专利名称：可用作vr1受体拮抗剂的苯并吡喃酮衍生物的制作方法
可用作VR1受体拮抗剂的苯并吡喃酮衍生物本发明涉及新的杂环化合物、它们作为药物的用途和包含它们的药物 组合物。更具体而言，本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)化合物(I),<formula>formula see original document page 7</formula>其中R,是g素、d-Cs烷基、囟代画d-C6烷基、d國C6烷氧基-d-C6烷基、C3-C6环烷基、CVC6环烷基-CVC6烷基、d-C6烷基氨基、吡咯烷基、四氩，，夫喃基或四氢噢汾基； R2是芳基或杂芳基，其任选被l、 2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C,-C6烷基、卣代-C,-C6烷基、羟基、羟基-C,-C6烷基、CrC6烷氧基、C,-C6烷氧基-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、卣代-d-C6烷硫基、d-C6烷基亚磺酰基、卣代-d-C6烷基亚磺酰基、cvc6烷基磺酰基、卣代-d-C6烷基磺酰基、cvc6环烷基、<:3-<:6环烷基-d-C6烷基、OC6环烷氧基、C3-C6环烷氧基-CrC6烷基、氨基、 C广C6烷基氨基、二-(C广C6烷基)M、 C广C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲酰基和d-C6烷基羰基，或其在两个相邻碳原子被-0-CH2-0-或 0画CF2-0-取代； R3是氢、羟基或CrC6烷氧基；Rt是氢、甲酰基、CVC6烷基羰基或节基，其苯基任选被l、 2或3个取代 基取代，所述取代基选自下组卤素、CVC6烷基、卣代-C,-C6烷基、羟基、羟基-d-C6垸基、d-C6烷氧基、d-C6烷氧基-C，-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、囟代-d-C6烷硫基、d-C6烷基亚磺 酰基、面代-d-C6烷基亚磺酰基、C，-C6烷基磺酰基、闺代-d-C6烷基 磺酰基、CVC6环烷基、C3-C6环烷基-d-C6烷基、CVC6环烷氧基、C3-C6环烷氧基-d-C6烷基、氨基、d-C6烷基氨基、二-(C,-C6烷基)氨基、C广C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲酰基和C广C6烷基羰基，或在两个相邻的碳原子被-0-CH2-0-或-0-CF2-0-取代；且 Rs和R6与它们所连接的三元部分-N-C-C-—起代表五-、六-、七-或八-元部 分或完全不饱和的、任选取代的杂环，其含有l个环氮原子和任选的 1个另外的环氮、氧或硫原子或两个另外的环氮原子，在杂环中每个 环氧或硫原子键合于两个环碳原子，所述杂环的任选的取代基选自卣 素、d-C6烷基、卣代-Cl-C6烷基、羟基-Cl-C6烷基和氧代基。 如果在式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，该化合物可存在旋 光形式或为旋光异构体混合物形式，例如外消旋混合物形式。所有旋光异 构体和它们的混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。 卤素(或卤代)表示氟、溴、氯或碘。芳基是萘基或优选苯基。其还可与环烷基或杂芳环稠合(例如形成会啉 或吲哚基)。杂芳基是芳族5-或6-元环，其中1、 2或3个环原子是独立地选自O、 N和S的杂原子，如吡咯基、噻唑基、，嗯唑基、嗜啶基或优选吡咬基。其 也可与环烷基或芳族或杂芳族环稠合(例如形成喹啉基或丐|哚基)。任意具有 一个以上碳原子的非环含碳基团或部分是直链或支链的。除非另外定义，含碳基团、部分或分子含有1至8、优选1至6、更优 选1至4、优选1或2个碳原子。在独立、组合或以任意组合或亚組合优选的优选实施方案中，本发明 涉及游离形式或盐形式的式I化合物，其中(l)R,是卣素、d-Q烷基、面代-d-C6烷基、C广C6烷氧基-d-C6烷基、 QrC6环烷基、C3-C6环烷基-d-C6烷基、C广C6烷基氨基、吡咯烷基、四 氢呋喃基或四氢噻吩基，优选d-Cs烷基，更优选d-Cj烷基，优选异丙基；(2) R2是芳基或杂芳基，其任选被l、 2或3个取代基取代，所述取代基选 自下组囟素、d-C6烷基、囟代-Q-C6烷基、羟基、羟基-d-C6烷基、C广C6烷氧基、C广C6烷氧基-d-C6烷基、卣代-d-C6烷氧基、d-C6烷硫基、卣代-d-C6烷硫基、d-C6烷基亚磺酰基、囟代-d-C6烷基亚磺酰基、d-C6 烷基磺酰基、卣代-C，-C6烷基磺酰基、CVC6环烷基、C3-C6环烷基-d-C6 烷基、CrC6环烷氧基、C3-C6环烷氧基-d-C6烷基、氨基、d-C6烷基氨 基、二-(d-C6烷基)氨基、d-Q烷氧基羰基氨基、氰基、甲酰基和C「C6 烷基羰基，或其在两个相邻碳原子被-0-CH2-0-或-0-CFrO-取代，优选苯基、萘基、吡淀基、嘧咬基、吡咯基、，嗯唑基或噻唑基，其任选被l、 2或3个取代基取代，所述取代基选自下组面素、C,-C6烷基、卤代-d-C6烷基、羟基、羟基-C,-C6烷基、d-C6烷氧基、d-C6烷氧基-C广C6 烷基、C广C6烷硫基、氨基、C广Qi烷氧基羰基氨基、氰基、曱酰基和CVC6烷基羰基，或其在两个相邻碳原子被-O-CHrO-取代，更优选苯基，其被l、 2或3个取代基取代，所述取代基选自面素和氰基，优选苯基，其被卣素或氰基单取代， 更优选苯基，其被氯代或氰基单取代， 优选苯基，其在4-位被氯代或氰基单取代；(3) R3是氢、羟基或d-C6烷氧基，优选氢；(4) R4是氢、曱酰基、d-C6烷基羰基或卡基，其苯基任选被l、 2或3个 选自下组的取代基取代囟素、d-C6烷基、卣代-C,-C6烷基、羟基、羟基-C广C6烷基、d-C6烷氧基、d画C6烷氧基画d-C6烷基、囟代-C，-C6烷氧基、 C广C6烷硫基、囟代-C广C6烷硫基、C,-C6烷基亚磺酰基、面代-C,-C6烷基 亚磺酰基、CrC6烷基磺酰基、面代-d-C6烷基磺酰基、CVC6环烷基、C3-C6 环烷基-d-C6烷基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷氧基-d-C6烷基、氨基、C广C6烷基氨基、二-(d-C6烷基)氨基、d-C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲 酰基和d-C6烷基羰基，或在两个相邻碳原子被-0-CHrO-或-0-CF2-0-取代，优选氢、甲跣基、C,-C6烷基羰基或节基， 更优选氩或甲酰基，优选氢；(5) Rs和R6与它们所连接的三元部分-N-C-C-—起代表五-、六-、七-或八-元部分或完全不饱和的、任选取代的杂环，其含有1个环氮原子和任选的 1个另外的环氮、氧或硫原子或两个另外的环氮原子，在杂环中每个环氧 或疏原子键合于两个环碳原子，所述杂环的任选的取代基选自面素、C，-C6 烷基、面代-C,-C6烷基、羟基-d-C6烷基和氧代基，优选Rs和R 与它们所连接的三元部分-N-C-C-—起代表五-、六-或七 -元部分或完全不饱和的、任选取代的杂环，其含有1个环氮原子和任选的 1个另外的环氮、氧或石充原子或两个另外的环氮原子，在杂环中每个环氧 或硫原子键合于两个环碳原子，所述杂环的任选的取代基选自面素、cvc6 烷基、卣代-CrC6烷基、羟基-d-C6烷基和氧代基，更优选]\-115和116-—起代表部分1\-乂-0- (Ibb)，其中-X-是-C(-O)-或 -(CH2)a-，其中a是2或3，且其中任意亚曱基独立于部分Ibb中的任意其 他亚甲基，任选地被氧代单取代或被1或2个选自下组的取代基取代囟 素、C，-C6烷基、卣代-d-C6烷基和羟基-C,-C6烷基，或N-Rs和R^-—起代表部分N-C(Ra^C(Rb)-(Idd)，其中Ra是氢、d-C6烷基、囟代-C厂C6烷基或羟基-C广C6烷基，且Rb是氢、C，-C6烷基、卣代-C,-C6烷基或羟基-C广C6 烷基，或N-R5和R6-—起代表部分N-C(Rc)-N-(Iee)，其中R。是氢、d-C6 烷基或囟代-CrC6烷基，或N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Rd)-(Iff)，其 中Rd是氢、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，或N-Rs和Rs-—起代表部分 N-N=C(Rf)- (Ig)，其中Rf是卤素，或N-Rs和IV—起代表部分N-N=N- (Ih) 或N-Rs和R^-—起代表部分N-(CH2)rN(H)-C(Rg)H- (Iii),其中Rg是氢、 C,-C6烷基或卣代-C,-C6烷基，优选N-Rs和Re-—起代表部分N-X-O- (Ibb)，其中-X-是-C(-O)-或 -(CH2)a-，其中a是2或3且其中任意亚甲基独立于部分Ibb中的任意其他亚甲基，任选地^f皮氧代单取代或被1或2个选自下组的取代基取代d-C6
烷基和羟基-<:1-<:6烷基，或]^115和116-—起代表部分]\-<:(113)=(:(1^)- (idd)，
其中Ra是氢且Rb是d-C6烷基，或N-Rs和R^-—起代表部分N-C(RC)=N-(Iee)，其中Rc是氢、d-C6烷基或囟代-d-C6烷基，或N-Rs和R^—起代 表部分N-N=C(Rd)- (Iff),其中Ra是氢或d-C6烷基，或N-Rs和R6-—起 代表部分N-N=C(Rf)- (Ig)，其中Rf是卤素，或N-Rs和Re-—起代表部分 N-N=N- (111)或1^尺5和1^-一起代表部分]\-(<:112)2-]\(11)-<:(1^)11- (Iii)，其 中Rg是氢。
在尤其优选的实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的下文实施 例中述及的 一种或 一种以上式I化合物。
本发明还涉及制备游离形式或盐形式式I化合物的方法，其特征在于 a)为制备以下式I化合物，其中N-Rs和&-一起代表部分N-(CH2)a-0-(Iaa)，其中a是2或3，且其中任意亚甲基独立于部分Iaa中的任意其他 亚甲基，任选地被1或2个选自下组的取代基取代卣素、CVC6烷基、 卣代-d-C6烷基和羟基-d-C6烷基，将下式化合物分子内环化，
其中Ri、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，且N-Rsa代表部分 N-(CH2)a-OH(Iaaa)，其中a是2或3，且其中任意亚甲基独立于部分Iaaa 中的任意其他亚曱基，任选地被1或2个选自下组的取代基取代卣素、
C「C6烷基、卣代-C!-C6烷基和羟基-d-C6烷基，或
b)为制备以下式I化合物，其中N-Rs和R6-—起代表部分N-X-0-(Ibb)， 其中-X-是-C(-0)-或-(CH2)a-,其中a是2或3，且其中任意亚曱基独立于 部分Ibb中的任意其他亚甲基，任选地被氧代单取代或被1或2个选自下 组的取代基取代闺素、C广C6烷基、卤代-d-C6烷基和羟基-C广C6烷基， 使下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中Rp R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，
与式XrX-X2 (Ibbb)化合物反应，其中&是囟素，X2是囟素且-X-具有对
部分Ibb给出的含义之一，或
c) 为制备其中R4是氢的式I化合物，将其中R4不同于氢的式I化合物转 化为其中R4是氢的式I化合物，或
d) 为制备其中R4是氢的式I化合物，在下式化合物中
<formula>formula see original document page 12</formula>(Id),
其中R,、 R2、 R3、 Rs和&具有对式I所给出的含义之一，且R^是保护 基，将保护基R^除去，或
e)为制备以下化合物，其中]\-115和116-—起代表部分]\-(:(11<:)=^ (Iee)，
其中Rc是氢、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，使下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(le),
其中R!、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，
与式HO-C(Rc"O (Ieee)化合物反应，其中R。具有对部分lee所给出的含
义之一，或
f)为制备式I化合物，其中R4是氢且N-R5和Rs-—起代表部分N-N=C(Rd)-
(Iff)，其中Rd是氢、d-C6烷基或闺代-d-C6烷基，使下式化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(lf)，
其中R,、 R2和R3具有对式I所给出的含义之一，Rd具有对部分Iff所给 出的含义之一，&是2，4，6-三曱基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基， 与水合肼反应，或
g) 为制备式I化合物，其中N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Rf)-(Ig)，其 中Rf是卤素，将其中N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Ra)-(Iff)、其中Rd 是氢的式I化合物卣化，或
h) 为制备式I化合物，其中N-R5和R6-—起代表部分N-N=N-(Ih)，使下 式化合物与亚硝酸钠反应，
<formula>formula see original document page 13</formula>(le),
其中R，、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，或
i)为制备式I化合物，其中 N-R5和R6- —起代表部分
N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H-(Iii)，其中Rg是氢、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，
在下式化合物中<formula>formula see original document page 13</formula>
(li)，
其中R!、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，且N-Rsb和R^—起 代表部分N-(CH2)2-N=C(Rg)- (Iiii)，其中Rg具有对部分Iii所给出的含义 之一，将-N-C(Rg)-双键氢化，或j)为制备式I化合物，其中R2是4-氰基苯基，将其中R2是4-氯苯基的式 I化合物转化为其中R2是4-氰基苯基的式I化合物， 且在每种变通方式a)至j)中，最终式I化合物以游离形式或盐形式分离。
本文所述的所有方法步骤可在已知反应条件下进行，优选在具体提及 的那些条件下，不存在或通常在溶剂或稀释剂、优选如对所用试剂惰性且 能够溶解它们的溶剂或稀释剂存在下、不存在或存在催化剂、缩合剂或中 和剂，如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂， 取决于反应类型和/或反应剂在降低的、正常或升高的温度下，例如在 -100。C至约250°C,优选约-80。C至约150。C，例如-80。C至60°C，在室 温，在-20。C至40。C或在所用溶剂的沸点温度，在大气压下或在密闭容器 中，酌情在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮下，任选在微波照 射下进行。
