(全氢化氮杂革-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[1-(1H-吡咯基-2-基曱基)-哌啶-3-基氧基]-异喹啉-l->^^*;-(S)-6-[l-(4-曱基千基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(R)-6-(l-千基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺；-6-[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-(3S)-6-[1-(1-苯乙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-1-基胺；-6-(哌啶-4-基疏烷基)-211-异喹啉-1-酮；-6-(l-噻吩-2-基甲基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺；-(S)-6-(l-节基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺；-(R)-6-[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[1-(4-氟代爷基)-哌啶-3-基氧基]-异喹啉-l-基胺；-(S)-4-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(1H-吡咯-2-基曱基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(4-甲氧节基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[1-呋喃-3-基甲基哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-6-[1-苯乙基哌啶-3-基氧基]异喹啉-1-基胺；-6-[l-(3-甲氧节基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[l-(1H-吡咯-3-基甲基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-(S)-6-[l-(2-氧代-2-苯乙基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l--(S)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(1-环己基甲基哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(哌啶-3-基硫烷基)异喹啉-l-基胺；-6-(1-呋喃-2-基甲基哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮；-(R)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)异喹啉-l-基胺；-(S)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)异喹啉-1-基胺；-6-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺；-6-(哌啶-4-基硫烷基)弄喹啉-l-基胺；-00-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-6-(l-苄基哌啶-3-基氧基)-7-甲基异喹啉-1-基胺；-6-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(R)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-211-异喹啉-1-酮；-6-[1-(3-甲基爷基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-7-甲基-6-[1-(4-甲基节基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-(S)-5-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(4-甲氧千基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮和它们药学上可接受的盐。通式I的化合物可以由其中Y、X、R!、R2、R3、n和m具有此前所限定的意义，Y和X中的任何反应性基团任选地携带保护基，Pg是N-保护基的通式II的化合物如下制备除去所述N-保护基，随后用通式R-Hal的合适的卣化物进行N-烷基化，或用合适的衍生自基团R的醛进行还原性胺化，此后除去任何剩余的保护基。术语N-保护基是指通常用于保护氨基的基团，如烯丙氧基羰基(Alloc)基团、叔丁氧基羰基(Boc)基团、节氧基羰基(Z)基团或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。保护基的除去可以按不同的方式进行，这取决于那些保护基的性质。氨基保护基和它们的除去方法的综述提供在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第二版，1991，JohnWiley&Sons,Inc中。其中X是0或S的通式I和II的化合物可以通过使用标准Mitsunobu条件将通式III的化合物，其中Y、X、112和113具有此前所限定的意义，与通式IV的化合物，其中n、m和R具有此前所限定的意义或通式V的化合物，其中n、m和Pg具有此前所限定的意义，并且其中L是0H,偶合来制备(R.L.ElUot，H.Kopecka，D.E.Gunn，H.N.LinandD.S.Garvey，Bioorg.Med.Chem.Lett"f，2283(1996);K.Wisniewski，A.S.KoldziejczykandB.FalkiewiczJ.Pept.Sc.4，1(1998)。或者，也可以采用使用通式III(其中X-O或S)的酚类或硫醇和合适的碱将通式IV或通式V(其中L-0Ms、0Ts、I、Br或Cl)的适合的离去基团WilliamsonSN2介导置换。其中X=S的通式I的化合物通过使用合适的碱将通式IV或通式V(其中L-0Ms、0Ts、I、Br或Cl)的适合的离去基团WilliamsonSN2介导置换来制备。通式III(其中X-S)的硫醇如下制备用二曱基硫代氨基甲酰基氯处理通式III的酚(其中X-0,Y^H或作为脲烷例如Alloc,邻苯二甲酰基或酰胺例如苯甲酰基而被保护的氨基)以产生相应的0-酯。使用微波照射实现0-酯向S-酯的Newman-Karnes(Newman,M.S.andKarnes，H.A.J.Org.Chem.1966，H，3980)转化。该S-酯的后续水解获得通式III的硫醇(其中X=S和Y=0H或作为脲烷例如Alloc,邻苯二曱酰基或酰胺例如苯甲酰基而被保护的氨基)。其中X=NH的通式I的化合物可以如下制备将通式III的化合物中的酚0H转化成相应的溴化物，随后通过钯催化的胺化反应将该溴化物偶合到通式V的胺衍生物上(L=NH2XWolfeJ.P.，TomoriH，SadighiJ.P.，Yin,JandBuchwaldS.L.J.Org.Chem.2000,^,1158-1174)。通式VI的甲基芳基醚(其中Y=0H或NH2)脱曱基成相应的通式III的酚类化合物(其中X=0，Y=0H或NH2)可以通过与BBr3[J.F.W.McOmieandD.E.West,Org.Synth.，Collect.Vol.V，412(1973)]或与EtSNa[A.S.KendeandJ.P.Rizzi，TetrahedronLett,H，1779(1981)]或与HBr反应来实现。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>通式VIII的化合物是用于制备通式VII的化合物的适合的起始材料。可以在压力下通过将化合物VII的氯基团与氨一起加热将前者直接地转化成胺基。或者，化合物VII的氯基团可以通过在碱性条件下与苯酚反应转化成苯氧基。用乙酸铵处理苯氧基衍生物(其中Y=0Ph的化合物VI)提供通式VI的胺衍生物(Y-NH2)。也可以通过用叠氮化钠处理化合物VII并随后用PPh3还原该芳基叠氮化物获得化合物VI(Y=NH2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化合物VII可以由化合物VIII通过用氯氧化磷处理来获得。化合物VII也可以如下制备例如用过酸，例如间氯过苯曱酸将6-甲氧基异奮啉(Hendrickson，J.B.;Rodriguez,C;J.Org.Chem.1983，48，3344-3346)转化成N-氧化物盐，接着HC1处理，随后使该N-氧化物盐与氯化反应试剂，如礴酰氯反应(J.Robinson,J.Am.Chem.Soc.，^，1941,1939)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在通式II的其中X=NH，Y-NH2，RHl3是H的化合物的制备中使用的1-氨基-6-溴代异喹啉通过3-溴代苯甲醛的以提供3-溴代肉桂酸的Knoevenagel缩合来制备。将该酸转变成酰基氯然后转变成酰基叠氮，该酰基叠氮在加热时经历Curtius重排而提供中间体异氰酸酯。将该中间体异氰酸酯进一步加热，导致分子内闭环而获得6-溴代异喹啉酮。l-氨基-6-溴代异喹啉的形成可以使用为化合物VI(其中Y-NHJ描述的相同程序，使用l-氯-6-溴代异喹啉实现，该l-氯-6-溴代异喹啉是通过用P0Cl3处理6-溴代异喹啉酮而产生的。另外，其中X-O，Y-NH2和R产甲基的通式II的化合物的制备需要6-甲氧基-7-甲基-异喹啉-l-基胺，后者是使用与上面对于l-氨基-6-溴代异喹啉规程所述类似的程序制备。一般而言，其中Y是0H的通式VI的化合物可以由通式IX的相应肉桂酸制备。将该酸转变成酰基氯，然后将该酰基氯转变成通式X的酰基叠氮，该酰基叠氮当加热时经历Curtius重排而提供中间体异氛酸酯，该异氛酸酯当进一步加热时导致分子内闭环反应而获得通式VI的异全啉酮。R3、H0\》oRK3、N3丫MfrO,通式IX通式X另外，可以通过用P0Cl3处理接着用氨进一步处理将通式I和II的化合物(其中Y=0H)转化成通式I和II的化合物(其中Y=NH2)。另外，可以通过用合适的N-卣代琥珀酰胺进行卣化制备其中Y是0H，R2和R3是H，K是面素的通式II的化合物。或者，可以通过在酸性条件下用合适的二卣(例如Bf2)进行卣化制备其中Y是0H，X是O,R3和R2是H，Ri是卣素的通式III的化合物。另外，可以根据P.Chen等人的Bioorg.Med.Chem.Lett,13(2003)1345-1348由6-甲氧基异喹啉制备其中Y是H,Ri和R3是H，R2是Br的通式VI的化合物。可以通过金属转移和后续与适合的亲电子试剂例如殃代甲烷反应将相应的溴化物转变成甲基衍生物。或者，甲酰基或酮衍生物可以由适合的亲电子试剂形成并随后还原成合适的烷基衍生物。或者，可以采用与有机氢化锡的钯催化交叉偶合。应该理解的是其中Y是OH的本发明化合物也可以呈互变异构的酰胺O-形式并为此也可以称作2H-异喹啉-l-酮。l-羟基-异喹淋2H-异会啉-l-酮通式I的异喹啉衍生物和它们的盐可以包含至少一个手性中心，并且因此作为立体异构体存在，包括对映体和非对映体。本发明在其范围内包括上述立体异构体并且通式I的化合物和其盐中的各种R和S对映体中的每一种基本上不含(即与小于5%，优选小于2%，特别是小于1%关联)其它对映体，并且这些对映体按任何比例的混合物(包括外消旋混合物，包含基本上相等量的该两种对映体)。不对称合成或手性分离从而获得纯立体异构体的方法在本领域中是熟知的，例如釆用手性诱导或从可商购手性底物开始的合成，或立体异构体的分离，例如使用在手性介质上的层析或通过与手性反荷离子的结晶的分离。本发明异喹啉衍生物的药学上可接受的盐可以通过用无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，或有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和曱烷磺酸处理通式I的化合物的游离碱来获得。本发明的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般而言，对本发明来说，溶剂化形式认为与非溶剂化形式等效。本发明的异喹啉衍生物发现在活体外对重组体人类R0CK-1具有抑制活性，并因而可能用于治疗R0CK-1介导的疾病例如高血压、动脉粥样硬化和青光眼。本发明进一步提供药物组合物，包含与药学上可接受的助剂和任选的其它治疗剂掺合的根据通式I的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。术语"可接受的"是指与组合物的其它成分相容且对该组合物的接受者无害。组合物包括例如适合于口、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌内、透过皮肤、肺部、局部或直肠给药等的那些，都呈用于给药的单元剂量形式。