专利名称：3,4－二芳基吡唑类化合物及其制备方法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含五节环，有两个氮原子作为仅有环杂原子，不与其它环稠合的杂环化合物。
背景技术：
吡唑类化合物是一类具有广泛生物活性的化合物，在生物医药和杂环农药中一直占有十分重要的作用。吡唑类化合物在医药上的生物活性主要表现在具有止疼、消炎、抗癌抗菌、杀菌及理疗剂的等作用；在农业可作为有效的除草剂和杀虫剂。由于其在药理学、农用化学品及分析试剂上的具有广泛的应用前景，吡唑类化合物的合成一直是近几十年来有机合成上的热点之一。尽管天然的吡唑化合物及其衍生物在自然界很少存在，但由于其潜在的医药用途，一直倍受化学家们关注。吡唑类化合物的合成大致可分为三大类(1)肼类化合物同1，3-二羰基化合物的环加成；(2)重氮基化合物与炔类化合物分子间的[2+3]环加成；(3)肼类化合物与α，β-不饱和羰基化合物的环加成。但这些方法在合成3，4-二芳香基吡唑类化合物时，因产率较低并且取代位置较难控制等局限性限制了它们的合成。本发明以天然异黄酮及其衍生物为先导化合物合成3，4-二芳香基吡唑类化合物具有以下优点 1.合成的路线短(一步即可得到目标化合物)，收率高。
2.反应条件温和，易于操作。
3.原子利用率高，产品纯化后处理工艺简单。
4.反应过程中不使用对环境有害的催化剂，反应溶剂为常用可回收溶剂。
天然异黄酮化合物具有广谱的生物医药用途，如染料木素具有明显地抗肿瘤、降血脂、抗动脉粥样硬化及改善妇女更年期症状的作用；大豆苷元具有抗心率失常、抗缺氧缺血、解痉挛、雌性激素，抗衰老和抑制癌细胞生长作用，目前在临床上作为治疗心、脑血管疾病的药物应用，但它们的作用比较弱，药物发挥治疗作用需要较长时间。众所周知，生物碱类化合物具有很强的生物活性，所以以天然异黄酮及其衍生物为先导化合物合成3，4-二芳香基吡唑类化合物，一方面保留了异黄酮化合物的部分结构，另一方面引入了吡唑环以增强它们的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以天然异黄酮及其衍生物为先导化合物制备3，4-二芳香基吡唑类化合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供一类具有药用价值的新化合物3，4-二芳香基吡唑类化合物。
本发明的进一步目的在于提供一种治疗心、脑血管疾病的药物和组合物。
本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物和组合物在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。
本发明所涉及的3，4-二芳香基吡唑类化合物化学结构通式为式1
当式1中各取代基为下表所示的原子或基团时，化合物1～化合物18的化学名称分别为 采用化学反应制备本发明的化合物1～化合物16的方法如下 在反应釜中加入一种异黄酮化合物，搅拌下加入异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入水合肼，使异黄酮化合物与水合肼进行化学反应，所用异黄酮化合物与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为50～100℃，反应0.5～10小时，得权利要求1中化合物1～化合物16的一种3，4-二苯基吡唑化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积1～5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，减压过滤并用蒸馏水洗至中性，将该3，4-二苯基吡唑化合物分离出来，得到粗品，再加入粗品量的1～5倍量50～80％乙醇溶液重结晶使其纯化，得到3，4-二苯基吡唑化合物的纯品。
天然异黄酮化合物1～化合物16 以异黄酮为先导化合物制备本发明的化合物17和化合物18的方法如下 在反应釜中加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，搅拌下再加入水合肼，使3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮与水合肼进行化学反应，所用3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为50～100℃，反应0.5～10小时，得化合物17或化合物18与未反应物的混合物。将反应后的混合物减压过滤，向滤液中加入其总体积1～5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，减压过滤并用蒸馏水洗至中性，将化合物17或化合物18分离出来，得到粗品，再加入粗品量的1～5倍量50～80％乙醇溶液重结晶使其纯化，得到化合物17或化合物18的纯品。
R1＝OH，R2＝OH化合物17 R1＝OCH3，R2＝OCH3化合物18 本发明化合物1～化合物16和化合物17和化合物18的制备方法中，化学反应所用的溶剂可以是乙醇，甲醇，乙腈，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，所用的水合肼浓度可以是20％-100％。
化合物1～化合物16的制备方法，其中所说的异黄酮包括4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮。
本发明化合物1～化合物16和化合物17和化合物18的制备方法中，该反应的优选温度为50～100℃，化学反应的优选时间为0.5～10小时。
本发明化合物1～化合物16、化合物17和化合物18的制备方法中，化学反应的最佳溶剂为乙醇，化学反应的最佳温度为80℃，化学反应的最佳时间分别为化合物1为2.5小时，化合物2为2小时，化合物3为1.5小时，化合物4为2小时，化合物5为0.75小时，化合物6为1小时，化合物7为2小时，化合物8为1小时，化合物9为2.5小时，化合物10为2.5小时，化合物11为2小时，化合物12为1.5小时，化合物13为1.5小时，化合物14为2小时，化合物15为1.5小时，化合物16为1.5小时，化合物17为6小时，化合物18为6小时。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述化合物1～化合物16或化合物17或化合物18为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗心、脑血管疾病药物中的应用。
本发明有效成分化合物1～化合物16或化合物17或化合物18制备治疗心、脑血管疾病药物用常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含作为活性成分的化合物1～化合物16或化合物17或化合物18，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂；也可以是液体形式如注射剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂等。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂，润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和抗坏血酸等。
上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5～95％的活性成分。