反应可按照常规方法、例如如下所述进行。
变通方式a):分子内环化例如在碱如氢化钠存在下、在适合的溶剂如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-曱基吡咯烷酮中、在0。C至200。C 的温度、任选在微波照射下进行。
变通方式b):反应例如在碱如三乙胺、碳酸钾或碳酸铯存在下、在适合的 溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-曱基吡咯烷 酮中、在-20。C至180。C的温度进行。
变通方式C):转化例如在酸如盐酸存在下、在适合的溶剂如醇例如曱醇 中、在0°C至200°C的温度进行。
变通方式d):基团R4a的除去例如通过在适合的催化剂如钯或活性碳存在
下、在适合的溶剂如四氢呋喃或乙醇中、在-20。C至180。C的温度氢化而 进行。变通方式e):反应例如在0。C至200。C的温度、任选在酸如盐酸存在下进 行。
变通方式f):反应例如在醋酸铵和脱水剂如硫酸镁或分子筛存在下、在适 合的溶剂如乙醇、甲苯或二甲苯中、在0。C至250。C的温度、任选在微波 照射下进行。
变通方式g):卣化例如在适合的卣素供体如硖存在下、在碱如氢氧化钾存 在下、在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-曱基 吡咯烷酮中、在-20。C至180°C的温度进行。
变通方式h):反应例如在酸如乙酸存在下、在-20。C至50。C的温度进行。
变通方式i):氲化例如在适合的氢供体如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、 氰基硼氬化钠或氬存在下、在适合的溶剂如甲醇中、在-20。C至120。C的 温度进行。
变通方式i):转化例如在金属氰化物如氰化锌存在下、在钯催化剂如四(三 苯基膦)钯(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)存在下、任选在二茂铁如l，l，-二 (二苯基膦基)二茂4失存在下、在适合的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中、在0°C至250°C的温度、任选在微波 照射下进行。
详细的反应条件在实施例中描述。
反应混合物的后处理和由此所得化合物的纯化可按照已知方法进行。 盐可以由游离化合物以已知方式制备，反之亦然。 式I化合物也可以通过其他常规方法制备，该方法是本发明的其他方 面，例如实施例所述。游离形式或其可药用盐形式的式I化合物在下文称为本发明的活性 剂，其当在体外和动物中试验时显示有价值的药理特性，因此可用作药物。 具体而言，本发明的活性剂是人、大鼠或豚鼠瞬时受体潜在的香草素
受体1 (也称为TRPV1受体、香草素受体1、 VR1或辣椒素受体)的拮抗剂， 如它们抑制辣椒素和TRPV1离子通道低pH活化的能力所证明，例如如 下所述
中国仓鼠卵巢-Kl (CHO-Kl)细胞经转染以表达人、大鼠或豚鼠 TRPV1受体，使其在最低必须培养基(MEM)a培养基中生长，该培养基不 含核苷，添加有胎牛血清(10%)、 2mML-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素、 100將/ml链霉素和350-700照/ml遗传霉素。所有试剂由Invitrogen提供。 使细胞在T-175烧瓶或Costar黑色、透明底96-孔可视板中生长并保持在 37。C、 90%湿化培养箱中的5。/oC02和95%空气中。细胞以1:10至1:20 的比例每周传代两次以保持稳定生长。试验时，在约80%融合率收集细胞， 以每孔40,000细胞接种于可视板中的100jiL培养基中，生长过夜。
钙动员试验
在辣椒素试验当天，吸移培养基，用100]all0mM7V-2-(羟基乙基哌溱 -iV-[2-乙烷磺酸(HEPES)緩冲的Hank's平衡盐溶液(HBSS)， pH 7.4洗涤 细胞。然后将细胞与2.3pM参比钓结合染剂fura-2/AM(来自Molecular Probes)孵育40分钟，该参比钙结合染剂fura-2/AM配制于HEPES緩沖 的HBSS中，含有0.01%普卢兰尼克(pluronic) F-127。对于pH试验，省 略HEPES，调节HBSS的pH至7.4。用lOOjtl试验緩沖液洗涤两次后， 一式两份将细胞与浓度0.001至30pM的100^1供试化合物(配制于HBSS 中，pH7.4)孵育IO分钟。然后将板置于Molecular Devices Flexstation。应 用辣椒素或低pH刺激TRPV1受体。测试化合物可能的拮抗作用时，使 用EC糾浓度的辣椒素，其对于大鼠TRPV1受体为0.05nM，对于人和豚 鼠为O.lpM。对于pH试验，将低pH緩冲的溶液60mM 2-」/V-吗啉代]乙 烷磺酸(MES)的HBSS溶液加至试验孔中，得到最终pH 5.5。为测定拮抗剂IQ。值(抑制对pH 5.5或辣#^素的响应50%的拮抗剂浓 度)， 一式两份测定至少10个拮抗剂浓度。拮抗剂存在下的响应计算为对 照对辣椒素或低pH响应的百分比，并相对拮抗剂浓度作图。通过 Activity-Base软件(v5.0.10)或Microcal Origin (v7.03)对sigmoidal-logistic 曲线进行非线性回归分析以评估IC5()。对至少三次独立试验的这些值进行 平均(平均值和平均值的标准误差)。本发明活性剂、例如实施例1至15的化合物是TRPV1受体拮抗剂， ICso值为0.004至30pM。例如，根据实施例8可获得的式I化合物的IC50 值分别为0.054^M (pH 5.5)和0.068nM (辣椒素)。鉴于以上，本发明活性剂可用作香草素受体阻断剂，例如预防和治疗 其中香草素受体活化发挥作用或牵涉其中的疾病或病症。这类病症特别包 括疼痛，例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、癌症疼痛、肌盘膜(myofascial)痛 (肌肉损伤、纤维肌痛)和手术期间疼痛(普通外科、妇科手术)。本发明的活性剂特别可用于治疗或预防慢性疼痛，尤其炎性、例如慢 性炎性疼痛；炎性疾病，例如炎性气道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)， 或哞喘；咳嗽；尿失禁；偏头疼；内脏障碍，例如炎性肠病；鼻炎；膀胱 炎，例如间质性膀胱炎；胰腺炎；葡萄膜炎；炎性皮肤障碍；和类风湿性 关节炎。本发明的活性剂可用作香草素受体拮抗剂，例如用于治疗各种起因或 病因的疼痛并作为抗炎和/或抗水肺剂用于治疗炎性反应、疾病或病症以及 用于治疗过敏性反应。鉴于它们的镇痛/抗炎性质，它们可用于治疗炎性疼 痛、用于治疗痛觉过敏，且特别用于治疗严重的慢性疼痛。它们例如可用 于治疗疼痛、炎症和/或水肿，其继发于创伤，例如与烧伤、扭伤、骨折等 相关，继发于手术干预，例如作为术后镇痛剂，以及用于治疗各种起因的 炎性疼痛，例如用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎和风湿病、腱鞘炎和 痛风。它们还适合作为镇痛剂用于治疗与例如心绞痛、月经或癌症相关的 疼痛。作为抗炎/抗水肿剂，它们还可用于例如治疗炎性皮肤障碍，例如银 屑病和湿渗。作为香草素受体阻断剂，本发明活性剂也可用作平滑朋^弛剂，例如 用于治疗胃肠道或子宫痉挛，例如在局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺 炎的治疗中。
本发明的活性剂特别可用作治疗气道高反应性和用于治疗与气道疾病 有关的炎性事件、特别是哞喘的活性剂。此外，本发明活性剂可例如用于 控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性。
本发明活性剂可适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的 孝喘，包括内因性和尤其外因性嗜喘。因此，本发明活性剂可用于治疗过 敏性哞喘以及例如运动诱发的哮喘、职业性哮喘、细菌感染后诱发的哮喘、 其他非过敏性哮喘和"喘鸣嬰儿综合征"。
哮喘治疗中的功效将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作 的频率或严重性减少和对其他症状性治疗的需求减少来证明，例如抗炎治
疗、例如皮质类固醇；或支气管扩张剂，例如p2肾上腺素能治疗。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的 尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有反复吸入粉尘)，例如包括 矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis) 和特别是棉屑肺。
本发明活性剂可用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人呼吸 窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病或气道疾病(COPD或COAD)和支气 管炎。本发明的活性剂也可用于治疗过敏性和血管运动性鼻炎。
除以上所述之外，本发明的活性剂还适用于治疗脓毒性休克，例如作 为抗低血容量和/或抗低血压剂；用于治疗炎性肠病；脑水肺；头疼；偏头 疼；炎性皮肤疾病如湿渗和银屑病；肠道炎性障碍，例如肠易激惹综合征； 局限性回肠炎；溃疡性结肠炎；和膀胱炎，例如间质性膀胱炎、肾炎和葡 萄膜炎。
这类病症特别包括躯体或内脏来源的急性或慢性疼痛、炎性或阻塞性 气道疾病、尿失禁或膀胱活动过度、炎性皮肤疾病、胃肠道炎性障碍、糖 尿病、肥胖和肥胖相关疾病、精神病障碍和治疗VR1激动剂暴露后果。本发明活性剂可用于预防和治疗其中香草素受体活化发挥作用或牵涉
其中、因此易感于调节(优选拮抗)VR1受体的治疗的疾病或病症。这类病症 特别包括躯体或内脏来源的急性或慢性疼痛、炎性或阻塞性气道疾病、尿 失禁或膀胱活动过度、炎性皮肤疾病、胃肠道炎性障碍、糖尿病、肥胖和 肥胖相关疾病、精神病障碍和治疗VR1激动剂暴露后果。这类病症包括具 有炎性成分的慢性疼痛，如类风湿性关节炎；骨和关节疼痛(骨关节炎)； 术后疼痛；肌肉骨骼疼痛如纤维肌痛；肌盘膜疼痛综合征；头疼，包括偏 头疼、急性或慢性紧张性头疼、丛集性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛； 耳痛；会阴切开术疼痛；烧伤和尤其是与其相关的原发性痛觉过敏；深部 和内脏疼痛，如心脏痛、肌肉痛、眼痛、口面疼痛、腹痛、妇科疼痛如痛 经和分娩阵痛；与泌尿生殖道有关的疼痛如膀胱炎和vulvadynia;炎性皮 肤障碍，例如银屑病和湿疹，或非特定原因的搔痒；与神经损伤和/或影响 神经系统的疾病相关的慢性疼痛，如与疱渗后神经痛、糖尿病性肾病、化 疗诱导的神经病、截肢("幻肢痛")、神经卡压和臂丛撕脱伤相关的神经 病性疼痛、腰痛、坐骨神经痛和强直性脊柱炎、反射性交感神经营养障碍 和其它慢性神经损伤；复合性局部疼痛综合征；中枢神经系统疼痛，如由 于脊髓或脑干损伤导致的疼痛，或中风；痛风；疤痕疼痛；与癌症有关的 疼痛，常常称为癌症疼痛；呼吸系统疾病，包括哞喘、矾土肺、炭肺、炎 性气道疾病例如慢性阻塞性肺病；慢性支气管炎、石棉肺、石末肺、駝鸟 毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺、棉屑肺；鼻炎，包括过敏性鼻炎如季节 性和持久性鼻炎，和非过敏性鼻炎；咳嗽，特应性或与呼吸疾病如COPD、 哞喘、嚢性纤维化、癌症或胃肠道紊乱如胃食管反流相关；自身免疫疾病； 胃肠道障碍，包括但不限于肠易激惹综合征、局限性回肠炎、溃疡性结肠 炎、胰腺炎、炎性肠病；泌尿生殖道疾病，特别，胱炎；尿失禁、膀胱 超敏反应和膀胱活动过度。
本发明活性剂特别可用于治疗或预防具有炎性成分的'隄性疼痛，如类 风湿性关节炎；骨和关节疼痛(骨关节炎)；手术后或创伤疼痛，包括牙痛、 例如智齿拔除后牙痛、乳房切除术后疼痛和与扭伤或骨折相关的疼痛；肌肉骨骼疼痛，如纤维肌痛；肌盘膜疼痛综合征；头疼，包括偏头疼、急性 或慢性紧张性头疼、丛集性头痛、颞下颌疼痛和上颌窦疼痛；耳痛；会阴 切开术疼痛；烧伤和尤其是与其相关的原发性痛觉过敏；深部和内脏疼痛， 如心脏痛、肌肉痛、眼痛、口面疼痛、腹痛、妇科疼痛如痛经和分娩阵痛； 痔疮；与泌尿生殖道有关的疼痛如膀胱炎和vulvadynia;与神经损伤和/或 影响神经系统的疾病相关的慢性疼痛，如与疱渗后神经痛、糖尿病性肾病、 化疗诱导的神经病、截肢("幻肢痛")、神经卡压和臂丛撕脱伤、腰痛、 坐骨神经痛和强直性脊柱炎、反射性交感神经营养障碍和其它慢性神经损 伤相关的神经病性疼痛；复合性局部疼痛综合征；舌灼痛或口灼伤综合征； 中枢神经系统疼痛，如由于脊髓或脑干损伤、多发性硬化或中风导致的疼 痛；痛风；疤痕疼痛；与癌症有关的疼痛，常常称为癌症疼痛；与病毒(例 如HIV)诱导的神经病、酒精和尼古丁滥用相关的疼痛；与日光灼伤或UV 灼伤、暴露于VR1激动剂(例如辣椒素、酸、催泪性毒气、noxious heat 或胡椒喷剂)、蛇、蜘蛛或昆虫叮咬和海蜇螯(jellyfish sting)相关的疼痛和 其他症状。
本发明治疗的尿失禁("UI")为覆盖一定范围病症和症状的广义术语， 包括紧迫性UI、压力性UI、混合型紧迫性/压力性UI、神经原性UI、膀 胱逼尿肌反射亢进(特发性逼肌活动过度)、膀胱顺应性降低、尿道括约肌 (urethalsphincter)虚弱、排尿口阻塞、间质性膀胱炎、感觉紧迫性(sensory urgency)、运动紧迫性、夜尿和与膀胱相关的内脏痛。
本发明治疗的尿失禁("UI")为覆盖一定范围病症和症状的广义术语， 包括紧迫性UI、压力性UI、混合型紧迫性/压力性UI、神经原性UI、膀 胱逼尿肌反射亢进(神经原性逼肌活动过度)、逼肌功能失调(特应性逼肌活 动过度)、膀胱顺应性下降、尿道括约肌虚弱、排尿口阻塞、间质性膀胱炎、 感觉紧迫性、运动紧迫性、夜尿和与膀胱相关的内脏痛。
本发明治疗的胃肠道病症包括与胃肠道超敏反应和/或运动反应改变 (包括电解质/水分泌)相关的那些，例如功能性肠紊乱和功能性胃肠病，如 肠易激综合征(IBS)、便秘、腹泻、功能性消化不良、胃食管反流病、功能性腹部气胀和功能性腹痛、其它与内脏超敏反应相关的疾患如术后内脏痛、 内脏平滑肌痉挛、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、溃疡、赫希施普龙病
(Hirschsprung's disease)和功能性肠病(不一定与内脏超敏反应或异常运动 反应相关)。
本发明治疗的胃肠道病症包括与胃肠道超敏反应、内脏疼痛和/或运动 反应改变(包括电解质/水分泌)相关的那些，例如功能性肠紊乱和功能性胃 肠病，包括肠易激综合征(IBS)、功能性消化不良、胃灼热、非侵蚀性反流 病、假性肠梗阻、功能性腹部气胀和功能性腹痛；其它与内脏超敏反应相 关的疾患，包括胃食管反流病和呕吐、食道炎、术后内脏痛、术后肠梗阻、 内脏平滑肌痉挛、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、溃疡、慢性便秘、腹泻、 早饱、心口痛、恶心、呕吐、胃肠胀气综合征、肛门失禁、排便紧迫和直 肠超敏、胃肌轻瘫、例如糖尿病性胃轻瘫、胰腺炎和赫希施普龙病。