优选的给药途径是口服途径。对于口服，活性成分可以作为离散单元存在，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等。对于非肠道给药而言，本发明的药物组合物可以以单位剂量或多剂量容器的形式提供，例如预定量的注射液，如装在密闭小瓶或安瓿中，还可以在冷冻干燥的(冻干)条件下贮存，使用前只需要加入无菌液体载体例如水。按照例如描述在标准文献Gennaro，A丄等人，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版,LippincottWilliams&Wilkins，2000，尤其参见第5部分PharmaceuticalManufacturing)中的方法，与这类药学上可接受的助剂混合之后，活性剂可以被压制成固体单元剂量形式，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊剂、栓剂或贴剂。通过借助于药学上可接受的液体，活性剂可以流体组合物的形式使用，例如为溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂，或者喷剂例如鼻腔喷剂。为了制备固体剂量单元，预期可利用常规添加剂，例如填料、着色剂、聚合物粘结剂等。通常，可以利用不对所述活性化合物的功能产生干扰的任何药学上可接受的添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物施用的适当载体包括以适当含量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药而言，可利用水悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射溶液，它们含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。本发明进一步包括前述的药物组合物，它与适合于所述组合物的包装材料相结合，所述包装材料包括将该组合物用于前述用途的说明。本发明的化合物可以按足够的量对人类给药足够的时间以减轻症状。说明性地，对于人类的剂量水平可以为0.001-50mg/kg体重，优选以0.01-20mg/千克体重的剂量。将通过以下实施例说明本发明。概述使用以下简称洗脱液在溶剂B中的x-y^溶剂A是指使用该洗脱液的梯度，该洗脱液具有在溶剂B中的x%(v/v)溶剂A至在溶剂B中的y°/。(v/v)溶剂A。实施例1(S)-6-(1-苄基吡咯烷-3-基氣基)异喹啉-l-基胺；在乙腈(4ml)中在环境温度下搅拌如WO00/24718(AkzoNobelN.V.)所迷制备的1-氨基-6-羟基异喹啉(50mg，0.312mmo1)，和在聚苯乙烯(284mg,~2.2mmol.g_1，~0.624mmol)上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(diazaphosphorine)15分钟。添加(R)曱烷磺酸1-爷基吡咯烷-3-基酯(0.312mmo1)并将该混合物加热到110匸搅拌60h。过滤该混合物并用乙腈洗涤沉淀物。浓缩该滤液然后通过预备-HPLC纯化而获得(S)-6-(l-千基吡咯烷-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺(40mg)，EI-MS:m/z=320.3[M+H〗+。实施例2(R)-6-(1-苄基吡咯烷-3-基氣基)-异喹啉-l-基胺这一化合物由(S)-甲烷磺酸l-节基吡咯烷-3-基酯和1-氨基-6-羟基异喹啉通过实施例L中描述的程序制备而获得(R)6-(1-苄基吡咯烷-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺产物，EI-MS:m/z=320.MM+H〗+。实施例3(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺A:(R)-3-羟基-派咬-羧酸叔丁基酯将二叔丁基二碳酸酯(8.7g，11.6mmol)添加到(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(5.0g，40.Ommol)和碳酸氢钠(24.2g，29.Ommol)在甲醇(70ral)中的悬浮液中。在该添加之后，在环境温度下超声振荡该反应1.5小时，在此期间温度达到40C。在减压下除去溶剂并在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配该粗材料。在层分离之后，连续地用碳酸氢钠(100ml)，水(100ml)，盐水(100ml)和水(100ml)洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥并在减压下蒸干。获得了为无色油的(R)-3-羟基-哌咬羧酸叔丁基酯，它在静置时固结。B:(R)-3-曱烷磺酰氧基-哌啶-l-羧酸叔丁基酯将甲磺酰氯(1.73ml，22.5mmo1)添加到(R)-3-羟基-哌啶-羧酸叔丁基酯(3.0g，15mmo1)和三乙胺(3.12ml，22.5mmo1)在二氯甲烷(30ml)中的冷却(水浴，0-4X:)、搅拌的溶液中。在该添加之后，在该温度下搅拌反应30分钟，然后允许回暖到环境温度。在环境温度下搅拌2小时之后，添加碳酸氢钠水溶液(50ml)，接着强烈搅拌30分钟。用二氯曱烷(300ml)和碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释反应物并且在分配之后用水(200ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸干而产生为半结晶固体的(R)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯。C:(S)-3-(l-氨基-异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯在ox:下，在氩气下于5分钟内向(R)-3-羟基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(209mg，1.04mmo1)、三苯基膦(327mg，1.249mmo1)，l-氨基-异会啉+醇(200mg，1.249mmo1)在THF(4ml)并且DMF(394ul)中的溶液中逐滴添加二乙基偶氮二羧酸酯(197ml)。然后将混合物加热到环境温度并搅拌48h。然后添加水并用稀NaOH将混合物碱化。用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下蒸发而获得残余物。该残余物在二氧化硅上的急骤层析(洗脱液在含1%氨水的二氯甲烷中的2-10%甲醇)获得(S)3-(l-氨基-异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(72mg)，EI-MS:m/z-344.1[M+H]+。对于制备(S)-3-(l-氨基-异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯的备选程序，使用微波将1-氨基-6-羟基异喹啉(0.8g，5.Ommol)，(R)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.76g)和在聚苯乙烯上的2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(3.4g，~2.2咖ol/g装栽量)在乙腈(10ml)中的悬浮液在160X:下加热15分钟。通过过滤除去过量的被担载反应试剂，用乙腈接着用甲醇洗涤，并在减压下蒸干滤液。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液在乙酸乙酯中的2-10%甲醇)完成纯化而提供(S)3-(l-氨基-异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(72mg)，EI-MS:m/z=344.l[M+H]+。D:(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺在环境温度下搅拌(S)-3-(l-氨基-异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(72mg)在二氯甲烷(2迈1)和三氟乙酸(lml)中的混合物1.5h。在真空中浓缩该混合物，然后急骤层析残余物(洗脱液在含1%氨水的二氯甲烷中的2-10%甲醇)获得(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺，EI-MS:m/z=244，争H]+。实施例46-(哌啶-4-基氣基)-异唾啉-l-基胺通过l中描述Mitsunobu程序由4-羟基哌咬-l-羧酸叔丁基酯(455mg，2.26mmol)和1-氨基-6-羟基异会啉(435mg，2.71mmo1)制备这种化合物。随后根据且中描述的程序的Boc去保护获得6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-1-基胺(140mg)，EIMS:m/z=244，6[M+H]+。实施例56-(哌啶-3-基氣基)-异喹啉-l-基胺通过且中描述Mitsunobu程序由外消旋3-羟基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(207mg，1.02mmo1)和l-氨基-6-羟基异喹啉(198mg，1.23mmo1)制备这种化合物。随后根据！中描述的程序的Boc去保护获得外消旋6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺(30mg)，EI-MS:m/z=244.4[M+H]+。实施例6(S)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺通过1^中描述的Mitsunobu程序由(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯U95mg，1.04mmol)和1-氨基-6-羟基异喹啉(200mg，1.25mmo1)制备这种化合物，随后根据且中描述的程序的Boc去保护获得(S)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺，EI-MS:m/z=230.3[M+H]+。备选程序在ioox:下将(R)-3-曱烷磺酰氧基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(2.95g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液逐滴添加到l-氨基-6-羟基异喹啉(1.2g,7.4mmo1)和K2C03(1.02g，7.4mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物lh然后冷却并添加水。用水乙酸将该混合物酸化然后用甲醇稀释。将该混合物装栽到使用甲醇的预酸化SCX柱上并用在甲醇中的2M氨洗脱而提供粗(S)-6-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-l-基胺，通过在二氧化硅上的急骤层析(洗脱液在含1%氢氧化铵的DCM中的10%甲醇)将它纯化，EI-MS:m/z=230.3[M+H〗+。实施例7(S)-6-(l-爷基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺A:(S)-3-[1-(1，3-二氣代-1，3-二氢异吲哚-2-基)异喹啉-6-基氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯向(S)-3-(l-氨基-异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(380mg，1.llmmol)和三乙胺(1.5ml，11.lmmol)在无水四氢呋喃(1.5ml)中的溶液中添加邻苯二甲酰二氯(170nL，1.16mmo1)。在环境温度下搅拌该混合物2h，然后倒入迅速搅拌的水中。用二氯甲烷(3x50ml)萃取该混合物并在真空中浓缩而获得残余物。该残余物在二氧化硅上的急骤层析(洗脱液在庚烷中的0-100%乙酸乙酯)获得(S)-3-[1-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲咪-2-基)异喹啉-6-基氧基]哌啶-l-羧酸叔丁基酯(390mg)EI-MS:m/z-474.3[M+H]+。B:(S)-2-(6-哌啶-3-基氣基)异喹啉-l-基]异吲哚-1，3-二酮在环境温度下将(S)-3-[1-(1，3-二氧代-l，3-二氢异吲哚-2-基)异喹啉-6-基氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(340mg)在二氯甲烷(14ml)和三氟乙酸(2.8mL)中的混合物搅拌lh。