本发明的活性成分化合物1～化合物16和化合物17和化合物18制成各种剂型的口服药物，成人口服，药物中化合物1～化合物16或化合物17或化合物18的含量应为每天150mg，一日三次，每次药物中化合物1～化合物16或化合物17或化合物18的含量为50mg，14天为一个疗程，治疗2～3个疗程。成人肌肉注射，药物中化合物1～化合物16或化合物17或化合物18含量应为每天80mg，一日两次，14天为一个疗程，治疗2个疗程；静脉点滴，成人用量，药物中化合物1～化合物16和化合物17或化合物18的含量应为每天80mg，一日一次，14天为一个疗程，治疗2个疗程。口服药物或注射药物，儿童用药酌情减量。
发明人从本发明的化合物1～化合物18中选取了化合物1，化合物4，化合物8，化合物10和化合物17委托试验单位进行了药效试验，试验结果表明受试化合物对小白鼠均具有明显的抗缺氧、抗缺血作用。本发明制备的3，4-二芳香基吡唑类化合物是一类结构近似的化合物，它们都是在吡唑环的3位和4位分别有一个苯环，且吡唑环3位苯环的2位均有酚羟基。由此推测本发明的化合物1～化合物18对小白鼠都具有明显的抗缺氧、抗缺血作用。若将它们用于临床试验，预期将会有较好的治疗效果。本发明的制备方法采用异黄酮化合物与水合肼直接反应法，具有工艺简便，所用的设备简单、产品的收率高和生产成本低等优点。
图1a，图1b，图1c和图1d分别是本发明化合物1的红外光谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振图和高分辨质谱图；图2a，图2b和图2c分别是化合物2的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图3a，图3b和图3c分别是化合物3的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图4a，图4b，图4c，图4d，图4e和图4f分别是化合物4的红外光谱图，氢核磁共振谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图5a，图5b和图5c分别是本发明化合物5的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图6a，图6b和图6c分别是本发明化合物6的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图7a，图7b和图7c分别是本发明化合物2的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图8a，图8b，图8c和图8d分别是本发明化合物8的红外光谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图9a，图9b和图9c分别是本发明化合物9的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图10a，图10b和图10c分别是本发明化合物10的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图11a，图11b和图11c分别是本发明化合物11的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图12a，图12b和图12c分别是本发明化合物12的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图13a，图13b和图13c分别是本发明化合物13的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图14a，图14b和图14c分别是本发明化合物14的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图15a，图15b和图15c分别是本发明化合物15的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图16a，图16b和图16c分别是本发明化合物16的氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图17a，图17b，图17c，图17d和图17e分别是本发明化合物17的红外光谱图，氢核磁共振谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图；图18a，图18b，图18c和图18d分别是本发明化合物18的氢核磁共振谱图，氢核磁共振谱图，碳核磁共振谱图和高分辨质谱图。
具体实施例方式 下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
一、化合物1～化合物16制备实施例 实施例1 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入80％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶5，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应2.5小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，再加入反应物总体积4倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的方法分离并用蒸馏水将沉淀洗至中性，得3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑粗品。加入粗品5倍重量的80％乙醇溶液用重结晶法进行纯化，得到化合物1纯品(产率85％)。采用本实施例制备的化合物1，经测试，其理化性能如下 白色针状晶体，熔点为179.6-181.4℃；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
参见图1a，本实施例的化合物1分子结构经红外光谱仪测试结果如下IR(KBr)ν(cm-1)3137，1617，1559，1505，1457，1387，1324，1250，1177，1055，978，834，740，612. 参见图1b，本实施例的化合物1的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DSMO/TMS，δ(ppm)]6.24(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(s，1H)，6.71(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，8.05-8.36(br，5H). 参见图1c，本实施例的化合物1的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS)，δ(ppm)]103.4，107.2，107.9，115.8，120.1，123.7，129.1，131.5，133.4，140.6，156.7，157.2，159.7. 参见图1d，本实施例的化合物1的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C15H13N2O3(M+H)+calcd 269.0921，found 269.0926. 化合物2-16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮和7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例1中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例1中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率90％)，化合物3(产率92％)，化合物4(产率86％)，化合物5(产率93％)，化合物6(产率90％)，化合物7(产率94％)，化合物8(产率93％)，化合物9(产率80％)，化合物10(产率82％)，化合物11(产率84％)，化合物12(产率90％)，化合物13(产率93％)，化合物14(产率90％)，化合物15(产率94％)和化合物16(产率92％)。