本发明的活性剂可用于预防和治疗胃肠道敏感性、运动性和分泌改变 和腹部障碍，包括但不限于胃灼热、胃气胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、 早饱、心口痛、恶心、呕吐、肠胃胀气综合征、反胃、假性肠梗阻、肛门 失禁、GERD、 IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、胃肌轻瘫例如糖尿病性 胃肌轻瘫、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、溃疡、赫希施普龙病和与其相 关的内脏痛。
本发明活性剂还可用作高反应性、炎性或阻塞性气道疾病的治疗剂， 包括哞喘、炎性气道疾病例如慢性阻塞性肺病或气道疾病(COPD或 COAD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性支气管炎、尘肺例如矾土肺、 炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、珪肺、烟尘肺、棉屑肺； 鼻炎，包括过敏性鼻炎如季节性和持久性鼻炎，和非过敏性鼻炎；咳嗽， 特应性或与呼吸疾病如COPD、哮喘、嚢性纤维化、癌症或胃肠道紊乱如 胃食管反流相关。
本发明的活性剂还在以下病症中具有治疗益处炎性皮肤障碍、例如银 屑病和湿疹，或非特异原因的搔痒；接触性皮炎和超敏反应；自身免疫或炎 性疾病，包括局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和GullianBarre综合征；多化学品过敏、神经学疾病如焦虑、恐慌症、抑郁、精神分裂症、认知、帕金
森病和阿尔茨海默病；脱发；糖尿病；肥胖症和肥胖相关疾病；作为抗痉 挛剂，例如用于治疗胃肠道或子宫痉挛；用于治疗脓毒性休克，例如作为 抗低血容量和/或抗低血压剂；脑水肿。
对于上述适应症，适当的剂量当然将随例如所用化合物、宿主、施用 方式和所治疗疾病的性质和严重程度而异。但是， 一般而言，约0.05mg/kg 至约150mg/kg、优选约0.1mg/kg至约100mg/kg动物体重的每日剂量适合 在动物中获得满意结果。在较大的哺乳动物、例如人中，适合的日剂量为 约0.5mg至约5，000mg、优选约lmg至约500mg本发明活性剂，例如方 便地以每天达四次的分剂量或以緩释形式施用。
本发明的活性剂可体内单独或与其他药学活性剂组合施用，例如有效 治疗其中人VR1活化发挥作用或牵涉其中的疾病和病症的活性剂，如环加 氧酶抑制剂，包括特异性COX-2抑制剂(例如塞来昔布、罗非昔布 (rofecoxib)、,米考昔(lumiracoxib)和伐地考昔(valdecoxib))或一般的非甾 类抗炎药(NSAID)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)、抗偏头疼剂如5-HTi 激动剂和CGRP拮抗剂、三环类抗抑郁剂(例如氯米帕明、阿莫沙平、 nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、protripyline、 Anafranil 、 Asendin 、 Aventyl 、 Elavil 、 Endep 、 Norfranil 、 Norpramin 、 Pamelor 、 Sinequan 、 Surmontil 、 Tipramine 、 Tofranil 、 Vivactil 、 Tofranil-PM )、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀)、选择性去曱 肾上腺素再摄取抑制剂(例如度洛西汀)、抗惊厥药(例如加巴喷丁、普瑞巴 林(pregabalin)、奥卡西平、卡马西平)、GABAB激动剂(例如L-巴氯芬)、 阿片类(例如吗啡)、CBi受体激动剂、緩激肽受体Bl或B2拮抗剂、P物 质拮抗剂。
本发明的活性剂可体内单独或与其他药学活性剂组合施用，例如有效 治疗其中人VR1活化发挥作用或牵涉其中的疾病和病症的活性剂。适合的 组合由本发明化合物与选自下表的类别或单个成分的组合
多巴胺D2拮抗剂，例如多潘立酮、甲氧氯普胺和伊托必利(itopride);5HT4受体激动剂，例如西沙必利、西尼必利(cinitapride)、莫沙必利 (mosapride)、伦扎必利(renzapride)、普卢卡必利(prucalopride)、替加色 罗和以下文献中所述的化合物WO 2005068461 (Aryx),例如AT-7505、 US 2005228014和WO 2005080389 (Theravance)、例如TDI-2749、 US 2006100426、 US 2006100236、 US 2006135764、 US 20060183901、 WO 200610827、 WO 2006094063、 WO 20060卯224、 WO2006090279 、 US 2005277671、 WO 2005092882、 WO 2005073222、 JP 2005104896、 JP 2005082508、 WO 2005021539、 JP 2004277319、 JP 2004277318、 WO 2004026869和EP 1362857;
5HT3 '激动剂，例pumosetrag;
CCKA受体拮抗剂，例如氯谷胺(loxiglumide)和右氯谷胺； 促胃动素(Motilin)受体激动剂，例如促胃动素、atilmotilin、红霉素、 阿兰西那(alemcinal)、 mitemcinal、 KOS-2187和WO 2005060693所述化
合物；
jli-阿片拮抗齐'j ， 例如爱维莫潘(alvimopan)和methylnaltrexone; 阿片激动剂，例如阿西马朵林(asimadoline)、洛哌丁胺(loperamide) 和可待因；
CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008和以下文献所述的化合物WO 2004069257、 WO 9940089、 US 6844351、 WO 2005013997、 WO 2005014557、 WO 2005023806、 WO 2005026126、 WO 2005028480、 WO 2005044793、 WO 2005051954、 WO 2005051954、 WO 2005115399、 WO 2005028480、 WO 2005023806、 WO 2006044958、 US 20060211710和WO 2006108698;
谷氨酸受体拮抗剂，例如AZD9272和以下文献所述化合物WO 9902497、 WO 2000020001 、 WO 200304758和WO 2005030723;
神经激肽受体拮抗剂，例如casopitant 、 n印adutren 、沙瑞度坦 (saredutant)、 DNK-333、 SLV-317、 SLV321、 SLV317和EP 96-810237所 述化合物；
5HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼(alosetron)、西兰司琼(cilansetron)、雷莫司琼(ramosetron)、阿扎司琼(azasetron)、昂丹司琼(ondansetron)、格 拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)和DDP225;
组胺H2拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、 rantidine和尼扎替丁 (nizatidine);
组胺H4拮抗剂，例如JNJ7777120、 JNJ10191584和以下文献所迷4匕 合物US 2006111416、 WO 2006050965、 WO 2005092066、 WO 2005054239、 US 2005070550、 US 2005070527和EP1505064;
质子泵抑制剂，例如奥美拉哇、兰索拉唑、雷贝拉喳、tentoprazole、 泮托拉峻(pantoprazole)、 埃索美拉峻(esomeprazole) 、 revaprazan 、 soraprazan和AGN201904;
氯通道活4t剂，例嗦口 lubiprostone;
鸟苷酸环化酶活化剂，例如linaclotide;
毒蕈碱拮抗剂，例如达非那新、索利那辛(solifenacin)、阿托品、双环 维林(dicycloverine)、 hycosine butyl bromide 、 丙胺太林(propantheline)、 oxybutinin 、 西托溴铵(cimetropium bromide)、 匹维溴铵(pinaverium bromide)和奥替溴按(otilonium bromide);
镇痉药，例如美贝维林(mebeverine)、替罗拉胺(tiropramide)、阿尔维 林(alverine)和薄荷素油；
刺激性泻剂，例如比沙可啶(bisacodyl);
容积性泻药，例如活性碳与山梨醇、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐緩沖 的盐水；
粪便软化剂，例如番泻叶浓缩物、液体石蜡和花生油； 吸收剂和纤维添加物，例如体积性纤维轻泻药如糠、甲基纤维素、卵 叶车前果壳(ispaghula husk)和苹婆属(sterculia);
抗酸剂，例如铝、镁和钙抗酸剂、西甲硅油(simeticone)和含藻酸盐制
剂；
GI^^弛剂，例如考来烯胺树脂； 铋化合物，例如碱式7jc杨酸铋；香草素受体拮抗剂，例如WO 2002076946、 WO 2004033435、 WO 2005121116和WO 2005120510中所述的化合物；
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三*、加巴喷丁和普瑞巴
林；
NSAIDS，例如阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、双氯芬酸、萘普 生、氟比洛芬(flurbiprofen)、巧l咮美辛、 piricoxam、酉同洛芬、舒才木酸和二 氟尼柳；
COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、声米考昔、伐地考昔、依 托考昔(etoricoxib)和WO 2004048314中所述化合物；
阿片类，例如吗啡、丁丙诺啡、二醋吗啡、双氢可待因、芬太尼和哌
替啶；
GABAb调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬(baclofen) 、 AZD3355 、 XP19986和WO 2006001750和WO 2004000856所述化合物；
CB受体配体，例如WO 2002042248和WO 2003066603所述化合物；钓通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、 AGI0-003、 PD-217014和 WO 2006038594、 WO 2006030211和WO 2005068448所述的化合物；
钠通道阻断剂，例如拉莫三,和以下文献所述化合物WO 2006023757、 WO 2005097136、 JP 2005206590和WO 2005047270;
三环类抗抑郁剂，例如氯米帕明、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、 丙咪，秦、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和protripyline;
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、citaprolam、 sertaline、氟伏沙明、度洛西汀；
抗焦虑剂，例如米那普仑(milnacipran)、镶奈普汀(tianeptine)、 MCI-225和dextofisopamj
CGRP拮抗剂，例如olcegepant和西峻来汀(cizolirtine);
5HT^拮抗剂，例如阿莫曲普坦(almotriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、 夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利4L曲普坦(rizatriptan)、 舒马普坦(sumatriptan)和佐米曲普坦(zolmatriptan);和緩激肽受体拮抗剂，例如WO 2000075107、 WO 2002092556和WO 20050851298所述的化合物。
种组合伙伴的单一盖仑组合物的药物组合物可以按照本身已知的方式制 备，并且是适合于肠内如口服或直肠和胃肠外施用于哺乳动物、包括人的 那些，包含治疗有效量的至少一种药理学活性组合伙伴自身或还含有一种 或多种药学可接受的载体、尤其适合于肠内或胃肠外应用的载体。
药物组合物含有例如约0.1%至约99.9%、优选约20%至约60%活性 成分。用于肠内或胃肠外施用的组合疗法的药物制剂是例如那些单位剂量 形式，如片剂、包括糖包衣片剂、胶嚢、栓剂和安瓿剂。它们以本身已知 的方式、例如借助常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冻千方法制备。应 该理解每种剂型单个剂量中所含组合伙伴的单位含量自身不必构成有效 量，因为必要的有效量可以通过施用多个剂量单位而达到。
本发明的进一方面涉及新组合物，其包含可药用载体或稀释剂和治疗 有效量的本发明活性剂。
根据前述，本发明还提供
(1) 本发明的活性剂，用作香草素受体阻断剂，例如用于任意上文所示具体 适应症；
(2) 本发明的活性剂，用于治疗其中香草素受体发挥作用或牵涉其中的疾病 或病症；
(3) 在有需要的对象中治疗任意上文所示具体病症的方法，包括施用治疗有 效量的本发明活性剂；
(4) 治疗或预防其中香草素受体发挥作用或牵涉其中的疾病或病症的方法， 包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明活性剂；
(5) 本发明的活性剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中香 草素受体活性发挥作用或牵涉其中的疾病或病症；
(6) 如上文所示的方法，包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的 香草素受体拮抗剂、例如本发明的活性剂和第二种药物物质，所述第二种药物物质例如用于上文所示任意具体适应症；和
(7)組合，包含治疗有效量的本发明活性剂和第二种药物物质，所述第二种 药物物质例如用于上文所示任意具体的适应症。
实施例
以下实施例不以任何方式限制本发明的范围，其中使用以下缩写 eq. 当量
h 小时 min 分钟
HPLC保留时间(RT)数据对应于以下条件Phenomenex Luna反相 C18 3微米(30x4.6mm)柱；柱温25。C;梯度洗脱10% MeCN/水(十0.08% 甲酸)至100% MeCN，历经10分钟(速率二3.0ml/分钟)。引述254nm处的
纯度值。
实施例1
2-(4-氯苯基)-l-(3,4-二氟-2-羟基-苯基)-乙酮