在真空中浓缩该混合物，然后在二氧化硅上急骤层析残余物(洗脱液在二氯甲烷中的2-10%甲醇)获得(S)-2-(6-哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基]异丐l咮-1,3-二酮(310mg),EIMS:m/z-374.3[M+H]+。C:(S)-2-[6-(1-苄基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基]异吲哚-l，3-二酮向(S)-2-(6-哌啶-3-基氧基)异喹啉-1-基]异吲哚-1，3-二酮(30mg，62pmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加碳酸钾(10mg，74Mmol)和节基溴(9yL，74jumol)。在环境温度下搅拌该混合物4h，然后在真空中除去溶剂并添加水。用二氯甲烷萃取该混合物，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩而获得残余物。该残余物在二氧化硅上的急骤层析(洗脱液在庚烷中的0-100%乙酸乙酯)获得(S)-2-[6-(l-千基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基]异吲哚-l，3-二酮，EI-MS:m/z=464.3[M+H]+。D:(S)-6-(l-千基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺向上述(S)-2-[6-(l-节基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基]-异吲哚-1，3-二酮(20mg，43|umol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加肼一水合物(3nL，65pmo1)。在50K下加热该混合物2h，然后在真空中浓缩而获得残余物。通过预备-HPLC纯化该残余物而获得(S)-6-(l-苄基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺EI-MS:m/z=334.3關+。E:备选程序将两滴冰乙酸添加到外消旋6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺(52mg,0.214mmo1)和苯曱醛(26ml，0.256mmo1)在乙腈(2ml)中的溶液中。搅拌该混合物20分钟然后分成几份添加三乙酰氧基氢硼化钠(68mg,0.321mmo1)。在环境温度下搅拌该混合物20h，然后在真空中浓缩。然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配该混合物。分离有机层，然后在真空中浓缩而获得残余物。通过预备-HPLC纯化该残余物而获得6-(1-千基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺(73mg)EI-MS:m/z=334.3[M+H〗+。通过如！所述的程序使用合适的醛和外消旋或对映纯的6-(哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺或6-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-l-基胺制备以下化合物7F:6-[1-(1H-吡咯-2-基曱基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由1H-吡咯-2-甲醛將EI-MS:m/z=323.5[M+H]+。7G:6-(1-噢吩-2-基曱基哌咬-3-基氣基)异壹啉-l-基胺经由瘗吩-2-甲醛聍EI-MS:m/z=340.1[M+H]+。7H:(S)-6-[1-(4-氟代苄基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由4-氟代苯甲醛EI-MS:m/z-352.5[M+Hr。71:(S)-6-[l-苯乙基哌啶-3-基氧基]异喹淋-l-基胺经由苯乙醛EI-MS:m/z=348.3[M+H]+。7J:(S)-6-[1-呋喃-3-基甲基哌啶-3-基氣基]异喹啉-l-基胺经由呋喃-3-曱醛肟EI-MS:m/z=324.5[M+H]+。7K:(S)-6-[l-(lH-吡咯-2-基曱基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l->^胺经由lH-吡咯-2-甲醛脬EI-MS:m/z-323.5[M+H]+。7L:(S)-6-[l-(1H-吡咯-3-基甲基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由1H-吡咯-3-甲醛肝EI-MS:m/z=323,5[M+H〗+。7M:(S)-6-[1-(3-甲基苄基)吡咯烷-3-基氧基]异喹啉-1-基胺经由3-甲基苯甲醛EI-MS:m/z-334.5[M+H]+。7N:(S)-6-[1-(3-氟代苄基)吡咯烷-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由3-氟代苯甲醛EI-MS:m/z-338.4[M+H]+。70:(S)-6-[1-(4-甲烷磺酰苄基)吡咯烷-3-基氧基]异喹啉-l-经由4-甲烷磺酰基苯甲醛EI-MS:m/z-398.4[M+H〗+。7P:(S)-6-(l-苄基吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-l-基胺经由l-苯甲醛EI-MS:m/z-320.1[M+H]+。7Q:(S)-6-[l-(3-甲氣苄基)吡咯烷-3-基氡基]异喹啉-1-基胺经由3-曱氧基苯曱醛EI-MS:m/z=350.5[M+H]+。7R:(S)-6-[1-(1H-吡咯-3-基曱基)吡咯烷-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由1H-吡咯-3-曱醛將EI-MS:m/z=309.4[M+H]+。7S:6-(1-呋喃-2-基甲基哌啶-3-基氧基)异喹啉-1-基胺经由呋喃-2-甲醛將:EI-MS:m/z=324.1[M+H]+。7T:6-[1-(四氢吡喃-4-基曱基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由四氢吡喃-4-甲醛肝EI-MS:m/z"341.9[M+H]+。7U:6-[1-(4-叔丁基爷基)-哌啶-3-基氧基-异喹啉-1-基胺经由4-叔丁基苯甲醛:EI-MS:m/z=390.4[M+H〗+。7V:(R)-6-(l-苄基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺经由l-苯甲醛EI-MS:m/z=334.3[M+H〗+。实施例8通过如l和2L所述的程序使用适当取代的千基溴制备以下化合物8A:(S)-6-[1-(3，4-二氯爷基)哌啶-3-基氣基]异喹啉-l-基胺经由3，4-二氯千基溴EI-MS:m/z=402.3[M+H]+。8B:(S)-6-[1-(4-曱基苄基)哌啶-3-基氣基]异喹啉-1-基胺经由4-甲基千基溴EI-MS:m/z-348.5[M+H]+。实施例96-[1-(3-苯丙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺通过1^和1^中描述的程序使用3-苯基丙基溴制备这种化合物。EI-MS:m/z=362.5[M+H〗+。实施例1010A:6-(l-曱基哌咬-4-基氧基)异会啉-l-基胺将三滴水乙酸添加到6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-l-基胺(35mg，0.14mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(lml)中的溶液中，接着添加甲醛(37%水溶液，200mL)。将三乙醜氧基氢硼化钠(150mg)添加到该混合物中，将该混合物摇动72h。添加饱和碳酸氢钠水溶液然后用乙酸酸化该混合物。将该混合物装载到预酸化的scx柱上，用甲醇洗涤然后用在曱醇中的2M氨洗脱。将粗产物离析并使用预备-HPLC进一步纯化而获得6-(l-曱基哌啶-4-基氧基)-异喹啉-1-基胺(19mg)，EIMS:m/z=258.5[M+H]+10B:6-(1-乙基哌啶-4-基氧基)异喹啉-l-基胺使用乙醛如上制备6-(1-乙基哌啶-4-基氧基)异喹啉-l-基胺，EIMS:m/z=272.6[M+H]+实施例116-(l-苄基哌啶-4-基氧基)异喹啉-l-基胺将一滴冰乙酸添加到6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-1-基胺(20mg,0.082mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中，接着添加苯曱醛(20ml)。然后用三乙酰氧基氢硼化钠(50mg)处理该混合物并振动2h。添加水(O.5mL)，搅拌该混合物一整夜然后通过预备-HPLC纯化而获得6-(l-千基哌啶-4-基氧基)-异喹啉-l-基胺(28mg),EI-MS:m/z=334.3[M+H]+。实施例126-(哌啶-3-基硫烷基)异喹啉-1-基胺A:N-(6-羟基异会啉-l-基)-苯曱酰胺在环境温度下将苯酸酐(10.27g)添加到1-氨基异喹啉-6-醇(3.31")在吡啶(53ml)中的溶液中。在U5X:下加热该混合物lh，在减压下除去吡咬并通过与甲苯(x2)共沸除去过量的吡啶。添加水并用二氯甲烷(x3)萃取混合物，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩而获得固体沉淀物。用二氯甲烷-二乙醚再结晶获得苯甲酸1-节基氨基异查啉-6-基酯(6g),EIMS:m/z=369.1[M+H]+。将NaOH(981mg)在水H20(6SmL)中的溶液添加到苯甲酸氨基异喹啉-6-基酯(6g)在曱醇(65mL)和四氢呋喃(65mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌混合物1.5h然后在真空中除去有机物。用水稀释该混合物然后用乙酸乙酯(xl)萃取。然后用稀盐酸(pH值-3.5)酸化水相。添加乙酸乙酯得到固体沉淀物，过滤并用冷MeOH然后用庚烷洗涤该沉淀物而获得N-(6-羟基异喹啉-l-基)-苯甲酰胺(3.6g)，EIMS:m/z=265.1[M+H]+。B:N-(6-巯基异者啉-l-基)-苯甲酰胺在O"C下，在氮气下，向N-(6-羟基异喹啉-l-基)-苯甲酰胺(100mg,0.379mmo1)、三乙胺(105mL，0.758mmo1)和他咬(306迈L，3.79mmo1)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加N，N-二曱基硫代氨甲酰氯(70mg，0.568mmo1)。将该混合物加热到65t:并搅拌48h。在减压下除去有机物并通过与甲苯(x2)共沸除去过量的吡啶。添加饱和NaHC03水溶液并用二氯曱烷(x2)萃取该混合物，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩而获得残余物。该残余物的急骤层析(洗脱液在庚烷中的5-50%乙酸乙酯)获得二甲基硫代氨基甲酸O-(1-苯甲酰基氨基异喹啉-6-基)酯(70mg)，EIMS:m/z-352.7[M+H]+。在230匸下在微波中辐射该二曱基硫代氨基甲酸0-(l-苯甲酰基氨基异喹啉-6-基)酯(70mg)在邻二氯苯(3mL)中的溶液30分钟。该混合物的急骤层析(洗脱液在庚烷中的5-50%乙酸乙酯)获得二曱基硫代氨基甲酸S-(l-苯甲酰基氨基异喹啉-6-基)酯(70mg)，EIMS:m/z-352.7[M+H]+。将NaOH(92mg)在水H20(lmL)中的溶液添加到二曱基硫代氨基甲酸S-(1-苯甲酰基氨基异查啉-6-基)酯(70mg)在MeOH(lmL)和THF(lmL)中的溶液中。在环境温度下搅拌该混合物lh然后再在56。C下搅拌lh。在真空中除去有机物然后用水稀释该混合物并用稀盐酸(pH值3.5)酸化。用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩而获得残余物。该残余物的急骤层析(洗脱液在庚烷中的1-5%乙酸乙酯)获得为黄色残余物(30mg)的N-(6-巯基异喹啉-l-基)-苯甲酰胺。C:6-(哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉-l-基胺将碳酸钾(44mg，0.32mmol)和3-曱烷磺酰氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(70mg，0.264mmo1)添加到上述N-(6-巯基异喹啉-1-基)-苯曱酰胺残余物在DMF(2mL)中的溶液中。在微波中在160*€下辐射该混合物600s，然后在真空中浓缩而获得残余物。通过预备HPLC纯化该残余物获得3-(l-苯甲酰基氨基异喹啉-6-基硫烷基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(18mg),EIMS:m/z=464.3[M+H]+和m/z-486.5[M+Na]+。