采用本实施例制备的化合物2，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为245.6-247.8℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物2的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3306，3024，2973，1628，1516，1486，1441，1383，1318，1237，1166，1130，1038，987，894，832，761，710，663. 参见图2a，本实施例的化合物2分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]1.31(s，3H)，3.97(s，2H)，6.37-6.69(br，4H)，7.08(s，3H)，7.63-7.85(br，1H). 参见图2b，本实施例的化合物2分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]15.1，63.4，102.4，105.7，115.6，119.4，125.0，128.1，128.9，130.1，132.6，137.9，142.2，156.4，156.9，159.6. 参见图2c，本实施例的化合物2的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C17H17N2O3(M+H)+calcd 297.1234，found 297.1229. 采用本实施例制备的化合物3，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为120.3-121.8℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物3的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3364，3103，3029，2979，2918，2871，1634，1586，1525，1503，1475，1436，1384，1325，1240，1184，1163，1133，1113，1090，1046，987，963，902，824，784，695，652。
参见图3a，本实施例的化合物3分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]1.31(s，6H)，3.98(m，4H)，6.30-6.46(m，2H)，6.81-6.99(m，3H)，7.17(d，2H，J＝6.3Hz)，7.78(br，1H)，10.10(br，1H)，12.87(br，1H)。
参见图3b，本实施例的化合物3分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]15.2，63.4，102.5，105.7，114.8，119.1，126.7，128.2，129.8，132.3，132.5，138.1，146.6，157.2，158.1，159.5，160.5. 参见图3c，本实施例的化合物3的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C19H21N2O3(M+H)+calcd 325.1547，found 325.1548. 采用本实施例制备的化合物4，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为230.7-232.5℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
参见图4a，本实施例的化合物4的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3370，3282，1621，1595，1569，1533，1510，1482，1432，1354，1249，1215，1165，1115，1064，1027，953，829，799，681，602. 参见图4b，本实施例的化合物4分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO/TMS，δ(ppm)]3.72(s，6H)，6.34-6.74(m，8H)，7.11(d，6H，J＝7.2Hz)，7.76(br，2H)，9.33(br，2H)，10.24(br，2H)，12.87(br，2H). 参见图4c，本实施例的化合物4分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，300MHz，δ(ppm)]55.5，102.0，105.2，110.8，115.7，119.4，120.7，125.2，128.3，129.5，130.2，132.3，135.3，138.0，146.1，155.9，156.7，157.3，160.4，161.0. 根据文献(Russian Journal of Organic Chemistry，2001，37(10)，1486-1494及Org.Lett.，2002，4，423)报道，吡唑类化合物在溶液中存在互变异构体(见下式)，使该类化合物的1H
3，4-二苯基吡唑类化合物在溶液中存在的互变异构式 NMR和13C NMR谱无法清楚指认，使峰数，氢原子和碳原子个数增加。这种现象在本发明化合物4的溶液中也存在，见谱图4b和谱图4c。为了清楚地指认和解析1H NMR和13CNMR谱图，我们在原测试试剂氘代二甲亚砜中加入重水，采用重水交换法进行测试，使化合物4的1H NMR和13C NMR谱图得到简化，见谱图4d和谱图4e。
参见图4d，本实施例的化合物4分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6+D2O/TMS，δ(ppm)]4.50(s，3H)，6.45(d，1H，J＝7.8Hz)，6.58(s，1H)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(s，1H). 参见图4e，本实施例的化合物4分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6+D2O/TMS，δ(ppm)]55.4，101.8，105.5，110.6，115.7，119.7，125.0，128.7，131.4，138.0，146.5，155.3，156.5，160.7. 参见图4f，本实施例的化合物4的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C16H15N2O3(M+H)+calcd 283.1077，found 283.1072. 