将氯化铝(7.66g， 57.4mmo1， 1.5eq.)和(4-氯苯基)乙酰氯(8.7g， 46mmo1， 1.!2eq.)在1，2-二氯乙烷(75ml)中的混合物在0。C搅拌30分钟。将2，3-二氟 苯酚(5g， 38.4mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液加至反应混合物中，将 其在油浴中于90°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用 乙酸乙酯萃取。有机相经无7jc硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发至干燥， 得到棕色油。将其用己烷/乙酸乙酯(9:l)研磨，过滤，干燥，得到标题化合 物，为浅棕色精细固体，经HPLC分析其纯度为87%。
异丁酸6-2-(4-氯苯基)乙酰基l-2,3-二氟苯基酯
将2-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-乙酮(4.58， 87%纯度， 13.85mmol)和三乙胺(1.7g， 2.35ml， 16.8mmo1， 1.2eq.)在二氯甲烷(100ml)中 的溶液在环境温度用异丁酰氯(1.79g, 1.76ml， 16.8mmo1， 1.2eq.)逐滴处理。搅拌5小时后，将溶液依次用2MHC1溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有 机相经无7jC硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发至干燥，得到黑色残余物。 将其用曱醇在室温研磨过夜，得到棕色固体，将其过滤，用曱醇洗涤。固 体经快速色傳纯化两次(乙酸乙西旨/环己烷=1:9)，得到标题化合物。
2- (4-氯苯基)-l-(3,4-二氟-2-羟基-苯基V4-甲基-戊烷-l,3-二酮
历经15分钟将氢化钠(1.5g， 37.5mmo1， 60%矿物油分散体，4eq.)分批 加至搅拌的异丁酸6-2-(4-氯苯基)乙酰基1-2,3- 二氟苯基酯(3.16g， 8.97mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液。将混合物在油浴中于80。C加热4 小时。将反应物冷却至室温，用2MHC1溶液稀释，用乙酸乙酯洗涤。有 机相经无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为棕色 油。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
3- f4-氯苯基)-7,8-二氟-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
将2-(4-氯苯基)-l-(3，4-二氟-2-羟基-苯基)-4-甲基-戊烷-l，3-二酮(3.65g， 10.3mmol)在乙酸(36ml)和浓HC1溶液(2ml)中的混合物在140。C搅拌3小 时。将反应混合物冷却至室温，倾至冰水上，用二氯曱烷萃取。将有机层 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水石危酸镁干燥，在真空中蒸发至干，得到 标题化合物，为棕色固体。
3-(4-氯苯基)-8-氟-7-(2-羟基乙基氨基V2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
将搅拌的3-(4-氯苯基)-7，8- 二氟-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(3.94g， 11.8mmo1)、三乙胺(2.4g， 3.2ml， 23.6mmo1， 2eq.)和乙醇胺(0.72g， 0.71ml， 11.8mmo1， leq.)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液在150。C加热过夜。 使反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙 酯，用2MHC1溶液酸化。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤， 在真空中蒸发至干燥，得到棕色油。将该油经快速色谱纯化(环己烷/乙酸 乙酯=9:1至4:6)，得到标题化合物。7-(4-氯苯基)-6-异丙基-2,3-二氢-lH-l-氮杂-4,5-二氣杂-菲-8-酮
向3-(4-氯苯基)-8-氟-7-(2-羟基乙基氨基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮 (0.195g， 0.52mmol)在二曱基甲酰胺(5ml)中的溶液加入氢化钠(0.053g， 1.32mmo1， 60%矿物油分散体，2.55eq.)。将混合物在微波仪器中于150。C 照射70min。在真空中蒸发除去溶剂，得到棕色油。将其溶于热乙酸乙酯， 使其冷却至室温，棕色固体沉淀出来。更多的产物可经快速色i普由母液回 收(环己烷/乙酸乙酯=9:1)。合并固体产物，在60。C、高真空下干燥过夜， 得到标题化合物。 356.21，(M+H)+， 100%;
力NMR(400 MHz, DMSO-</6): 7.48(2H， dd， J=1.9， 6.5Hz)， 7.35(1H， d， J= 8.7Hz)， 7.25(2H， dd， J=2， 6.5Hz)， 6.86(1H， br s)， 6.68(1 H， d， J=8.7Hz)， 4.29-4.23(2H， m)， 3.5画3.4(2H， m)， 2.76(1H， m)， 1.19(6H， d， J=6.9Hz); RT=5,43 min(100%)。
实施例la
以类似于实施例1所述方式，还可制备以下化合物
(a) 7-(4-氯苯基V6-异丙基-3-甲基-2,3-二氢-lH-l-氮杂-4,5-二氣杂-菲-8-酮 370， (M+H)+;
匪R (400 MHz, DMSO-</6): 7.48 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.34 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.4Hz)， 6.87 (1H， br s)， 6.68 (1H， d， J=8,6Hz)， 4.2 (1H， m)， 3.48 (1H， m)， 3.07 (1H， m)， 2.76 (1H， m)， 1.37 (3H， d， J=6.3Hz)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.030min，纯度=100%。
(b) (^-7-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-曱基-2,3-二氢-111-1-氮杂-4,5-二氣杂-菲-8-
M(利用对映纯的结构单元) 370， (M+H)+;NMR (400 MHz， DMSO-^): 7.48 (2H, d， J=8.4Hz)， 7.34 (1H, d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.4Hz)， 6.87 (1H， br s)， 6.68 (1H， d， J=8.6Hz)， 4.2 (1H， m)， 3.48 (1H， m)， 3.07 (1H， m)， 2.76 (1H， m)， 1.37 (3H， d， J=6.3Hz)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.021min，纯度=100%。
(c) ffl)-7-(4-氯苯基)-6-异丙基-3-甲基-2，3-二氢-lH-l-氮杂-4,5-二氧杂-菲-8-
塱(利用对映纯的结构单元) 370， (M+H)+;
醒R (楊MHz， DMSO-^): 7.48 (2H， d， J=8.4Hz)， 7.34 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.4Hz)， 6.87 (1H， br s)， 6.68 (1H， d, J=8.6Hz)， 4.2 (1H， m)， 3.48 (1H， m)， 3.07 (1H， m)， 2.76 (1H， m)， 1.37 (3H， d， J=6.3Hz)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.028min，纯度=100%。
实施例2
7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-411-苯并吡喃-8-曱醛
向3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-411-苯并吡喃-8-甲醛(7.95g， 23.2mmol)和苄基溴(7.93g， 46.4mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(200ml)中的溶 液加入K2C03 (9.61g， 69.5mmo1)，将反应混合物在室温搅拌96小时。将混 合物倾至水/水中，用CH2Ch萃取，干燥(MgS04),在真空中浓缩。将所 得固体残余物与己烷/乙酸乙酯搅拌1小时，滗去溶剂，将固体与己烷/二 乙醚搅拌16小时。过滤收集标题化合物，用己烷洗涤，得到浅棕色固体。
7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
向7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-曱醛(8.03g, 18.6mmo1)在CH2Cl2(200ml)中的溶液加入间氯过苯曱酸(9.24g， 53.5mmo1)。将反应混合物在50。C搅拌4小时，用饱和NaHCO:j溶液洗涤，干燥(MgS04)，在真空中浓缩，得到黄色油。向该油在甲醇(350ml)中的溶 液加入KOH水溶液(10。/。，35ml)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓 缩至约50ml体积，加入冰/水，用浓HC1酸化混合物。过滤分离固体，用 水洗涤，置于CHzCh中。将CH2Cl2溶液干燥(MgS04),在真空中除去溶 剂，得到暗棕色固体。将其在热己烷/乙酸乙酯中搅拌，过滤，得到标题化 合物，为无色固体。另一批所需产物可由滤液分离，通过浓缩热溶液至其 初始体积的四分之一并使其在室温放置进行。
7-苄氧基-3-f4-氯苯基)-2-异丙基-8-曱氣基-苯并吡喃-4-酮
向7-节氧基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(3.01g， 7.15mmol)和碘甲烷(1.17g， 8.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液 加入K2C03(1.98g， 14.3mmo1)。将反应混合物在室温搅拌72小时。将混合 物用乙酸乙酯和水稀释，有机相用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，在真空中浓缩。所得类白色固体残余物用乙酸乙酯研磨，得到 标题化合物，为白色固体。
3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-8-曱氧基-苯并吡喃-4-酮
将7-苄氧基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-甲氧基-苯并吡喃-4-酮(2.68g， 6.16mmol)和Pd/碳(20。X)， 268mg)在四氢呔喃(30ml)、无水乙醇(30ml)和5M HCl溶液(15ml)中的悬液在氢气瓶下、在室温搅拌3小时。将反应混合物 经硅藻土助滤剂垫过滤，其本身用四氢呋喃洗涤。在减压下除去溶剂，得 到所需产物，其未经进一步纯化即使用。
三氟曱磺酸3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯
在0。C将三氟甲磺酸酐(3.5g， 2.1ml， 12.4mmo1， 2eq.)在无水二氯曱烷 (10ml)中的溶液滴加至搅拌的3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-曱氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-醇钠(2,28g， 6.22mmol;用摩尔当量的氢化钠在无水四氢呋喃 中处理3-(4-氯笨基)-7-羟基-2-异丙基-8-甲氧基-苯并吡喃-4-酮制备)、吡啶(2g, 2.1ml， 25.5mmo1， 4.1eq.)和4画二曱基氨基吡咬(0.076g, 0.62mmo1, O.leq.) 在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液。搅拌过夜后，用1MHC1溶液洗涤溶液。 有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发除去溶剂，得到标题化合 物，为棕色泡沫。产物未经进一步纯化用于下一步骤。
7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-曱氧基-苯并吡喃-4-酮
将搅拌的三氟甲磺酸3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-曱氧基-4-氧代-4H-苯并 吡喃-7-基酯(2.41g， 5.05mmo1)、 1，1，-二(二苯基膦基)-二茂铁(5.6g， lO.lmmol， 2eq.)、三(二亚爷基丙酮)二钯(0)(3.08g， 3.36mmo1， t).665eq.)、叔丁醇钠 (0.58g， 6.06mmo1， 1.2eq.)和二苯甲酮-亚胺(l.lg， 1.02ml， 6.06mmol， 1.2eq.) 在曱苯(160ml)中的混合物在回流下于130。C加热45分钟。使反应混合物 冷却至室温，经硅藻土助滤剂垫过滤。硅藻土用二氯甲烷洗涤，将滤液在 真空中蒸发至干燥，得到7-(二苯亚甲基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-甲 氧基-苯并吡喃-4-酮，为红色油。将搅拌的红色油在四氢呋喃(80ml)中的溶 液用2MHCl溶液(80ml)处理。30分钟后，将反应混合物用17%氨溶液碱 化，用乙酸乙酯洗涤。有机层经无7jC硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发除 去溶剂，得到暗色残余物。经快速色镨纯化(环己烷/乙酸乙酯=9:1)，得到 标题化合物。
7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
在氩气氛下将搅拌的7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-甲氧基-苯并吡 喃-4-酮(0.178g, 0.52mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物冷却至-78。C，用三 溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.2ml， 3.2mmo1， 6.2eq.)处理。将反应混合物在 -78。C搅拌1小时，在室温搅拌45分钟，此时HPLC分析显示反应完全。 将反应混合物用水(32ml)处理，在环境温度搅拌过夜。将混合物用二氯甲 烷洗涤，有机层用5%硫代硫酸钠溶液、继而用盐水洗涤。有机相经无水 硫酸镁干燥，过滤，在真空中蒸发除去溶剂。得到棕色油。该油经快速色 谱纯化(己烷/乙酸乙酯=9:1经含1%曱醇的乙酸乙酯至二氯甲烷/曱醇=9:1)，得到标题化合物。