将冰乙酸(2ml)和6M盐酸(4.25mL)添加到该3-(l-苯甲酰基氨基异喹啉-6-基硫烷基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(18mg，0.039mmo1)中并回流该混合物24h。然后在真空中浓缩该混合物而获得残余物。将该残余物装载到使用甲醇的预酸化SCX柱上，然后用在曱醇中的2M氨洗脱而获得6-(哌啶-3-基硫烷基)异喹啉-l-基胺，使用预备HPLC将它进一步纯化，EIMS:m/z-260.3[M+H〗+实施例1313A:(S)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉-1-基胺通过11丄中描述的程序使用(R)-3-甲烷磺酰氧基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯制备这一化合物而获得(S)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)异会啉-l-基胺，EI-MS:m/z=246.4[M+H]+。13B:(R)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉-1-基胺通过11匸中描述的程序使用(S)-3-甲烷磺酰氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯制备这一化合物而获得(R)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)异会啉-l-基胺，EI-MS:m/z=246.4[M+H]+。13C:6-(哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉-l-基胺通过m中描述的程序使用4-甲烷磺酰氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯制备这一化合物而获得6-(哌啶-4-基硫烷基)异会啉-l-基胺，EI-MS:m/z=260.3[M+H〗+。实施例146-(哌啶-3-基氨基)-异喹啉-l-基胺在氩气下向1-氨基-6-溴代异喹啉(554mg)(如WO98/47876(AkzoNobelN.V.)所述制备)、'3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(823mg)、2-(二叔丁基膦基)联苯和叔丁醇钠(367mg)在二p恶烷(10ml)中的除气溶液中添加三(二亚爷基-丙酮)二钯(0)。进一步用氩气为该混合物除气然后在120X:下加热90分钟。将该混合物冷却到室温，然后用甲醇稀释。将该粗混合物装载到预酸化的SCX柱上并用在甲醇中的2M氨洗脱该碱性产物而获得粗残余物(700mg)。通过预备HPLC纯化该残余物而获得3-(1-氨基异喹啉-6-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯。在环境温度下搅拌该3-(l-氨基异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(3mL)中的混合物3h。浓缩该混合物，然后通过预备HPLC纯化接着装载到预酸化SCX柱上并用在曱醇中的2M氨洗脱该游离碱而获得6-(哌啶-3-基氨基)-异喹啉-l-基胺，EI-MS:m/z=243.7[M+H〗+。实施例157-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺A:1-氨基-7-甲基-异喹啉-6-醇氢溴酸盐将3-曱氧基-4-甲基苯甲醛(19.3g,0.129mol)、甲氧羰基亚曱基三苯基正膦(51g)在甲苯(250mL)中的混合物回流24h。用氯化铵水溶液将该混合物猝灭并用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩而获得残余物。通过使用乙酸乙酯-庚烷(1:1)的急骤层析纯化该残余物而获得3-(3-甲氧基-4-甲基，苯基)丙烯酸甲酯(27g，0.126mol)。将3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酸甲酯(27g)、氢氧化钠(14g)、水(70mL)、曱醇(140mL)和四氢呋喃(70mL)的混合物在50匸下回流lh。在真空中浓缩该混合物然后添加水。过滤该混合物并添加5MHC1直至产生沉淀。过滤该混合物并用水洗涤固体沉淀物并在真空下干燥而获得3-(3-甲氧基-4-曱基苯基)丙烯酸(23.5g，0.122mol)。随后在室温下将甲苯(750mL)和亚硫酰氯(llmL)添加到3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酸(20g，0.104mol)中。回流该悬浮液2h同时剧烈地搅拌以获得澄清微黄色溶液。在真空中浓缩该反应混合物，然后添加曱苯并在真空中再浓缩该混合物而获得用于下一步的3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酰氯。将该3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酰氯溶于丙酮(800mL)。在01C下緩慢地(15分钟)将所得的溶液添加到叠氮化钠(13g)在水(100mL)和丙酮(100mL)中的混合物中同时剧烈地搅拌并用水浴冷却。在添加完成之后，在OIC下搅拌该反应混合物90分钟同时剧烈地搅拌。然后将反应混合物倒出在冰水(300ml)上。在搅拌15分钟之后，过滤该混合物并用过量的水洗涤固体残余物。将剩余的固体残余物溶于二氯曱烷(45mL)。用分液漏斗除去释放的水。用Na2S04干燥二氯甲烷层并过滤而获得3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)丙烯酰基叠氮化物的二氯甲烷溶液，将它立即用于下一步。在装备了迪安-斯达克榻分水器(Dean-Starktrap)的三颈圆底烧瓶中，使用滴液漏斗分成几份(小心进行)将该二氯甲烷叠氮化物溶液添加到在1501C下被预热的二苯醚(50mL)中，同时温和地搅拌。在该添加期间，在异氰酸酯的形成下放出氮气。蒸发添加的二氯曱烷并用迪安-斯达克榻分水器收集。在添加完成(~30分钟)且观察不到气体放出之后，将该混合物加热到回流(-2501C)同时搅拌(在200t:下，不再蒸发出二氯曱烷并迅速地移除该迪安-斯达克榻分水器)。在2501C下保持该反应混合物lh，然后冷却到125C并倒入丙酮和庚烷(l:IO)的混合物中。固体沉淀并将它过滤并在真空中干燥而获得6-甲氧基-7-甲基-2H-异喹啉-l-酮(12g，63.49mmo1)。在室温下用三氯氧化磷(22mL)处理6-曱氧基-7-甲基-2H-异喹啉-l-酮(5g，26.45mmol)的悬浮液。在搅拌下在100X:下加热该混合物lh，然后在真空中浓缩而获得残余物。将甲苯添加到该残余物中，将该残余物进一步在真空中浓缩而获得残余物，将该残余物在甲苯中调和并緩慢地添加到饱和碳酸钠水溶液中。然后分离甲苯层。进一步搅拌水层并用甲苯萃取。干燥(MgS04)合并的甲苯层并在真空中浓缩而获得残余物。将该残余物与二乙醚一起研制，然后过滤并在真空中干燥而获得1-氯-6-曱氧基-7-曱基-异喹啉(4g,19.32mmo1)。将l-氯-6-甲氧基-7-甲基-异喹啉(9g，43.48mol)、苯酚(16.3g)、氢氧化钾(9.45g)和二曱苯(100mL)的混合物回流4天。将该反应混合物倒入氢氧化钠水溶液(4M)并分离二甲苯层。用甲苯萃取水层两次。干燥(Na2S04)合并的有机层并在真空中浓缩而获得残余物。通过使用二氯甲烷的急骤层析纯化该残余物获得6-甲氧基-7-甲基-l-苯氧基-异喹啉(9g,33.96mmo1)。在搅拌下在170XM吏该粗6-甲氧基-7-甲基-l-苯氧基-异喹啉(9g，33.96mmol)和乙酸铵(26g)的混合物熔融5h。在氢氧化钠水溶液(2M)和乙酸乙酯之间分配该混合物。将相分离并用稀释的盐酸水溶液萃取有机相。使用氢氧化钠(2M)将酸性水相中和到pH值12，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgS04)，然后在真空中干燥而获得6-甲氧基-7-甲基-异喹啉-l-基胺(5.llg,27.18mmo1)。在125r下加热6-甲氧基-7-曱基-异全啉-l-基胺(5.llg，27.18mmol)和48%氢溴酸水溶液(150mL)的混合物2天。在真空中浓缩该混合物并将其与二乙醚一起研制，在真空中干燥而获得l-氨基-7-甲基-异喹啉-6-醇氢溴酸盐(5g)，EIMS:m/z-175.1[M+H]+B:7-曱基-6-(哌啶-3-基氣基)-异喹啉-1-基胺在0X:下，在氩气下向3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(231fflg，1.15mmo1)、三苯基膦(301mg，1.15mmo1)，l-氨基-7-甲基异查啉-6-醇(200mg，1.15mmol)在DMF(5ml)的溶液中逐滴添加二乙基偶氮二羧酸酯(181jnL，1.15mmo1)。然后将混合物加热到环境温度并搅拌24h。添加甲醇并将该混^^物装栽到预酸化的SCX柱上，用甲醇洗涤然后用在曱醇中的2M氨洗脱。离析粗产物并使用预备HPLC进一步纯化而获得3-(1-氨基-7-曱基异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯。在环境温度下搅拌该(3-(1-氨基-7-甲基异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯在二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(3ml)中的混合物一整夜。在真空中浓缩该混合物而获得残余物。将该残余物装载到预酸化的SCX柱上，用甲醇洗涤然后用在甲醇中的2M氨洗脱。将粗产物离析并使用预备-HPLC进一步纯化而获得7-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-异全啉-l-基胺，EI-MS:m/z=258.3[M+H]+。实施例167-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-1-基胺在IOOX:下用微波处理1-氨基-7-甲基异喹啉-6-醇(430mg，2.4,ol)、4-曱烷磺酰成基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(l.Og)和K2C03(510mg，3.7mmo1)在无水N，N-二甲基曱酰胺(8mL)中的悬浮液IO分钟。添加另一当量在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的4-曱烷磺酰氧基哌啶-i-羧酸叔丁基酯并在ioox:微波处理该混合物另外io分钟。用水稀释该混合物，用乙酸酸化并进一步用甲醇稀释。将该混合物装栽到预酸化的SCX柱上，用甲醇洗涤然后用在甲醇中的2M氨洗脱。离析粗产物并进一步在二氧化硅上使用急骤层析(洗脱液9:1:0.1二氯甲烷甲醇氢氧化铵)纯化而提供4-(l-氨基-7-甲基异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(327mg)。在环境温度下搅拌该4-(1-氨基-7-曱基异喹啉-6-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯在二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(2mL)中的混合物一整夜。在真空中浓缩该混合物而获得残余物。将该残余物装载到预酸化的SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用在甲醇中的2M氨洗脱而获得7-曱基-6-(哌啶-4-基氧基)异奮啉-l-基胺(270mg)，EI-MS:m/z-258.4[M+H〗+。实施例17通过如实施例16所述的程序使用(R)-或(S)-3-甲烷磺酰氧基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯制备以下化合物17A:00-7-曱基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-异喹啉-1-基胺EI-MS:m/z=244.1[M+H]+。17B:(3)-7-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺EI-MS:m/z=244.3[M+H]+。实施例1818A:6-(1-苄基哌啶-4-基氧基)-7-甲基异喹啉-1-基胺将两滴冰乙酸添加到7-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-l-基胺(30mg,0.117mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(lml)中的溶液中，接着添加苯甲醛(50pL)。