采用本实施例制备的化合物5，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为150.5-151.6℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物5的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3431，2921，2728，2603，1621，1597，1564，1534，1507，1480，1434，1386，1323，1202，1172，1100，1062，1033，950，833，674，566. 参见图5a，本实施例的化合物5分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO/TMS，δ(ppm)]3.72(s，6H)，6.33-6.49(br，2H)，6.84-7.21(m，5H)，7.84(br，1H)，10.14(br，1H)，12.89(br，1H). 参见图5b，本实施例的化合物5分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]55.5，102.0，105.2，114.3，119.1，125.9，128.1，129.9，132.3，138.2，146.3，156.2，157.3，161.3. 参见图5c，本实施例的化合物5的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C17H17N2O3(M+H)+calcd 297.1234，found 297.1233. 采用本实施例制备的化合物6，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为172.2-174.2℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物6的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3554，3317，3053，1618，1569，1533，1470，1408，1246，1180，1120，1071，950，843，757，634，585. 参见图6a，本实施例的化合物6分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，6.46(d，1H，J＝7.8Hz)，6.51(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(d，1H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(s，1H)，7.93(s，1H)，9.89(s，1H)，12.92(s，1H). 参见图6b，本实施例的化合物6分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]55.5，57.1，102.1，105.4，114.8，117.2，122.9，127.4，131.8，132.8，138.5，139.7，150.5，157.0，160.5，161.2. 参见图6c，本实施例的化合物6的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C17H16N3O5(M+H)+calcd 342.1084，found 342.1089. 采用本实例制备的化合物7，经测试，其理化性能如下 红色晶体，熔点为240.6-242.9℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物7的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3365，3123，2953，2843，1637，1593，1531，1477，1439，1386，1349，1269，1193，1162，1094，1009，831，753，714，606. 参见图7a，本实施例的化合物7分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]6.28(s，1H)，6.40(s，1H)，6.94(d，2H，J＝8.1Hz，)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91(br，2H)，9.77(br，2H)，10.79(s，1H)，12.90(br，1H). 参见图7b，本实施例的化合物7分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]103.3，107.2，108.4，117.2，119.6，122.5，126.3，132.2，134.2，137.0，138.1，150.6，156.9，159.5. 参见图7c，本实施例的化合物7的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C15H12N3O5(M+H)+calcd 314.0771，found 314.0770. 采用本实施例制备的化合物8，经测试，其理化性能如下 无色晶体，熔点为209.2-211.0℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
参见图8a，本实施例的化合物8的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3334，3034，2933，2540，1729，1611，1573，1519，1408，1353，1295，1247，1157，1116，1064，1025，956，868，814，733，654，605. 参见图8b，本实施例的化合物8分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]3.72(s，3H)，6.33(br，2H)，6.88(br，3H)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(br，1H)，9.92(br，2H)，12.83(br，1H). 参见图8c，本实施例的化合物8分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]55.5，103.4，107.0，109.0，114.3，118.9，126.9，128.1，129.9，132.1，136.1，138.0，146.4，157.1，158.0，159.2. 参见图8d，本实施例的化合物8的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C16H15N2O3(M+H)+calcd 283.1077，found 283.1080. 采用本实施例制备的化合物9，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为232.0-233.2℃.(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物9的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3429，2963，2621，1612，1563，1496，1466，1383，1316，1255，1177，1104，1058，971，954，839，731 参见图9a，本实施例的化合物9分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]1.08(d，12H，J＝6.0Hz)，3.26(s，2H)，6.23(s，1H)，6.42(s，1H)，6.96(s，3H)，7.75(br，1H)，9.49(s，1H). 