7"4-氯苯基)-8-异丙基-3H-笨并吡喃并"，8-^K悉唑-2，6-二酮
将搅拌的7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(0.0532g， 0.16mmol)在无水二氯曱烷(2ml)中的溶液在室温用20%光气的甲苯溶液 (0.08ml)处理。30分钟后，加入三乙胺(0.032g， 0.045ml， 0.32mmo1， 2eq.)， 将反应混合物在室温搅拌1小时，转移至氨基烷基化硅胶柱头上(Sepra NH2， 50微米，Phenomenex)，经快速色镨纯化(环己烷/乙酸乙酯=9:1至含 1%乙酸的乙酸乙酯)，得到标题化合物。 355.972， M+;
'H NMR (400 MHz, DMSO-rf6): 12.4 (1H， br s), 7.89 (1H， d， J-8.4Hz)， 7.57 (2H， dd， J=1.8， 6.5Hz)， 7.36 (2H， dd， J=1.9， 6.6Hz)， 7.29 (1H， d， J=8.4Hz)， 2.86 (1H， m)， 1.29 (6H， d， J=6.9Hz); RT=5.160 min，纯度=100%。
实施例2a
以类似于实施例2所述方式，也可制备以下化合物 7"4-氯苯基)-6-异丙基-8-氧代-2，3-二氩-8H-4,5-二氧杂-l-氮杂-菲-l-甲醛 384.21， (M+H)+;
NMR (400 MHz， DMSO-^主要的旋转异构体)9,13 (1H， s)， 7.71 (1H， d， J=9Hz)， 7.55-7.50 (3H， m)， 7.30-7.28 (2H， d， J=8.4Hz)， 4.44-4.42 (2H，明 显t)， 3.94-3.92 (2H,明显t)， 2.81 (1H,五重峰，J=6.7Hz)， 1.22-1.21 (6H， d, J=6.8Hz);
RT=5.330 min，纯度=98.4%。
实施例3
N-13-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l甲酰胺
将搅拌的7-氨基-3-(4-氯笨基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(l.lg,3.35mmol)和曱酸钠(0,23g， 3.35mmol)在曱酸(50ml)中的混合物在回流下加 热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倾至冰/水(300ml)中，同时搅拌。 将所得水悬液用乙酸乙酯(2 x 100ml)洗涤。合并有机层，用水(3xl00ml) 和盐水(100ml)洗涤，千燥(硫酸镁)，过滤。在真空中蒸发除去溶剂，得到 暗棕色油。将其经快速色i普纯化(己烷/乙酸乙酯=1:1 ，继而100%乙酸乙酯)， 得到标题化合物。
3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-9,10-二氢-4H,8H-l,ll-二氧杂-7-氮杂-环庚 三烯并al萘-7-甲醛
将搅拌的N-[3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基
甲酰胺(0.122g, 0.34mmo1)、碳酸铯(0.444g， 1.36mmol， 4eq.)和1，3-二溴丙烷 (0.069g， 0.34mmol)在无水N，N-二曱基曱酰胺(3ml)中的混合物在60。C、氮 气氛下加热2小时。将混合物冷却至室温，经硅藻土助滤剂过滤。将硅藻 土垫用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，将合并的滤液在真空中蒸发，得到棕色 固体。将其经快速色谙纯化(环己烷/乙酸乙酯=9:1至4:1),得到标题化合 物，为黄色固体。
344-氯苯基)-2-异丙基-7,8,9,10-四氢-l,ll-二氧杂-7-氮杂-环庚三烯并fal萘 -4-酮
将搅拌的3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-9，10-二氢-4H，8H-l，ll-二氧杂 -7画氮杂-环庚三烯并3]萘-7-曱醛(0.0638， 0.158mmol)在1M HC1溶液(4ml) 和甲醇(6ml)中的混合物在回流下、氮气氛下加热l小时。^使混合物冷却至 室温，在真空中蒸发除去甲醇溶剂。将浓缩的混合物用水(5ml)稀释，用固 体碳酸氢钠处理，直至达到pH7-8。将混合物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷 洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，在真空中蒸发除去溶剂，得到 粗橙色固体。将其在2MHCl的乙醚(3ml)溶液中搅拌过夜，过滤，在室温、 高真空下干燥，得到标题化合物，为乳色固体。
370， (M+H)+;NMR (400 MHz, DMSO-^): 7.48 (2H， d， J=8.3Hz)， 7.42 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.25 (2H， d， J=8.3Hz)， 6.8 (1H， d， J=8,7Hz)， 4.3-4.2 (2H， t， J=5.8Hz)， 3.4-3.3 (2H， m)， 2.76 (1H， m)， 2.1-1.95 (2H， m)， 1.2 (6H， d， J=6.9Hz);
RT-5.849 min，纯度=92.8%。 实施例3a
以类似于实施例3所述方式，也可制备以下化合物 7-(4-氯苯基)-2-羟基甲基-6-异丙基-2,3-二氢-lH-4,5-二氧杂-l-氮杂-菲-8-酮 386， (M+H)+;
NMR (400 MHz， DMSO-^): 7.46 (2H， d， J=8.4Hz), 7.34 (1H， d， JN8.7Hz)， 7.22 (2H， d， J=8.4Hz), 6.96 (1H， br s)， 6.7 (1H， d， J=8.7Hz)， 5.01 (1H， t)， 4.17 (2H， m)， 3.55-3.4 (3H， m)， 2.75 (1H， s)， 1.19 (6H， d， J=6.9Hz); RT=4.585 min，纯度=97.55%。
实施例4
三氟甲磺酸3-(4-氯苯基〗-2-异丙基-4-氧代-4iy-苯并吡喃-7-基酯
将3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(5.11g， 16.2mmol)、 4-二甲基氨基吡啶(0.198g， 1.62mmol)和吡啶(5.5g， 70mmo1)在无水 CH2Cl2(170ml)中的混合物在冰浴中冷却。向该冷却的混合物滴加三氟曱磺 酸酐(9.0g， 32mmol)在无水CH2Cl2(10ml)t的溶液，历经3小时使其温至室 温。加入1M HCl溶液(150ml),将所得混合物搅拌10分钟，分离两相。 水相用CH2Cl2(3x)洗涤。合并有机相，干燥(MgS04)，在减压下除去溶剂。 所得红色油在真空中干燥，得到所需化合物，为粉红色泡沫。
7-(二苯亚甲基氨基)-3"4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
在氮气氛下将三氟甲磺酸3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4及-苯并吡喃 -7画基酯(6.96g， 15.6mmo1)、醋酸钯(0,35g， 1.56mmo1)、碳酸铯(12.7g，38.9mmol)和外消旋2，2'-二 (二苯基膦基)-l，l，-联萘(BINAP; 0.97g， 1.56mmol)在无水四氢呋喃(230ml)中的混合物用二苯基甲酮-亚胺(3.66g， 20.2mmol)处理，在80。C搅拌22小时。将所得混合物在室温再搅拌24小 时后，用水稀释(300ml)，用乙酸乙酯萃取(3x300ml)。合并有机萃取液， 用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在真空中浓缩，经硅胶快速色i瞽纯化 (10%乙酸乙酉旨/环己烷)，得到所需化合物，为暗黄色固体。
7-氨基-3"4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
将7-(二苯亚甲基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(5.72g， 12mmol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液用2M HC1溶液(150ml)处理，在室温 搅拌l小时。将溶液用17。/。氨溶液(150ml)碱化，混合物用乙酸乙酯萃取(3 x200ml)。合并有机萃取液，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，得到黄色悬液。 将悬液用己烷研磨，得到标题化合物，为浅黄色固体，其经过滤分离，在 真空中干燥过夜。
7-氨基-8-溴-3"4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
将搅拌的7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(0.36g， 1.15mmo1)在氯仿(10ml)中的溶液在室温用N-淡琥珀酰亚胺(0.21g， 1.2mmo1， 1.05eq.)处理。搅拌20分钟后，使混合物在水(150ml)和乙酸乙酯 (50ml)之间分配。有机相用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在真 空中蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为橙色固体。产物未经进一步纯化 用于下一步骤。
8-溴-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基曱酸爷基酯
将搅拌的7-氨基-8-溴-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(0.242g， 0.62mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液用20%光气的甲苯溶液(0.5ml)处 理。3小时后，加入三乙胺(0.12g，0.17ml， 1.24mmol，2eq.)，继而加入节基 醇(0.06^, 0.064ml，0.62mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。将溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤。将有机层千燥(硫酸镁)，过滤，在真空中蒸发除去溶
剂。所得固体经快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯=9:1),得到标题化合物， 为浅黄色固体。
烯丙基-8-溴-3-(4-氯苯基V2-异丙基-4-氣代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基曱酸苄
基酯
将[8-溴-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基曱酸千 基酯(0,231g， 0.44mmol)和碳酸铯(0.228g， 0.701mmo1， 1.6eq.)在N，N-二甲基 甲酰胺(10ml)中的混合物用烯丙基溴(0.058g， 0.042ml， 0.48mmo1， l.leq.)处
理，将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤两 次。水相另外用二氯甲烷洗涤。合并有机相，干燥(石危酸镁)，过滤，在真 空中蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体。产物未经进一步纯化 用于下一步骤。
3-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-甲基-4-氧代-4H-吡喃并『2,3-el吲哚-7-曱酸苄基酯
将烯丙基-[8-溴-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基l氨基 甲酸千基酯(0.094g， 0.166mmo1)、四(三苯基膦)钇(0)(0.01g， 0.0086mmo1， 5 mol。/o)和碳酸铯(0,27g， 0.83mmo1， 5eq.)在乙腈(4ml)和二氯曱烷(lml)中的 混合物在微波仪器中于100。C照射20分钟。将混合物经硅藻土助滤剂过 滤，硅藻土垫用二氯曱烷、继之以乙酸乙酯洗涤。合并的滤液在真空中蒸 发，残余物经快速色谱纯化(15%乙酸乙酯/环己烷)，得到黄色固体。LC-MS 分析提示产物是碳-碳双键异构体的1.7:1的混合物。
3-(4-氯笨基)-2-异丙基-9-甲基-7H-吡喃并12,3-el吲哚-4-酮
将搅拌的3-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-甲基-4-氧代-4H-吡喃并[2，3-el吲哚 -7-甲酸千基酯和其位置异构体(0.063& 0.13mmol)和20%披钯活性炭 (0.013g)在四氢呋喃(1.5ml)、乙醇(l,5ml)和5M HC1溶液(0.75ml)中的悬液
在氢气氛下在室温搅拌3.5小时。经硅藻土助滤剂过滤除去催化剂，硅藻土垫用乙酸乙酯和二氯曱烷洗涤。将合并的滤液在真空中蒸发，残余物经
快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯=9:1至5:1)，得到标题化合物，为浅橙色 固体。
352， (M+H)+;
H NMR (400 MHz, DMSO-rf6): 11.48 (1H, br s)， 7.64 (1H， d， J=8.7Hz)， 7.48 (2H， d， J=8.4Hz)， 7.37 (1H， d， J=8,7Hz)， 7.29 (2H， d, J=8.4Hz)， 7.25 (1H， s)， 2.85 (1H, m)， 2.59 (3H， s)， 1.28 (6H， d， J=6.9Hz); RT=6.307 min，纯度=100%。
实施例5
l-『2-羟基-4"4-曱氧基-爷氧基)-苯基l乙酮
2'，4，-二羟基苯乙酮(11.71g， 0.077 mol)、 4-曱氧基千基氯(10.44ml， 0.077 mol)、无7K碳酸钾(11.75g， 0.085 mol)和碟化钟(12.78g, 0.077 mol)在回流的 无水丙酮(80ml)中一起加热4小时。然后将混合物冷却至室温，倾至水中 (250ml)，用乙酸乙酯萃取(3xl00ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水 (100ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，直至结晶发生。在4°C放置 16小时后，过滤回收晶体，用冷乙酸乙酯、然后用正己烷洗涤，干燥。