然后用三乙酰氧基氢硼化钠(100mg)处理该混合物并搅拌2h。添加水(lmL)，搅拌该混合物30分钟，然后通过预备-HPLC纯化而获得6-(l-节基哌啶-4-基氧基)-7-甲基异喹啉-l-基胺(24mg)，EI-MS:m/z=348.3[M+H]+。通过上述程序使用合适的醛制备以下化合物18B:7-曱基-6-(l-曱基哌啶-4-基氣基)-异喹啉-l-基胺经由曱醛EI-MS:m/z-272.3[M+H]+。18C:6-[1-(4-氯代爷基)哌啶-4-基氧基]-7-甲基异喹啉-1-基经由4-氯苯甲醛EI-MS:m/z=381.9[M+H]+。18D:7-曱基-6-[1-(4-曱基爷基)哌啶-4-基氧基]异喹啉-l-基胺经由4-甲基苯甲醛EI-MS:m/z-362.3[M+H]+。实施例19通过如实施例18所述的程序使用7-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)异会啉-l-基胺和合适的醛制备以下化合物19A:6-(l-苄基哌啶-3-基氣基)-7-甲基异喹啉-1-基胺经由l-苯曱醛EI-MS:m/z=348.0[M+H]+。19B:7-曱基-6-[1-(4-曱基爷基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺经由4-曱基苯甲醛EI-MS:m/z-362.3[M+H]+。实施例20通过如实施例18所述的程序使用(R)-或(S)-7-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-l-基胺和苯甲醛制备以下化合物20A:(R)-6-(l-苄基吡咯烷-3-基氧基)-7-曱基异喹啉-1-基胺EI-MS:m/z=334.0[M+H]+。20B:(S)-6-(1-苄基吡咯烷-3-基氧基)-7-甲基异喹啉-1-基胺EI-MS:m/z=334.3[M+H]+。实施例216-[1-(2-苯氣基乙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺向6-(哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺(30mg，l23nmol)在DMF(lmL)中的溶液中添加碳酸钾(18mg,129jimol)接着添加(2-溴代乙氧基)苯(26mg，129pmo1)在乙腈(0.5mL)中的溶液。在环境温度下搅拌该混合物16h，然后在真空中除去溶剂并添加碳酸氢钠水溶液。用氯仿/异丙醇(3:l)萃取该混合物，干燥(硫酸镁)，并在真空中浓缩而获得残余物。通过预备HPLC纯化该残余物而获得6-[l《2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]-异喹啉-l-基胺(12.5mg)EI-MSm/z=364.8[M+H]+。旋的6-(哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺或6-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-l-基胺制备以下化合物llAl_由上述程序使用(S)-6-(哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺制备(S)-6-[卜(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺。EI-MS:m/z=364.6[M+H]+。21B:3-[3-(l-氨基异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-基]丙-l-醇经由3-溴丙-l-醇EI-MS:m/z-302.5[M+H]+。21C:6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基氣基]异喹啉-l-基胺经由l-溴-2-甲氧基乙烷EI-MS:m/z-302.5[M+H]+。21D:[3-(l-氨基异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-基]乙酸甲酯经由溴乙酸甲酯EI-MS:m/z=316.3[M+H]+。21E:2-[3-(l-氨基异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-基]乙醇经由2-溴乙醇EI-MS:m/z=288.1[M+H]+。21F:6-(l-瘗唑-4-基甲基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺经由4-氯甲基噻唑EI-MS:m/z-341.1[M+H〗+。21G:(S)-6-[l-(1-苯乙基)哌啶-3-基氣基]异喹啉-1-基胺经由(l-溴乙基)苯EI-MS:m/z-348.1[M+H]+。21H:(S)-2-[3-(1-氨基异喹啉-6-基氣基)吡咯烷-l-基]乙醇经由2-溴乙醇EI-MS:m/z=274.5[M+H]+。实施例226-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮22A:3-(1-氯异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯如WO00/24718(AkzoNobelN.V.)所述制备l-氯-6-甲氧基异喹啉。或者，可以使用与实施例15A中相同的程序(对于1-氯-6-甲氧基-7-甲基-异奮啉的合成)来制备。根据W000/24718中描述的程序将l-氯-6-甲氧基异喹啉脱甲基以提供1-氯-6-羟基异喹啉。在120C下在900秒的期间内使用微波加热l-氯-6-羟基异喹啉(0.18g，lmmol)、3-甲烷磺酰氧基-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(336mg,1.2mmo1)和在聚苯乙烯(500fflg，~2.2mmol/g装栽量)上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-l，3，2-二氮杂磷杂环己烯在乙腈(4ml)中的悬浮液。通过过滤除去过量的被担栽反应试剂，用甲醇洗涤，并在减压下蒸干滤液。因为反应还没有完成，所以重复上迷程序。通过在二氧化硅上的层析(洗脱液在庚烷中的0-25%乙酸乙酯)完成该粗材料的纯化而提供3-(1-氯异全啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(106mg)，EI-MS:m/z-363.7[M+H〗+。22B:6-(哌啶-3-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮将盐酸水溶液(5M，2mL)添加到含3-(1-氯异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基(20mg，0.055mmo1)的烧瓶中并在环境温度下搅拌所得的溶液5h。回流该混合物2天，然后冷却到环境温度并直接装载到离子交换柱(SCX，500mg)上，遵循标准程序以洗脱为游离碱的所需产物。通过预备HPLC进一步纯化该产物而获得6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(15,5mg)，EI-MS:m/z=245.6[M+H]+。实施例236-(l-苄基哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮23A:1-氯-6-(哌啶-3-基氣基)-异喹啉将三氟乙酸(lmL)和二氯甲烷(5mL)添加到3-(1-氯-异喹啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(370mg)中并在环境温度下搅拌该混合物48h。在真空中浓缩该混合物，然后装载到使用甲醇的预酸化SCX柱上并用在曱醇中的2!^1氨洗脱而提供1-氯-6-(哌啶-3-基氧基)异喹啉(180mg)。23B:6-(l-苄基哌啶-3-基氣基)-211-异喹啉-1-酮将三乙酰氧基氢硼化钠(100mg，3.9mol当量)添加到l-氯-6-(哌啶-3-基氧基)异喹啉(40mg)、乙酸(1滴)和苯甲醛(40jil)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的溶液中并振动17小时。用水(O.5mL)猝灭该反应并振动lh,然后装载到使用甲醇的预酸化SCX柱上并用在曱醇中的2M氨洗脱。在真空中浓缩该产物而获得残余物，用5M盐酸水溶液处理该残余物并在微波中在180t:下加热60分钟。在真空中浓缩该混合物而获得残余物，通过预备HPLC纯化该残余物而获得6-(1-千基哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮，EI-MS:m/z-335.7[M+H]+。通过如上所述的程序使用合适的醛制备以下化合物23C:6-[1-(4-氟苄基)-呱啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮经由4-氟代苯甲醛:EI-MS:m/z-353.5[M+H〗+。23D:6-[1-(4-甲氧苄基)-哌啶-3-基氣基]-2H-异喹啉-l-酮经由4-甲氧基苯甲醛EI-MS:m/z-365.3[M+H〗+。实施例24(S)-6-(哌咬-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮24A:6-羟基-2H-异壹啉-l-酮将l-氯异喹啉-6-醇(5g，27.84mmo1)与盐酸混合(5M，"mL)并在^t波条件下在180t:下加热40分钟。允许该混合物冷却，然后过滤。用二乙醚洗涤该褐色固体并在真空中在50。C下干燥而获得6-羟基-2H-异喹啉-1-酮，4.45g(98%),EI-MS:m/z=162.4[M+H]+。24B:(R)-3-曱烷磺酰氣基哌啶-l-羧酸叔丁基酯于30分钟内向0'C下的(R)-3-羟基哌啶-l-羧酸叔丁基酯(6.51g，32.3mmo1)和三乙胺(6.8ml，1.5mo1当量)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(3.73mL，1.5mol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在OX:下搅拌该反应2小时。緩慢地添加饱和碳酸氢钠(100mL)。分离有机相，用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。在减压下蒸发产生(R)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯，9.03g(100%).NMR(CDC137.27d)m4.73d(lH)，m3.63d(2H)，m3.44d(lH)，m3.32d(lH)，s3.05d(3H)，m1.95d(2H)，mL83d(lH)，m1.54d(lH)，s1.46d(9H)24C:(S)-3-(氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基氣基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯将6-羟基-2H-异会啉-l-酮(2g,12.41mmo1)和碳酸钾(3.43g，2mol)与N，N-二甲基甲酰胺(40ml)在IOOX:下混合。于15分钟内逐滴添加(R)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.2g，1.5mo1)在二甲基甲酰胺(50niL)中的溶液。在1001C下搅拌该混合物3.5小时并允许冷却。在乙酸乙酯和水之间分割该粗材料。分离乙酸乙酯层并用氢氧化钠(2M)然后用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。通过在二氧化硅上的急骤层析(洗脱液0-100%庚烷/乙酸乙酯接着5%曱醇中的2M氨/乙酸乙酯)纯化该残余物而获得(S)-3-(氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(1.25g,29%)，E1-MS:m/z-345.3[M+H]+。24D:(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮在环境温度下将(S)-3-(氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(1.25g，3.6mmo1)与二氯曱烷(30mL)和三氟乙酸(10mL)混合15分钟。在减压下除去挥发物并使过量的三氟乙酸与甲苯共沸。将残余物溶于甲醇并使用SCX筒纯化。浓缩获得(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮(450mg，51%),EI-MS:m/z=245.4[M+H]+0通过上面描述的程序使用适当合成的甲磺酸酯制备以下化合物。