参见图9b，本实施例的化合物9分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]23.4，26.5，103.1，106.6，109.6，119.9，122.0，125.6，129.9，132.1，135.4，137.6，149.3，157.0，158.8. 参见图9c，本实施例的化合物9的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C21H25N2O3(M+H)+calcd 353.1860，found 353.1863. 采用本实施例制备的化合物10，经测试，其理化性能如下 粉红色晶体，熔点为259.6-261.3℃.(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物10的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3274，3155，2984，2557，1631，1587，1512，1447，1356，1284，1231，1199，1173，1143，1120，1055，958，820，704，655. 参见图10a，本实施例的化合物10分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]1.31(t，3H)，3.91(q，2H)，5.95(s，2H)，6.60(d，2H，J＝8.1Hz)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65(s，1H)，9.21(br，3H)，12.37(s，1H). 参见图10b，本实施例的化合物10分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]15.2，63.2，93.5，98.9，114.6，115.5，120.1，125.9，127.3，131.9，137.2，155.6，158.3，160.5. 参见图10c，本实施例的化合物10的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C17H17N2O4(M+H)+calcd 313.1183，found 313.1183. 采用本实施例制备的化合物11，经测试，其理化性能如下 粉红色晶体，熔点为188.7-190.1℃.(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物11的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3395，3339，2977，2933，2362，1622，1581，1513，1476，1445，1392，1351，1286，1247，1164，1107，1047，949，843，813，675. 参见图11a，本实施例的化合物11分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]1.29(d，6H，J＝7.5Hz)，3.92(t，4H)，5.97(s，2H)，6.76(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.74(s，1H). 参见图11b，本实施例的化合物11分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]14.7，62.7，62.8，93.0，98.9，114.2，119.3，126.4，127.0，135.4，156.3，157.8，160.0 参见图11c，本实施例的化合物11的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C19H21N2O4(M+H)+calcd 341.1496，found 341.1492. 采用本实施例制备的化合物12，经测试，其理化性能如下 粉红色晶体，熔点为168.4-169.6℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物12的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3341，3101，2980，2930，2874，1624，1586，1526，1507，1478，1440，1393，1355，1287，1239，1172，1116，1092，1046，941，828，807，706，636. 参见图12a，本实施例的化合物12分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]0.92(s，3H)，1.33(t，6H)，3.79(d，2H，J＝5.4 Hz)，3.99(q，4H)，6.10(s，1H)，6.15(s，1H)，6.79(d，2H，J＝7.8Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.75(s，1H)，9.52(s，1H)，12.48(s，1H). 参见图12b，本实施例的化合物12分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]14.7，15.1，63.3，63.4，63.9，91.8，94.6，100.7，113.7，114.6，119.8，127.2，127.6，137.2，156.9，158.0，159.2，160.8. 参见图12c，本实施例的化合物12的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C21H25N2O4(M+H)+calcd 369.1809，found 369.1804 采用本实施例制备的化合物13，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为172.0-173.7℃.(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物13的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3439，3007，2973，2939，2832，2618，1753，1710，1618，1539，1462，1419，1385，1343，1287，1249，1204，1153，1107，1075，1044，955，882，832，803，751，664，636，550. 参见图13a，本实施例的化合物13分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]3.54(s，3H)，3.68(s，3H)，3.75(s，3H)，6.14(s，2H)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(s，1H). 参见图13b，本实施例的化合物13分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]55.4，55.5，55.9，90.5，94.1，114.2，119.9，127.2，127.3，137.7，157.6，157.9，158.1，160.2，161.7. 参见图13c，本实施例的化合物13的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C18H19N2O4(M+H)+calcd 327.1339，found 327.1338. 