异丁酸2-乙酰基-5-f4-甲氧基-苄氧基)-苯基酯
在干燥氩气氛下将l-[2-羟基-4-(4-甲氧基-节氧基)-苯基卜乙酮(9.11g， 0.034 mol)溶于无水二氯甲烷(120ml)。加入三乙胺(5.14ml， 0.037mol)和4-二甲基氨基吡啶(0，204g，1.67mmo1)，用冰-水浴将混合物冷却至0°C。然后 滴加异丁酰氯(3.89ml， 0.037 mol)，将混合物搅拌，同时温至室温。将混合 物倾至水(100ml)中，分离二氯甲烷层，用饱和盐水(100ml)洗涤，千燥 (MgS04)，用活性炭(300mg)处理，过滤，蒸发，得到淡粉色固体。
l-羟基-l-『2-羟基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基l-4-曱基-戊-l-烯-3-酮f和酮基互 变异构体)向异丁酸2-乙酰基-5-(4-甲氧基-千氧基)-苯基酯(ll .45g， 0.033mol)在无 水四氢呋喃(160ml)中的溶液历经约15分钟在室温分批加入氢化钠(60%矿 物油悬液，4.68g， 0.117 mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，期间略孩支 放热(混合物达到约40。C)。小心加入5。/o氢氧化铵水溶液(100ml)以淬灭反 应，然后将混合物倾至水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 75ml)。合并乙 酸乙酯萃取液，用饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，在减压下 浓缩，直至结晶发生。在4。C放置16小时后，过滤回收晶体，用正己烷 洗涤，干燥0
1-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-"-曱氧基-苄氧基)-苯基1-1-羟基-4-曱基-戊-1_烯_3-酮(和酮基互变异构体)
在室温氩气下将1-羟基-1-2-羟基-4-(4-甲氧基-千氧基)-苯基1-4-甲基-戊-l-晞-3-酮(4.75g， 13.911111101)、叔丁基二曱基曱硅烷基氯(2.3§, 15.3mmo1)、 咪唑(1.04g， 15.3mmol)和4-二曱基氨基吡啶(0.17g， 1.4mmol)在无水N，N-二 曱基甲酰胺(100ml)中一起混合60小时。将混合物倾至水(300ml)中，用二 乙醚萃取(3 x 100ml)。合并醚萃取液，用饱和盐水洗涤(100ml)，干燥 (MgS04)，过滤，蒸发，得到乳色固体。将其从热己烷重结晶，得到无色 晶体固体。另外的产物可通过(硅胶)色语处理母液中的残余物获得，使用 环己烷和环己烷/乙酸乙酯(4:l)作为洗脱剂。
2- 溴-l-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-"-甲氧基-苄氧基)-苯基1-4-曱基-戊 烷-l,3-二酮
在室温将l-2-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯 基1-1-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(5.81g， 12.72mmo1)溶于无水二氯甲烷 (100ml)。分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(2,38g， 13.36mmo1)。将反应混合物 在室温搅拌30分钟，倾至水(200ml)中，用二氯甲烷萃取(3x75ml)。合并 二氯甲烷萃取液，用饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发， 得到浅黄色固体。3-溴-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
在50。C将2-溴-l-[2-(叔丁基-二甲基-曱硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-千氧 基)-苯基]-4-曱基-戊烷-l，3-二酮(6.77g， 12.65mmol)溶于无水乙醇(350ml)。 滴加浓石克酸(16ml)。将混合物在50°C搅拌16小时，其后再加入0.5ml浓 硫酸。于50°C再继续搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下 除去大部分乙醇。向残余物加入水(400ml)，过滤回收所形成的无色固体， 在干燥器中干燥。该物质的纯度不足以用于随后的使用，故使其在水和乙 酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用 饱和盐水洗涤(100ml),干燥(MgS(XO，用活性炭(300mg)处理，过滤，浓缩， 直至开始结晶。在4。C放置16小时后，过滤回收晶体，用正己烷洗涂， 干燥。
3-溴-7-羟基-2-异丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
将3-溴-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(778mg, 2.75mmol)溶于浓硫酸 (4ml)，将溶液冷却至0°C。滴加发烟硝酸(189mg， 3mmol)在浓硫酸(lml) 中的溶液。将混合物在0°C搅拌30分钟，倾至水上，过滤回收，干燥， 得到乳色固体。
2,4,6-三曱基-苯磺酸3-溴-2-异丙基-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯
在室温将3-溴-7-羟基-2-异丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮(4.38g， 13.35mmol)溶于无水二氯甲烷(100ml)。加入三乙胺(1.96ml， 14.03mmol)和 2-(l，3，5-三甲基苯)磺酰氯(3.07g， 14.03mmo1)，将反应混合物在室温搅拌1 天。然后用饱和氯化铵溶液(60ml)泮灭反应混合物，加入水(40ml)。分离 二氯甲烷层，7K相进一步用二氯甲烷萃取(2 x 60ml)。合并二氯甲烷萃取液， 用饱和盐水(60ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到黄色固体。将 其用二乙醚/二氯曱烷研磨，过滤混合物，得到浅黄色粉末。3-溴-2-异丙基-7-(4-曱氧基苄基氨基)-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
向20ml容量微波管中的2，4，6-三甲基-苯磺酸3-澳-2-异丙基-8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(l.卯6g， 3.5mmol)在无水甲苯(18ml)中的溶液加 入对-甲氧基苄基胺(0.69ml， 5.26mmo1)。将混合物在130°C于微波照射下 加热卯分钟，然后在140°C微波照射下再加热30分钟。加入水(40ml)， 将混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 100ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水 洗涤(50ml)，干燥(MgS04),过滤，蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用环 己烷-乙酸乙酯(8:l)作为洗脱剂。在减压下蒸发含产物的级分，残余物用二 乙醚研磨，得到浅黄色固体。
3-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-(4-甲氣基苄基氨基、-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
在5ml容量微波管中将3-溴-2-异丙基-7-(4-曱氧基苄基氨基)-8-硝基-苯并吡喃-4-酮(105mg， 0.235mmo1)、 4-氯苯基代硼酸(73mg， 0.47mmol)和四 (三苯基膦)钯(0)(28mg， 0.024mmol)溶于无水乙醇(3ml)。加入碳酸钠水溶液 (2M， 0.35ml, 0.7mmol)，将混合物在100。C微波照射下加热10分钟。将混 合物倾至水(10ml)中，用乙酸乙酯萃取(3x30ml)。合并乙酸乙酯萃取液， 用饱和盐水(30ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到绿色固体。将 其用正戊烷研磨，过滤，得到浅黄色粉末。
7-氨基-3-(4-氯苯基V2-异丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮
将3-(4-氯苯基)-2-异丙基-7-(4-甲氧基千基氨基)-8-硝基-苯并吡喃-4-酮 (80mg,0.167mmol)溶于三氟乙酸(2ml)，将溶液在室温搅拌2小时。然后将 混合物倾至碎水上，温至室温，过滤收集所形成的黄色沉淀，固体用水洗 涤，然后溶于乙酸乙酯(10ml)。将溶液相继用50。/o碳酸氢钠水溶液(10ml) 和饱和盐水(10ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到浅黄色固体。 将其用正戊烷/二乙醚研磨，得到浅黄色粉末。
7,8-二氨基-344-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮将7-氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-8-硝基-苯并吡喃-4-酮(450mg， 0.94mmol)混悬于甲醇(5ml)。加入浓盐酸(5ml)。将混合物置于氩气氛下， 加入10。/。披4巴活性炭(50mg)。将反应混合物置于氢气氛下，在室温搅拌24 小时。混合物经硅藻土垫过滤，硅藻土垫用曱醇洗涤(3x30ml)。合并滤液 和洗液，蒸发，得到黄色固体。
7-(4-氯苯基)-8-异丙基-3H-苯并吡喃并『7,8-dl咪唑-6-酮(和互变异构体)
将7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(43mg， 0.13mmo1) 溶于甲酸(1.5ml),将溶液回流加热l小时。将反应混合物冷却至室温，用 乙酸乙酯稀释(40ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 30ml)、水(40ml)和饱和 盐水(30ml)洗涤。干燥有机层(MgS04)，过滤，蒸发，得到浅黄色固体。 将其用正己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷研磨，过滤，得到无色粉末。 339.19， (M+H)+;
'H醒R (400 MHz， DMSO画^): 13.2 (0.72H， br s，部分交换)，8.47 (1H， s)， 7.85 (1H， d， J=8.6Hz)， 7,63 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.53 (2H， m)， 7.33 (2H， m)， 2.87 (1H， m)， 1.30 (6H， d, J=6.8Hz); RT=3.918min，纯度=100%。
实施例6
7-(4-氯苯基)-8-异丙基-2-甲基-3H-苯并吡喃并〖7,8-dl咪唑-6-酮(和互变异构 体)
将7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(80mg， 0.243mmo1) 溶于冰醋酸(1.5加1),加入稀盐酸(2M, O.lml)，将混合物在120。C加热卯 分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢 钠溶液(3x40ml)、水(40ml)和饱和盐水(40ml)洗涤。干燥有机层(MgS04)， 过滤，蒸发，得到棕色固体。将其用含有几滴甲醇的乙酸乙酯研磨，过滤， 得到浅黄色粉末。 353.25, (M+H)+;JH醒R (400 MHz， CD3OD): 7.92 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.52 (1H， d， J=8.6Hz)， 7.47 (2H， m)， 7.28 (2H， m)， 2.96 (1H, m)， 2.68 (3H, s), 1.39 (6H， d， J=6.9Hz);
RT=3.427 min，纯度>96%。 实施例7
7-(4-氯苯基)-8-异丙基-2-三氟甲基-3H-苯并吡喃并〖7,8-dl咪唑-6-酮f和互变 异构体)
将7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(80mg， 0.243mmol) 溶于三氟乙酸(1.4ml)，加入稀盐酸(2M，0.1ml)，将混合物在110。C加热2.5 小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(50ml)，用饱和碳酸氢 钠溶液(2x40ml)、水(40ml)和饱和盐水(40ml)洗涂。干燥有机层(MgS04)， 过滤，蒸发，得到固体。将其用含有几滴乙酸乙酯的二氯甲烷研磨，过滤， 得到无色粉末。 407.29， (M+H)+;
!H NMR (400 MHz， CD3OD): 8.12 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.69 (1H， d, J=8.8Hz)， 7.49 (2H， m)， 7.31 (2H， m)， 3.00 (1H， m)， 1.41 (6H， d， J=6.9Hz); RT=5.701 min，纯度=100%。 |
实施例8
7-(4-氯苯基)-2-fl,l-二氟乙基)-8-异丙基-3H-苯并吡喃并7,8-dl咪唑-6-酮 (和互变异构体)
将7,8- 二氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(168mg， 0.511mmol)溶于2，2-二氟丙酸(562mg)，加入稀盐酸(2M， O.lml),将混合物 在110。C加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(10ml)，用乙 酸乙酯萃取(3 x 30ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 40ml)和饱和盐水(40ml)洗涤。干燥有机层(MgS04),用脱色碳(50mg)处理， 过滤，蒸发，得到无色固体。将其用正己烷/二乙醚超声，得到乳色粉末。403, (M+H)十；
H NMR (400 MHz， DMSO-^): 14.5， 13.98 (0.9H, br s，部分交换)，7.94-7.5 (2H， br m)， 7.51 (2H， m), 7.34 (2H， m)， 2.88 (1H， m)， 2.24 (3H, t， J=19.2Hz), 1.30 (6H， br d); RT=5.45min，纯度>98%。