24E:(R)-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮经由(S)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯EI-MS:m/z=245.3[M+H〗+。24F:6-(哌啶-4-基氧基)-211-异喹啉-1-酮经由4-甲烷磺酰氧基哌啶-l-羧酸叔丁基酯EI-MS:m/z=245.3[M+H〗+024G:(R)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮经由(S)-3-曱烷磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯EI-MS:m/z=231.1[M+H〗+。24H:(S)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-211-异喹啉-1-酮经由(R)-3-曱烷磺酰氧基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯EI-MS:m/z=231.l[M+H〗+。241:6-(全氢化氮杂萆-4-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮经由4-甲烷磺酰氧基全氢化氮杂革-l-羧酸叔丁基酯EI-MS:m/z=259.l[M+H]+。实施例256-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-l-酮A:6-巯基-2H-异全啉-l-酮在Ot:下向6-羟基-2H-异会啉-1-酮(500mg，3.lOmmol)、三乙基胺(860yL，6.2mmo1)和处咬(2.5mL，31mmo1)在无7jc四氢吹喃(16mU中的溶液中添加N，N-二曱基硫代氨甲酰氯(573mg，4.65mmo1)。将该混合物加热到65t:并搅拌24h。在添加甲苯的同时在真空中浓缩该混合物。将饱和NaHC03水溶液添加到该残余物中并用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物，干燥(Na2S0,)并在真空中浓缩而获得残余物。使用乙酸乙酯-庚烷(5%-1001乙酸乙酯)将该残余物急骤层析获得不希望的副产物(280mg)，接着获得二甲基硫代氨基曱酸l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基酯(300mg)。在微波条件下在230X:下加热该二甲基硫代氨基甲酸l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基酯在邻二氯苯(2.5ml)中的溶液60分钟。直接地将该混合物装载到柱上并使用乙酸乙酯庚烷(l:9-99:1)急骤层析而获得二曱基疏代氨基甲酸S-(l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-6-基)酯(140mg)。将甲醇(7mL)和氢氧化钾(86mg)添加到该二甲基硫代氨基甲酸S-(l-氧代-l，2-二氢-异喹啉-6-基)酯(140mg)中并在80"C下在氮气下回流该混合物2h。然后冷却该混合物并在真空中浓缩而获得残余物。添加水并用乙酸乙酯(x2)萃取该混合物。使用稀盐酸酸化该水相(pH值-2)并用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物。干燥合并的有机物(Na2S04)并在真空中浓缩而获得粗6-巯基-2H-异喹啉-l-酮(104mg)。B:6-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-l-酮在50C下加热6-巯基-2H-异奮啉-l-酮(50mg,Q.28mmo1)、4-甲烷-磺酰氧基-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(117mg，0.42mmo1)和K2C03(64mg，0.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，然后在环境温度保留一整夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到该混合物中，用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物。干燥(Na2S04)合并的有机物并在真空中浓缩而获得残余物。使用乙酸乙酯庚烷(l:9-99:1)急骤层析该残余物获得4-(l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基硫烷基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(15mg)。将二氯甲烷三氟乙酸溶液(7:3，5mL)添加到该4-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基硫烷基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯中并搅拌该混合物2h，然后在真空中浓缩而获得残余物。将该残余物装载到使用甲醇的预酸化SCX柱上并用在甲醇中的2M氨洗脱而提供粗6-(哌咬-4-基硫烷基)-2H-异壹啉-l-酮，通过预备HPLC将它纯化(2mg)，EI-MS:m/z-261.1[M+H]+。实施例26(S)-7-曱基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮26A:6-羟基-7-曱基-2H-异喹啉-l-酮将3-甲氧基-4-曱基苯曱醛(19.3g，0.129mol)、甲氧羰基亚甲基三苯基正膦(51g)在曱苯(250mL)中的混合物回流24h。用氯化铵水溶液将该混合物猝灭并用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩而获得残余物。通过使用乙酸乙酯-庚烷(1:1)的急骤层析纯化该残余物而获得3-(3-曱氧基-4-曱基-苯基)丙烯酸甲酯(27g，0.126mol)。将3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酸曱酯(27g)、氢氧化钠(14g)、水(70mL)、甲醇(140mL)和四氢吹喃(70mL)的混合物在50匸下回流lh。在真空中浓缩该混合物然后添加水。过滤该混合物并添加5MHC1直至产生沉淀。过滤该混合物并用水洗涤固体沉淀物并在真空下干燥而获得3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酸(23.5g，0'122mo1)。随后在室温下将甲苯(750mL)和亚硫酰氯(llmL)添加到3-(3-曱氧基-4-甲基苯基)丙烯酸(20g，0.104mol)中。回流该悬浮液2h同时剧烈地搅拌以获得澄清微黄色溶液。在真空中浓缩该反应混合物，然后添加甲苯并在真空中再浓缩该混合物而获得用于下一步的3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酰氯.将该3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酰氯溶于丙酮(800mL)。在OX:下緩慢地(15分钟)将所待的溶液添加到叠氮化钠(13g)在水U00mL)和丙酮U00mL)中的混合物中同时剧烈地搅拌并用冰浴冷却。在添加完成之后，在ox:下搅拌该反应混合物90分钟同时剧烈地搅拌。然后将反应混合物倒出在冰水(300ml)上。在搅拌15分钟之后，过滤该混合物并用过量的水洗涤固体残余物。将剩余的固体残余物溶于二氯曱烷(45mL)。用分液漏斗除去释放的水。用Na2S04干燥二氯甲烷层并过滤而获得3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酰基叠氮化物的二氯甲烷溶液，将它立即用于下一步。在装备了迪安-斯达克榻分水器(Dean-Starktrap)的三颈圆底烧瓶中，使用滴液漏斗分成几份(小心进行)将该二氯甲烷叠氮化物溶液添加到在150t:下被预热的二苯醚(50mL)中，同时温和地搅拌。在该添加期间，在异氰酸酯的形成下放出氮气。蒸发添加的二氯甲烷并用迪安-斯达克榻分水器收集。在添加完成(~30分钟)且观察不到气体放出之后，将该混合物加热到回流(~250t:)同时搅拌(在~200T下，不再蒸发出二氯甲烷并迅速地移除该迪安-斯达克榻分水器)。在250"C下保持该反应混合物lh，然后冷却到125X:并倒入丙酮和庚烷(l:IO)的混合物中。固体沉淀并将它过滤并在真空中干燥而获得6-甲氧基-7-甲基-2H-异喹啉-l-酮(12g，63.49mmo1)。在0一C(水浴)下将三溴化硼(2.9mL，2.91mmo1)的1M溶液逐滴添加到6-甲氧基-7-甲基-2H-异喹啉-l-酮(100mg，0.53mmo1)在lmL二氯甲烷的搅拌悬浮液中。在环境温度下搅拌1天之后，将该反应混合物倒入冰中并通过添加浓氨水将该pH值调节到9。通过过滤收集沉淀的材料，用水洗涤，并在真空中干燥而获得6-羟基-7-甲基-2H-异喹啉-l-酮(51mg，55%)，EI-MS:176.6[M+H]+26B:(S)-7-曱基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮根据实施例24C和24D使用(R)-3-曱烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和6-羟基-7-曱基-2H-异喹啉-l-酮制备而提供7-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-211-异喹啉-1-酮EI-MS:m/z=259.1[M+H]+。实施例27(S)-4-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在环境温度下搅拌(S)-3-(氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(lg，2.9咖o1)和N-溴代琥珀酰胺(516mg，2.9mmo1)在乙腈中的溶液一整夜。将该混合物吸收到二氧化硅上并急骤层析(洗脱液乙酸乙酯)而获得(S)-3-(4-溴-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯(700mg)。将二氯曱烷和三氟乙酸(3:1，20mL)添加到(S)-3-(4-溴-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯中并搅拌该混合物2h，然后在真空中浓缩而获得残余物。将该残余物装载到使用曱醇的预酸化SCX柱上并用在甲醇中的2M氨洗脱而提供粗(S)-4-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异全啉-1-酮(530mg)，通过预备HPLC将它纯化，EI-MS:m/z=325.5[M+H]+。通过如上所述的程序使用合适的基础材料制备以下化合物27A:(R)-4-溴-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮EI-MS:m/z=309.3和311.0[M+H]+。27B:(S)-4-溴-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮EI-MS:m/z=309.3和311.0[M+H]+。实施例28(S)-4-甲基-6-(哌咬-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮A:3-(3-甲氧基苯基)-丁-2-烯酸曱酯将在曱苯("mL)中的1-(3-曱氧基苯基)乙酮(1&，0.lmmol)和甲基(三苯基phosphoranylidene)乙酸酯(62g，0.186mmol)在IOOTC下加热2天。在允许冷却到环境温度之后，在减压下除去溶剂而获得粗产物。用EtOAc和庚烷沉淀接着在二氧化硅上对该浓缩的母液急骤层析(洗脱液在庚烷中的20%EtOAc)提供为几何异构体的混合物的产物(21.8g,86%)。B:3-(3-甲氧基苯基)-丁-2-烯酸将3-(3-曱氧基-苯基)-丁-2-烯酸甲酯(2g，7.9mmo1)和氢氧化钠(0.78g，19.4mmol)溶于水(50mL)、曱醇(50mL)和THF(50mL)的混合物中。在环境温度下搅拌该混合物16小时，然后在减压下浓缩。用水稀释剩余的水溶液并用EtOAc萃取两次。收集水溶液并酸化到pH值4并用EtOAc萃取三次。合并有机物，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩而获得为白色结晶固体的3-(3-曱氧基-苯基)-丁-2-烯酸(lg，55%)。C:6-羟基-4-曱基-2H-异喹啉-l-酮在环境温度下搅拌3-(3-甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸(1.54g，7.8mmo1)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.15g)和三乙胺(triethylane)(1.lmL)在甲苯中的溶液1小时。让该混合物滤过二氧化硅塞子，用甲苯洗涤，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于二苯基甲烷(6mL)并在200X:下加热3小时。在允许冷却到室温之后，通过过滤收集固体沉淀物，用甲苯洗涤，然后干燥而获得为固体的6-甲氧基-4-曱基-2H-异喹啉-1-酮(0.22g)。在180C下在微波中辐射6-曱氧基-4-甲基-2H-异喹啉-l-酮(215mg，1.1mmol)在5N盐酸(lmL)中的悬浮液40分钟。在真空中除去溶剂之后，通过在二氧化硅上的急骤层析(洗脱液在DCM中的1%甲醇)纯化该粗残余物而获得6-羟基-4-甲基-2H-异喹啉-l-酮(130mg，67%)，EI-MS:m/z=174.3[M-H]+。D:(S)-4-曱基-6-(哌啶-3-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮将6-羟基-4-甲基-2H-异奮啉-l-酮(60mg，0.34mmo1)和碳酸钾(70mg，0.51mmo1)在DMF(2.5mL)中的悬浮液加热到110^C并逐滴添加(R)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(138mg，0.51mmo1)在DMF(1.5mL)中的溶液。继续在110t:下加热16小时并在真空中除去溶剂。在氯仿/异丙醇(3:1)中溶解该残余物并用碳酸氢钠水溶液洗涤。经由疏水性玻璃料收集有机物并浓缩而提供粗(S)-3-(4-甲基-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯。将粗(S)-3-(4-甲基-l-氧代-l，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁基酯溶于2mLDCM并添加过量的TFA(0.2mL)。在搅拌2小时之后，在减压下除去溶剂并将残余物溶于甲醇并通过离子交换层析部分地纯化。通过预备HPLC进一步纯化获得(S)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮，EI-MS:m/z=259.1[M+H]+。实施例29(S)-5-溴-6-(哌啶-3-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮A:5-溴-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮在氮气下在环境温度下向6-甲氧基异喹啉(2.38g，14.9mmo1)在二氯曱烷(55mL)中的溶液中添加A1C13(4.4g，33mmo1)。搅拌该混合物30分钟，然后在OIC下添加Br2(0.92mL，18mmo1)。搅拌该混合物2h，然后倒入水中并用固体Na2C03中和。让该混合物滤过硅藻土并用二氯甲烷和氯仿萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2S04)并在真空中浓缩而获得残余物。在二氧化硅上急骤层析该残余物(洗脱液在庚烷中的50-100%乙酸乙酯)获得5-溴-6-甲氧基异喹啉(1.2g,34%产率)。分成几份将间氯过苯曱酸U.4g，75°/。)添加到5-溴-6-甲氧基异喹啉(1.2g，5.04mmo1)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物lh，然后进一步添加二氯甲烷(10mL)并搅拌该混合物另外2h。添加甲醇(12mL)并在真空中浓缩该混合物到9ml，然后添加在二乙醚(10mL)中的1M盐酸。用醚稀释该混合物并过滤，用二乙醚洗涤沉淀的固体并在真空中干燥而获得粗5-溴-6-甲氧基异喹啉-N-氧化物盐酸盐(1.22g)。将P0C13(6.5mL)添加到该5-溴-6-曱氧基异喹啉-N-氧化物盐酸盐(1.22g)中并在90X:下加热该混合物6h。在真空中除去过量的P0C13并用水洗涤剩余的固体，过滤并在真空中干燥而获得5-溴-l-氯-6-甲氧基异喹啉U.26g)。在10。C下将1MBBr3在二氯甲烷(25.5mL)中的溶液逐滴添加到5-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(1.26g)在二氯甲烷中的搅拌溶液中。在环境温度搅拌该混合物48h，然后倒入冰水中并通过添加浓氨水调节pH值到8。用乙酸乙酯(x2)萃取该混合物，然后使用稀盐酸将水相酸化到pH值-4。用乙酸乙酯(x2)萃取水相，千燥(Na2S0J合并的有机物并在真空中浓缩而获得5-溴-1-氯-6-羟基异喹啉(l.lg)，EI-MS:m/z=257.9、260.0和261.6[M+H]+。B:(S)-5-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮将5-溴-1-氯-6-羟基异喹啉(108mg，0.42mmo1)与盐酸(5M，2mL)混合并在微波条件下在150C下加热40分钟。将冷却的残余物与甲醇混合并在减压下共沸到干燥而获得5-溴-6-羟基-2H-异喹啉一l-酮EI-MS:m/z=240和242[M+H〗+。将粗5-溴-6-羟基-2H-异喹啉-l-酮(93mg)与(R)-3-甲烷磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg,4.3mo1当量)、碳酸钾(700mg，12mol当量)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合。在150t:下微波处理该混合物20分钟。将水添加到该混合物中并将该粗产物萃取出加入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机相并千燥(MgS04)。在真空中浓缩有机物，然后通过预备HPLC纯化。添加二氯甲烷和三氟乙酸(3:1，2mL)并搅拌该混合物lh，然后在真空中浓缩而获得残余物。将该残余物装栽到使用甲醇的预酸化SCX柱上并用在甲醇中的2M氨洗脱而提供(S)-5-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮。通过预备HPLC纯化该残余物(1.8mg)，EI-MS:m/z-323.5和323.5[M+H]+实施例3030A:6-[1-(4-曱基爷基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮将三乙酰氧基氢硼化钠(100mg，3.9mol当量)添加到6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(30mg，0.12mmo1)、乙酸(2滴)和4-甲基苯甲醛(50jli1或50mg)在n，n-二甲基甲酰胺(700m1)中的溶液中并振动17小时。用水和甲醇猝灭该反应并使用SCX筒将产物半纯化。通过预备-HPLC进一步纯化该产物以提供6-[1-(4-甲基苄基)哌咬-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮EI-MS:m/z=349.4[M+H]+。通过如上所述的程序使用合适的醛制备以下化合物30B:6-[1-(3-甲基苄基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮经由3-甲基苯曱醛EI-MS:m/z-349.4[M+H]+。30C:6-[1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-基氧基]-211-异喹啉-1-酮经由4-曱氧基苯甲醛EI-MS:m/z=365.1[M+H]+。30D:3-[4-(l-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基氧基)哌啶-l-基曱基〗苄腈经由3-氰基苯甲醛:EI-MS:m/z=360.5[M+H]+。30E:6-(1-呋喃-2-基甲基哌啶-4-基氧基)-211-异喹啉-1-酮经由l-呋喃-2-甲醛肟:EI-MS:m/z-325.5[M+H]+。30F:6-(l-呋喃-3-基甲基哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮经由l-呋喃-3-甲醛肟EI-MS:m/z=325，5[M+H]+。30G:6-(l-甲基哌啶-4-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮经由甲醛EI-MS:m/z=259.1[M+H]+。30H:6-[1-(1H-吡咯-3-基曱基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮经由1H-吡咯-3-甲醛將EI-MS:m/z=324.6[M+H]+。301:6-(l-苄基哌啶-4-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮经由苯甲醛EI-MS:m/z-335.5[M+H]+。实施例3131A:6-[l-(2-苯氧基乙基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮将2-苯氧基乙基溴(lmol当量)添加到6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异会啉-l-酮(30mg，0.12mmo1)和碳酸钾(50mgs，3mo1)在N，N-二甲基甲酰胺(lmL)中的悬浮液中并振动17小时。用盐酸(2M)和曱醇伴灭该反应并送到SCX筒。通过预备HPLC在碱性条件下纯化该产物。通过在减压下蒸发离析该净化的产物而提供6-[l-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮EI-MS:m/z=365.1[M+H]+。通过如上所述的程序使用合适的溴化物制备以下化合物31B:6-[1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-1-酮经由2-曱氧基乙基溴EI-MS:m/z-303.1[M+H]+。31C:6-[1-(3-羟丙基)-哌啶-4-基氣基]-2H-异喹啉-l-酮经由3-羟丙基溴EI-MS:m/z=303.1[M+H]+。31D:6-(1-环丙基甲基哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮经由(溴甲基)环丙基:EI-MS:m/z-299.5[M+H]+。31E:6-[1-(2-羟乙基)-哌啶-4-基氣基]-2H-异喹啉-l-酮经由2-溴乙醇EI-MS:m/z=289.3[M+H]+。31F:6-[1-(3-甲氧苄基)-哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮经由3-曱氧基苯曱醛:EI-MS:m/z=365.5[M+H]+。31G:6-[1-(lH-吡咯-2-基曱基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮经由1H-吡咯-2-曱醛將EI-MS:m/z=324.5[M+H]+。实施例3232A:(S)6-[1-(2-节氧基乙基)-哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮将2-节氧基乙基溴(lmol)添加到(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异会啉-l-酮(30mg，0.12咖o1)和碳酸钾(70mg，4.2mo1)在N，N-二甲基曱酰胺(500nl)中的悬浮液中并振动17小时。用盐酸(2M)和曱醇猝灭该反应并送到SCX筒。通过预备HPLC在碱性条件下纯化该产物。通过在减压下蒸发离析该净化的产物而提供(S)-6-[1-(2-苄氧基乙基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮EI-MS:m/z-379.4[M+H]+。使用合适的溴化物(R)-或(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮和(R)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮通过如上所述的程序制备以下化合物32B:(S)-6-[1-(2-氧代-2-苯乙基)-哌啶-3-基氧基]-2H-异喹淋-l一酮经由2-溴化物苯乙酮:EI-MS:m/z-363.5[M+H]+。32C:(S)-6-[l-(2-苯氧基乙基)-哌啶-3-基氣基]-2H-异喹啉-1-塑经由P-溴代苯乙醚EI-MS:m/z=365.1[M+H〗+。32D:(R)-6-[l-(3-羟丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-211-异喹啉-1-里经由3-羟丙基溴EI-MS:m/z=289.3[M+H]+。32E:(R)-6-[l-(2-苯氧基乙基)-哌啶-3-基氣基]-211-异喹啉-1-塑经由P-溴代苯乙醚EI-MS:m/z=365.5[M+H]+。