实施例9
2- (4-氯苯基)-1-(2,4-二羟基苯基)-乙酮
将间苯二酚(100g， 0.908mol)、 4-氯苯基乙酸(170g， 0.999mol)和三氟化 硼醚合物的混合物在85。C机械搅拌1,75小时。使暗红棕色反应混合物冷 却至室温，然后緩慢倾至醋酸钠水溶液中(l 1,30% w/v)。将悬液在室温搅 拌过夜。过滤除去橙棕色沉淀，在真空中干燥，然后用异丙基醚/己烷(l:9) 研磨，得到黄色固体。将固体用己烷洗涤，在真空中干燥，得到标题化合 物。另三批物质得自醋酸钠处理混合物。
3- (4-氯苯基V7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
将2-(4-氯苯基)-l-(2，4-二羟基苯基)-乙酮(100g， 0.382mol)、异丁酸酐 (380ml， 2.29mol)和无水吡啶(380ml， 4.69mol)的混合物在140。C搅拌12小
时，然后冷却至室温。在真空中除去挥发性成分，在高真空下干燥所得暗 棕色油，得到异丁酸3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯粗 品。向该酯粗品和甲醇(400ml)的混合物中加入KOH水溶液(250ml， 5M) [小心放热。将暗色溶液搅拌l.S小时，然后在真空中蒸发甲醇。所得溶液 用2MHCl酸化至pH3，得到棕色沉淀，过滤除去。将棕色固体用水(3x) 和异丙基醚洗涤，然后风干。剩余水溶液用乙酸乙酯萃取(4x)，合并有机 相，用水(3x)洗涤，干燥(Na2S04)，蒸发，得到红色油，其固化得到棕色固 体。将棕色固体用异丙基醚洗涤，风干。合并水相，再次萃取(乙酸乙酯)， 得到第三批产物。3-"-氯苯基)-7-羟基-8-碘-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
在室温将3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(2,3g， 7.31mmo1) 混悬于无水二氯甲烷(140ml)。加入N-碟代琥珀酰亚胺(1.73g， 7.67mmo1)， 将混合物在室温剧烈搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷(60ml)稀释，用水 (3 x 100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发滤液，得到 浅粉红色固体。
8-乙酰基-3"4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
在20ml容量微波管中将3-(4-氯苯基)-7-羟基-8-碘-2-异丙基-苯并吡喃 -4-酮(l.lg， 2.5mmo1)、 1，3-二(二苯基膦基)丙烷(206mg， 0.5mmo1)、醋酸把 (56mg， 0.25mmol)和碳酸钾(380mg， 2.75mmol)混合于N-甲基-2-吡咯烷酮 (10ml)中，加入水(21111)和丁基烯基醚(1.621111，12.511111101)，密封试管，将混 合物在80°C孩"皮照射下加热45分钟。将混合物冷却至室温，倾至水(30ml) 中，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50ml) 洗涤，干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到棕色固体。将其经硅胶色语纯化， 用环己烷/乙酸乙酯(6:l)作为洗脱剂，得到无色固体。
2,4,6-三甲基苯磺酸8-乙酰基-3"4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃 -7-基酯
在室温将8-乙酰基-3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮 (225mg， 0.631mmol)溶于无水二氯甲烷(6ml)。加入2-(l，3，5-三曱基苯)磺酰
氯(237mg， 1.08mmol)和三乙胺(0.15ml， 1.08mmo1)，将混合物在室温搅拌 16小时。然后再加入一定量的2-(l，3，5-三曱基苯)磺酰氯(166mg， 0.757mmo1) 和三乙胺(0.106ml， 0.757mmo1)，将混合物在室温搅拌另外24小时。然后 使混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，用另外多份乙酸乙酯萃 取(3 x 50ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)， 过滤，蒸发，得到无色泡沫。将其经硅胶色镨纯化，最初使用环己烷、然 后使用环己烷/乙酸乙酯(l:l)作为洗脱剂，得到无色固体。3-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-曱基-7H-p比喃并2,3-el吲哇-4-酉同
在20ml容量微波管中将2，4，6-三甲基M酸8-乙酰基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(470mg， 0.87mmo1)、醋酸铵(339mg， 4.4mmol)和硫酸镁(530mg， 4.4mmol)溶于/混悬于甲苯(7ml)和乙醇(7ml)。加 入水合肼(0.136ml，4.4mmo1)，密封试管，将混合物在140°C于微波照射下 加热2小时。然后将反应混合物倾至水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 20ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)，过 滤，蒸发，得到淡棕色固体。将其吸收至硅胶上，经硅胶色i瞽纯化，用正 己烷/乙酸乙酯(0-50%乙酸乙酉旨)作为洗脱剂，得到产物，为无色固体。 353， (M+H)+;
'H NMR (400 MHz， CDC13): 8.13 (1H, d， J=8.8Hz)， 7.41 (2H， m)， 7.34 (1H， d， J=8,8Hz)， 7.23 (2H， m)， 3.02 (1H， m), 2.88 (3H， s)， 1.35 (6H， d， J=6.9Hz); RT=5.25min，纯度=98.5%。
实施例10
3-(4-氯苯基V7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-甲醛
将3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(12.48g， 39.6mmol)和 六亚甲基四胺(39.46g， 0.28 mol)在乙酸(250ml)中的溶液在100。C搅拌20小 时。将混合物冷却至室温后，在真空中除去溶剂，得到黑色油残余物。加 入5M HCl溶液(150ml)，将混合物在回流下加热30分钟。将反应混合物 倾至水/水上，过滤分离所得棕色固体。将固体置于二氯曱烷中，使混合物 通过硅藻土床过滤，在真空中蒸发溶剂。将固体残余物在室温用乙酸乙酯 搅拌，过滤，用己烷洗涤，得到所需产物，为浅棕色固体。
2,4,6-三甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-8-甲酰基-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃 -7-基酯
在室温向3-(4-氯苯基)-7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-甲醛(2.19g， 6.39mmol)在无水二氯甲烷(55ml)中的溶液加入三乙胺(0.926ml， 6.64mmo1)、 2-(l,3，5-三曱基苯)磺酰氯(1.46g， 6.65mmol)和4-二甲基氨基吡 啶(50mg，催化量)。将混合物在室温搅拌20小时，然后加入饱和碳酸氢钠 溶液淬灭(60ml)。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(2x40ml)。合并有机 相，用饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在减压下蒸发。残余 物经硅胶色镨纯化，施用10%乙酸乙酯/环己烷作为洗脱剂，得到产物， 为无色固体。
3"4-氯苯基)-2-异丙基-7H-吡喃并2,3-el "引唑-4-酮
向20ml微波管中的2，4，6-三甲基M酸3-(4-氯苯基)-8-甲酰基-2-异丙 基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(391mg， 0.745mmo1)、硫酸镁(450mg， 3,72mmol)和乙酸铵(230mg， 2.98mmol)在乙醇(15ml)中的悬液加入水合肼 (0.93ml, 2.98mmol)。将试管密封，在145°C加热约80分钟。将混合物冷 却至室温，在减压下蒸发挥发物。将残余物溶于无水吡啶(14ml)，将溶液 转移至20ml微波管，将管密封，将混合物在1卯。C加热100分钟。将混 合物冷却，蒸发至干燥。残余物经硅胶色镨纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(6:1) 作为洗脱剂。 339.21， (M+H)+;
!H匪R (400 MHz, CDC13): 8.42 (1H， s)， 8.19 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.44 (3H， m), 7.26 (1H， m)， 3.01 (1H， m)， 1.35 (6H， d， J=6.2Hz); RT-5.082 min，纯度=100%。
实施例11
3-(4-氯苯基)-9-碘-2-异丙基-7H-吡喃并2,3-eHl唑-4-酮
在室温向3-(4-氯苯基)-2-异丙基-7H-吡喃并[2，3-e吲唑-4-酮(20mg， 0.059mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液加入氢氧化钾(6.3mg， 0.112mmol)和碘(55mg，历经3小时分3份，0.217mmo1)。将反应混合物在 室温搅拌20小时，然后用乙酸乙酯稀释，相继用10%硫代硫酸钠水溶液(40ml)和饱和盐水(40ml)洗涤。将有机相干燥(MgS04),过滤，在减压下蒸 发。所得固体用正己烷/二氯甲烷研磨，得到无色固体，过滤回收并干燥。 465.19， (M+H)+;
NMR (400 MHz， DMSO誦^): 14.1 (1H， br s), 7.95 (1H， d， J=8.9Hz)， 7.60 (1H， d， J=8.9Hz)， 7.52 (2H, m)， 7.33 (2H， m)， 2.93 (1H， m)， 1.42 (6H， d， J=6.8Hz);
RT=6.006 min，纯度=100%。 实施例12
7-(4-氯苯基)-8-异丙基-3H-9-氧杂-l,2,3-三氮杂-环戊二烯并al萘-6-酮f和互 变异构体)
将搅拌的7，8-二氨基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(115mg， 0.35mmol)和5%乙酸水溶液(5ml)的混合物冷却至0°C，分批加入亚硝酸钠 (26mg，0.38mmol)。将混合物搅拌18小时而温至室温。用饱和碳酸氬钠水 溶液(50ml)淬灭反应物，将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并有机相， 用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、然后用饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)， 过滤，在减压下蒸发。残余物经硅胶色语纯化，用正己烷/乙酸乙酯(0-100% 乙酸乙酉旨)作为洗脱剂，得到产物，为无色固体。 340.16， (M+H)+;
H匪R (400MHz， DMSO-A): 8.02 (1H， d， J=8.8Hz)， 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55 (2H， m)， 7.36 (2H, m)， 2.89 (1H， m)， 1.32 (6H， d， J=6.8Hz); RT=4.671 min,纯度=100%。
实施例13
3-(4-氯笨基)-2-异丙基-8,9,10，ll-四氢-7H-l-氧杂-7,10-二氮杂-环庚三烯并 『al萘-4-酮
将密封的5ml微波管中的2，4，6-三曱基苯磺酸3-(4-氯苯基)-8-甲酰基 -2-异丙基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯(141mg， 0.269mmol)和乙二胺(0.6ml)在无水吡啶(3.5ml)中的混合物在微波照射下于100。C加热1小时。加入另 一份乙二胺(0.6ml)，将混合物在140。C加热30分钟。然后再加入一份乙 二胺(0.4ml)，将混合物在160。C加热50分钟，最后在150。C加热2小时。 将混合物冷却至室温，在减压下除去挥发物。将残余物溶于无水甲醇(4ml)， 将'溶液冷却至0°C。加入硼氢化钠(15mg， 0.4mmo1)，将混合物搅拌18小 时而温至室温。加入水(30ml)淬灭混合物，用二氯甲烷(3x20ml)萃取。合 并有机相，用饱和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，在减压下蒸发。 残余物经制备型反相色语纯化，使用90%水/乙腈至100%乙腈作为洗脱 剂。合并含纯产物的级分，蒸发至干燥，将残余物用含有少量二氯甲烷的 正己烷研磨。过滤回收所得无色粉末，千燥。 369.27， (M+H)+;
'H NMR (400 MHz， CDC13): 8.01 (1H， d， J=8.8Hz), 7.39 (2H， m)， 7.20 (2H， m)， 6.94 (1H， d， J=8.8Hz), 5.90 (1H， br s)， 3.91 (1H， br s)， 3.55-3.25 (5H， m)， 3.15 (1H， m)， 2.95 (1H， m)， 1.32 (6H， br d); RT=2.233 min,纯度=100%。
实施例14
4-(6-异丙基-8-氧代-l,2,3,8-四氢-4,5-二氧杂-l-氮杂-菲-7-基)苄腈
将7-(4-氯苯基)-6-异丙基-2，3-二氢-lH-l-氮杂-4,5-二氧杂-菲-8-酮 (71.7mg，0.202mmol)、三(二亚千基丙酮)二钯(0)(92.2mg， O.lOlmmol)、 l，l，-二(二苯基膦基)二茂铁(112mg， 0.202mmol)和氰化锌(24mg， 0.204mmol)在 N，N-二甲基曱酰胺(2.5ml)中的混合物在180。C、微波照射下、在Emrys Optimizer仪器(Biotage AB， Uppsala， Sweden)中加热40分钟。将混合物经 硅藻土短垫过滤，然后将其用乙酸乙酯充分洗涤。滤液相继用水和盐水洗 涤。干燥有机层(MgS04),在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化(环己烷 /乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物。 347.32， (M+H)+;