实施例3333A:6-(1-乙基哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮将三乙酰氧基氢硼化钠(45mg，1.8mol当量)添加到6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮(30mg，0.12mmo1)、乙酸(100mD和乙醛(50p1或50mg)在N，N-二甲基甲酰胺(500p1)中的溶液中并振动17小时。用水和甲醇猝灭该反应并送到SCX筒。通过预备HPLC在碱性条件下纯化该产物。通过在减压下蒸发离析该净化的产物而获得6-[1-乙基-哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮EI-MSm/z=273.5[M+H]+。使用合适的醛、外消旋的或(R)-6-(哌啶-3-基氧基)^H-异喹啉-l-酮和(R)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮通过如上所述的程序制备以下化合物33B:6-[1-(2-乙基丁基)-哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮经由2-乙基丁醛EI-MS:m/z=329.5[M+H〗+。33C:6-(l-环己基甲基哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮经由环己烷羧醛EI-MS:m/z=341.1[M+H]+。33D:(R)-6-(1-爷基哌咬-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮经由苯甲醛EI-MS:m/z=335.5[M+H]+。33E:(R)-6-(l-甲基吡咯烷-3-基氣基)-2H-异喹啉-l-酮经由甲醛EI-MS:m/z=245.6[M+H]+。实施例34本发明化合物对重组体人类R0CK-1的抑制活性的活体外测定向384孔微滴定板中添加5jal试验化合物在含4%二甲亚砜(DMS0)的试验緩冲物(20mMHepespH7.4，0.01°/。吐温)中的250jiM溶液，加上5|i1含lOOnM荧光素标记的肽(得自PeptideInstitute,Japan的MRRRLSSLIUK-荧光素)、20jaMATP、10mMMgCl2的混合物，该混合物稀释在含2mM二硫苏糖醇的试验緩沖物中。然后将10p1重组体人类ROCK-1在含2mM二硫苏糖醇的试验緩冲物中的0.lng/p1溶液添加到每个孔中，产生lOpM的最终试验化合物浓度。在室温下在黑暗中培养一个小时之后，通过添加60piIMAP粘结反应试剂(MolecularDevices)到每个孔中来检测酶活性。将该板在室温下在黑暗中进一步培养30分钟并在AnalystHT(MolecularDevices)上在485nM的激发波长和530nM的发射波长下测量所得的荧光偏振变化。通过将这一活性与得自Tocris的含30pMY-27632的溶液(产生ROCK-1活性的最大抑制)的活性进行比较计算酶活性百分率。随后对化合物进行剂量反应曲线分析以测定活性化合物的I"值(其中IC5。是试验化合物的引起酶活性的50%抑制的浓度)。全部举例说明的化合物具有大于5.0的pICs。值。本发明优选的化合物的特征在于pIC5。>6.0。表1示出了本发明一些代表性化合物获得的pl"值。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>在有或者没有抑制试验化合物存在下以2xl(T细胞/mL的浓度将人类单核细胞(THP-1)悬浮在移行介质(含0.1°/。BSA的RPMI1640)中。然后在37匸下培养该细胞悬浮液30分钟。然后将人类单核细胞ChemotacticProteinl(MCP-l)在移行介质中的溶液(浓度10ng/mL)添加到QCMTMChemotaxis5pM96-孔细胞移4亍试剂盒(ECM512，ChemiconInternational)的下部腔室中。在引入移行插入物和IO分钟的预平衡步骤之后，然后将100ji1所述细胞悬浮液添加到上部腔室中并在371C下在5%二氧化碳下培养该试剂盒4hrs。还包括空白和基础移行孔，分别不包含细胞和不包含MCP-1。经由溶胞緩冲物和核酸敏感性荧光染料(CyQuantGRdye,MolecularProbes)的应用测定移4亍细胞的数目。然后4吏用FlexStationPlateReader测定荧光。使用以下公式计算移行抑制百分率具体的移行抑制(%)=(1-{(在试验化合物存在下移行的细胞-基础移行的细胞)/(在没有试验化合物的情况下移行的细胞-基础移行的细胞)})x100。权利要求1.通式I的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐通式I其中X是O、S或NH；Y是OH或NH2；m是0、1或2；n是1或2；当Y是NH2时，R1是H；或当Y是OH时，R1是H、(C1-4)烷基或卤素；R2和R3独立地是H、(C1-4)烷基或卤素；R是H或(C1-6)烷基，其任选地取代有OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基羰基、可以任选包含选自O和S的杂原子的(C3-7)环烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳氧基或包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地取代有1-3个独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基磺酰基和卤素的取代基。2.权利要求1的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中X是0、S或NH;Y是0H或冊2;K和R2是H;R3是H或(Ch)烷基；m是0或1;n是l或2;R是H或(Ch)烷基，其任选地取代有可以任选包含选自0和S的杂原子的(C3-7)环烷基、(Ch。)芳基或包含1-3个独立地选自0、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地取代有l-3个独立地选自(d—4)烷基、(C卜4)烷氧基和卣素的取代基。3.权利要求1或2的异喹啉衍生物，其中Y是0H。4.权利要求1-3中任一项的异喹啉衍生物，其中X是0。5.权利要求1的异喹啉衍生物，其中R3独立地是H、甲基或卤素，R!和R2是H，R是H、(Cw)烷基，其任选地取代有苯基或包含l-3个独立地选自0、N和S的杂原子的5或6元(C2_5)杂芳基，每个苯基或杂芳基任选地取代有l-3个独立地选自(Ch)烷基、(d-4)烷氧基和一或多个囟素的取代基。6.权利要求1-5中任一项的异喹啉衍生物，其中Y是0H,m是l,n是1或2，R是H。7.选自以下的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐-(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-211-异喹啉-1-酮；-(3)-7-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(全氢化氮杂萆-4-基氧基)-211-异喹啉-1-酮；-(S)-6-[1-(1H-吡咯基-2-基甲基)-哌啶-3-基氧基]-异喹啉-l-^^胺;-(S)-6-[l-(4-甲基千基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(R)-6-(l-千基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺；-6-[1-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-(3S)-6-[1-(l-苯乙基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-6-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(l-噻吩-2-基甲基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺；-(S)-6-(l-节基哌啶-3-基氧基)异喹啉-l-基胺；-(R)-6-[l-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[1-(4-氟代节基)-哌啶-3-基氧基]-异喹啉-1-基胺；-(S)-4-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(4-曱氧卡基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[1-呋喃-3-基曱基哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-6-[l-苯乙基哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-6-[1-(3-甲氧爷基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[l-(1H-吡咯-3-基甲基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-(S)-6-[l-(2-氧代-2-苯乙基)哌啶-3-基氧基]-211-异喹啉-l--(S)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(l-环己基甲基哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-(哌啶-3-基硫烷基)异喹啉-l-基胺；-6-(l-呋喃-2-基曱基哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(R)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)异喹啉-l-基胺；-(S)-4-甲基-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-(吡咯烷-3-基硫烷基)异会啉-l-基胺；-6-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-(哌啶-3-基氧基)-异喹啉-l-基胺；-6-(哌啶-4-基硫烷基)异喹啉-l-基胺；-00-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-(S)-6-[卜(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-6-(1-节基哌啶-3-基氧基)-7-甲基异喹啉-1-基胺；-6-[1-(3-羟丙基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-6-[l-(2-羟乙基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-(R)-6-(吡咯烷-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-[l-(3-曱基节基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮；-7-甲基-6-[l-(4-甲基苄基)哌啶-3-基氧基]异喹啉-l-基胺；-(S)-5-溴-6-(哌啶-3-基氧基)-2H-异喹啉-l-酮；-6-[1-(4-甲氧千基)哌啶-4-基氧基]-2H-异喹啉-l-酮。8.权利要求1-7中任一项的异喹啉衍生物，用于治疗中的用途。9.药物组合物，包含与药学上可接受的助剂掺合的权利要求1-7中任一项的异全啉衍生物或其药学上可接受的盐。10.权利要求1-7中任一项的异喹啉衍生物用于制备治疗R0CK-I相关的病症例如高血压、动脉粥样硬化和青光眼的药剂的用途。全文摘要本发明涉及通式(I)的异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中X是O、S或NH；Y是OH或NH₂；m是0、1或2；n是1或2；当Y是NH₂时，R₁是H；或当Y是OH时，R₁是H、(C_1-4)烷基或卤素；R₂和R₃独立地是H、(C_1-4)烷基或卤素；R是H或(C_1-6)烷基，其任选地取代有OH、(C_1-4)-烷氧基、(C_1-4)烷氧基羰基、可以任选包含选自O和S的杂原子的(C_3-7)环烷基、(C_6-10)芳基、(C_6-10)芳氧基或包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地取代有1-3个独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷基磺酰基和卤素的取代基；包含它们的药物组合物以及该异喹啉衍生物治疗ROCK-I相关的病症例如高血压、动脉粥样硬化和青光眼的用途。文档编号A61K31/47GK101321748SQ200680045713公开日2008年12月10日申请日期2006年12月6日优先权日2005年12月8日发明者P·C·雷申请人:欧加农股份有限公司