力NMR (400 MHz, DMSO-^): 7.90 (2H， d， J=8.29Hz), 7.46 (2H， d，J=8.29Hz)， 7.37 (1H， d， J=8.67Hz)， 6.90 (1H, br s)， 6.70 (1H， d， J=8.69Hz)， 4.28-4.26 (2H， m)， 3.30 (2H， br s)， 2.73-2.69 (1H， m)， 1.16 (6H， d， J=6.91Hz);
RT=4.480min，纯度=100%。 实施例15
7-(4-氯苯基)-6-异丙基-lH-4,5-二氧杂-l-氮杂-菲-2,8-二酮 2-(4-氯苯基)-1-"-氟-2-羟基-苯基)-乙酮
向氮气下在水浴中冷却至0°C的4-氯苯基乙酰氯(27.6g， 0.15mol)在 1，2-二氯乙烷(200ml)中的溶液緩慢加入A1C13 (21.8g， (U6mo1)。将反应混合 物在0。C搅拌20分钟。加入3-氟苯酚(12.2g， O.llmol),使反应混合物温至 室温，然后在卯。C加热16小时。将反应混合物冷却至室温，然后小心倾 至氨水溶液(500ml)中，同时剧烈搅拌。将混合物用CH2C12 (250ml)稀释， 经硅藻土过滤。分离有机相，用水、盐水洗涤，千燥(MgS04)。在真空中 除去溶剂，粗产物经珪胶快色镨纯化，使用异己烷乙酸乙酯(IO : 1至4 : 1) 作为洗脱剂，得到标题化合物。 [M+H十265。
异丁酸2-『2-(4-氯苯基)-乙酰基l-5-氟-苯基酯
向2-(4-氯苯基)-l-(4-氟-2-羟基-苯基)-乙酮(16.0g， 60.6mmol)在CH2C12 (300ml)中的溶液加入三乙胺(7.4g， 72.7mmol)。历经30分钟緩慢加入异丁 酰氯(7.1g， 66.6mmol)在CH2C12 (100ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅 拌2小时。有机相用0.5MHC1、水和盐水洗涤，干燥(MgS04)。在真空中 除去溶剂，产物经硅胶快速色镨纯化，使用异己烷:乙酸乙酯(20:1至10: l)作为洗脱剂，得到标题化合物。
H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.80 (1H， m)， 7.32 (2H， d)， 7.16 (2H， d)， 7.03 (1H， m)， 6.88 (1H， m)， 4.17 (2H, s)， 2.83 (1H， m)， 1.33 (6H， d)。2- (4-氯苯基)-l-(4-氟-2-羟基-苯基)-4-甲基-戊烷-l,3-二酮
在室温向氩气氛下的异丁酸2-2-(4-氯苯基)-乙酰基-5-氟-苯基酯 (16.4g， 49.0mmo1)在无水THF(250ml)中的溶液分批加入NaH(9.8g， 254mmo1)。将反应混合物在80°C加热2小时，冷却至室温，然后小心倾 至含有10。/。NH4Cl(300ml)的冰水中。搅拌下加入乙酸乙酯(250ml)，分离 各层。水相用另外的乙酸乙酯(200ml)洗涤，合并有机相，用水和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物。
3- (4-氯-苯基)-7-氟-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
向2-(4-氯苯基)-l-(4-氟-2-羟基-苯基)-4-曱基-戊烷-l，3-二酮(16.4g， 49mmol)在冰醋酸(150ml)中的溶液加入浓HCl(20ml)。将反应混合物在 140。C搅拌2小时，冷却，然后倾至880ml氢氧化铵和冰(200ml)的混合物 中。加入乙酸乙酯(300ml)，剧烈搅拌。分离各相，水相用乙酸乙酯(200ml) 洗涤。合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)。在真空中除去溶剂， 粗产物经快速硅胶色镨纯化，用异己烷乙酸乙酯(25 : 1至15 : l)作为洗脱 剂。将所得油从异己烷(150ml)结晶，得到标题化合物。M+H+317。
7-叠氮基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
在室温向3-(4-氯苯基)-7-氟-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(4.0g， 12.7mmo1) 在无水二甲基曱酰胺(120ml)中的溶液加入叠氮化钠。将反应混合物在 90。C加热16小时，冷却至室温，在乙酸乙酯和7jC之间分配。有机相用水 和盐水洗涤，干燥(MgS04)，在真空中浓缩。经硅胶快速色谱纯化，使用 异己烷乙酸乙酯(10:1)作为洗脱剂，继而从异己烷重结晶，得到标题化合 物。[M+H+340。
7-(4-氯苯基)-8-异丙基-2-甲基-苯并吡喃并7,8-dl^唑-6-酮
将乙酸(20ml)加至加热至80°C的多磷酸( 25g)中。将该粘稠溶液剧烈 搅拌5分钟。历经10分钟分批加入7-叠氮基-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(1.0g， 2.95mmol)。将反应混合物在120。C加热3小时，冷却至室 温，倾至水(200ml)中，产物用CH2Cl2萃取。有机相用水和盐水洗涤，干 燥(MgS04),过滤。加入甲醇(30ml)，继而在真空中部分蒸发，得到沉淀， 过滤分离。[M+Hl+354。
7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮
向7-(4-氯苯基)-8-异丙基-2-甲基-苯并吡喃并[7，8-d5悉喳-6-酮(650mg， 1.84mmol)在甲醇(30ml)中的悬液加入浓HCl(5ml)。将反应混合物在70。C 搅拌1小时。在真空中除去溶剂，使产物在CH2Cl2和饱和NaHC03溶液 之间分配。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgS04)，在真空中浓缩，得到 标题化合物，为浅黄色固体。M+HI+330。
7-(4-氯苯基)-6-异丙基-lH-4,5-二氧杂-l-氮杂-菲-2,8-二酮
将7-氨基-3-(4-氯苯基)-8-羟基-2-异丙基-苯并吡喃-4-酮(250mg， 0.75mmol)、 CDCl3(lml)、饱和NaHC03溶液(1.5ml)和溴乙酰基溴(169mg， 0.85mmol)的混合物在室温剧烈搅拌5分钟，然后通过IsoluteTM相分离器 以分离有机相，然后将其用二曱基甲酰胺(lml)和K2C03(115mg， 0.85mmol) 处理，在微波中于90。C加热15分钟。使反应混合物在CH2Cl2和水之间 分配。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)，在真空中浓缩，继而从甲 醇中结晶。使产物在乙酸乙酯和水之间分配，以除去痕量的二曱基甲酰胺。 将有机相干燥(MgS04)，在真空中浓缩，从甲醇中结晶，得到标题化合物。 IM+H]十370;
'H-NMR (DMSO-d6， 400MHz) 11.20 (1H， s)， 7.60 (1H， d)， 7.50 (2H， d)， 7.30 (2H， d)， 7.00 (1H， d)， 4.82 (2H， s)， 2.80 (1H， m)， 1.20 (6H， d)。
实施例16软明胶胶嚢的制备
如下制备5，000粒软明胶胶嚢，各自含有作为活性成分的0.05g本发 明活性剂之一 组成
活性成分 250g Lauroglycol 21
将粉末化活性成分混悬于Lauroglykof (丙二醇月硅酸酯，Gattefoss6 S.A.， Saint Priest, France)中，并在湿法粉碎机中研磨，得到粒径约l-3pm。 然后利用胶囊填充机将0.419g每份的混合物引入软明胶胶嚢。
权利要求
1.游离形式或盐形式的式I化合物其中R1是卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢噻吩基；R2是芳基或杂芳基，其任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自下组卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、卤代-C1-C6烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷氧基-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲酰基和C1-C6烷基羰基，或其在两个相邻碳原子被-O-CH2-O-或-O-CF2-O-取代；R3是氢、羟基或C1-C6烷氧基；R4是氢、甲酰基、C1-C6烷基羰基或苄基，其苯基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自下组卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、卤代-C1-C6烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷氧基-C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、氰基、甲酰基和C1-C6烷基羰基，或在两个相邻的碳原子被-O-CH2-O-或-O-CF2-O-取代；且R5和R6与它们所连接的三元部分-N-C-C-一起代表五-、六-、七-或八-元部分或完全不饱和的、任选取代的杂环，其含有1个环氮原子和任选的1个另外的环氮、氧或硫原子或2个另外的环氮原子，在杂环中每个环氧或硫原子键合于2个环碳原子，所述杂环的任选的取代基选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基和氧代基。
2.制备游离形式或盐形式的权利要求1所定义的式I化合物的方法，其特征在于a)为制备以下式I化合物，其中]\-1^和116-—起代表部分]\-(012)3-0- (Iaa)， 其中a是2或3，且其中任意亚甲基独立于部分Iaa中的任意其他亚甲基， 任选地被1或2个选自下组的取代基取代卣素、d-C6烷基、卣代-d-C6 烷基和羟基-d-C6烷基，将下式化合物分子内环化，其中R" R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，且N-R&代表部分 N-(CH2)a-OH(Iaaa)，其中a是2或3，且其中任意亚甲基独立于部分Iaaa 中的任意其他亚曱基，任选地被1或2个选自下组的取代基取代卣素、 C,-C6烷基、卣代-d-C6烷基和羟基-d-C6烷基，或 b)为制备以下式I化合物，其中N-Rs和R(r—起代表部分N-X-O- (Ibb)， 其中-X-是-C(-0)-或-(CH2)a-，其中a是2或3，且其中任意亚甲基独立于 部分Ibb中的任意其他亚甲基，任选地被氧代单取代或被1或2个选自下 组的取代基取代卣素、d-C6烷基、卣代-d-C6垸基和羟基-d-C6烷基， 使下式化合物其中Rn R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，与式XrX-X2 (Ibbb)化合物反应，其中X,是囟素，X2是卣素且-X-具有对部分Ibb给出的含义之一，或c) 为制备其中R4是氢的式I化合物，将其中R4不同于氢的式I化合物转化为其中R4是氢的式I化合物，或d) 为制备其中R4是氢的式I化合物，在下式化合物中R， OR■4a\(Id),其中R,、 R2、 R3、 Rs和R6具有对式I所给出的含义之一，且R^是保护基，将保护基R4a除去，或e)为制备以下式I化合物，其中1\-115和116-—起代表部分]\-<:(1^)=^ (Iee)， 其中Rc是氢、d-C6烷基或囟代-d-C6烷基，使下式化合物(le),H NH，其中R,、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，与式HO-C(Rc"O (Ieee)化合物反应，其中R。具有对部分Iee所给出的含 义之一，或f)为制备式I化合物，其中R4是氢且N-R5和R6-—起代表部分N-N=C(Rd)-(Iff)，其中Ra是氢、d-C6烷基或卣代-C,-C6烷基，使下式化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(If),其中Rp R2和R3具有对式I所给出的含义之一，Ra具有对部分Iff所给 出的含义之一，Re是2，4，6-三曱基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基， 与水合肼反应，或g) 为制备式I化合物，其中1^-1^和1^-一起代表部分^ =<:(1^)- (Ig)，其 中Rf是卣素，将其中N-Rs和R6-—起代表部分N-N-C(Rd)-(Iff)、其中Rd 是氢的式I化合物卣化，或h) 为制备式I化合物，其中N-Rs和FV—起代表部分N-N-N-(Ih)，使下式 化合物与亚硝酸钠反应，R4\其中R,、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，或i)为制备式I化合物，其中N-R5和R6-—起代表部分N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H-(Iii)，其中Rg是氢、d-C6烷基或卣代-d-C6烷基，在下式化合物中R4\其中R，、 R2、 R3和R4具有对式I所给出的含义之一，且N-Rsb和IV—起 代表部分N-(CH2)2-N=C(Rg)- (Iiii)，其中Rg具有对部分Iii所给出的含义 之一，将-N-C(Rg)-双键氢化，或j)为制备式I化合物，其中R2是4-氰基苯基，将其中R2是4-氯苯基的式I化合物转化为其中R2是4-氰基苯基的式I化合物，且在每种变通方式a)至j)中，最终式I化合物以游离形式或盐形式分离。
3，治疗或预防其中香草素受体活化发挥作用或牵涉其中的疾病或病症 的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所定义的 游离形式或可药用盐形式的式I化合物。
4. 药物组合物，包含权利要求l所定义的游离形式或可药用盐形式的 式I化合物以及可药用栽体或稀释剂。
5. 权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，用作 药物。
6. 组合，包含治疗有效量的权利要求l所定义的游离形式或可药用盐 形式的式I化合物和第二种药物物质，用于同时或相继施用。
7. 权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在制备 用于治疗或预防其中香草素受体活化发挥作用或牵涉其中的疾病或病症的 药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)杂环化合物的游离形式或盐形式，其中所有变量如说明书中所定义，涉及它们的制备、它们作为药物的用途和包含它们的药物。
文档编号A61K31/352GK101321765SQ200680045622
公开日2008年12月10日 申请日期2006年12月5日 优先权日2005年12月5日
发明者A·J·卡尚, C·T·布雷恩, E·K·齐亚杜莱维奇, L·爱德华兹, T·J·里奇, T·W·哈特 申请人:诺瓦提斯公司