采用本实施例制备的化合物14，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为106.5-107.2℃.(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物14的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3490，3332，2936，1612，1559，1510，1464，1409，1376，1338，1287，1245，1177，1111，1074，1021，973，823，601. 参见图14a，本实施例的化合物14分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]3.37(s，3H)，3.65(s，3H)，3.68(s，3H)，3.78(s，3H)，6.37(s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(s，1H)，9.41(s，1H)，12.6(s，1H). 参见图14b，本实施例的化合物14分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]55.4，56.0，60.8，61.0，96.2，114.3，120.5，127.1，127.4，135.0，137.6，146.2，153.1，155.4，157.7. 参见图14c，本实施例的化合物14的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C19H21N2O5(M+H)+calcd 357.1445，found 327.1439. 采用本实施例制备的化合物15，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为171.6-173.4℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物15的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3379，2974，2926，1617，1507，1421，1372，1290，1226，1161，1110，1043，766，697，587. 参见图15a，本实施例的化合物15分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，CDCl3/TMS，δ(ppm)]1.36(d，6H，J＝6.0Hz)，4.52(quintet，1H)，6.27(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(s，4H)，7.63(s，1H). 参见图15b，本实施例的化合物15分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，CDCl3，δ(ppm)]22.1，72.1，105.7，111.0，120.3，127.4，128.6，129.5，130.4，133.2，139.6，147.4，155.0，156.3，157.0. 参见图15c，本实施例的化合物15的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C18H18N2BrO2(M+H)+calcd 373.0546，found 373.0542. 采用本实施例制备的化合物16，经测试，其理化性能如下 白色晶体，熔点为129.2-130.9℃(分解)；易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物16的分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3265，2972，2931，1629，1578，1521，1437，1351，1285，1258，1160，992，966，921，761，699. 参见图16a，本实施例的化合物16分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，CDCl3/TMS，δ(ppm)]1.32(d，6H，J＝6.0Hz)，4.50(m，1H)，6.21(d，1H，J＝6.3Hz)，6.58(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(s，5H)，8.13(s，1H)，8.98(br，2H). 参见图16b，本实施例的化合物16分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，CDCl3/TMS，δ(ppm)]22.1，69.8，102.6，103.5，107.3，109.6，120.2，127.3，128.6，129.2，129.5，133.3，147.1，157.3，158.9. 参见图16c，本实施例的化合物16的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C18H19N2O2(M+H)+calcd 295.1441，found 295.1443. 实施例2 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入80％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应2小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积4倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例2中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例2中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率91％)，化合物3(产率92％)，化合物4(产率87％)，化合物5(产率93％)，化合物6(产率91％)，化合物7(产率93％)，化合物8(产率92％)，化合物9(产率82％)，化合物10(产率81％)，化合物11(产率83％)，化合物12(产率91％)，化合物13(产率91％)，化合物14(产率88％)，化合物15(产率93％)，化合物16(产率93％)。
实施例3 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入80％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶1，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应4小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积1倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例3中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例3中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率65％)，化合物3(产率67％)，化合物4(产率70％)，化合物5(产率74％)，化合物6(产率75％)，化合物7(产率76％)，化合物8(产率80％)，化合物9(产率55％)，化合物10(产率58％)，化合物11(产率60％)，化合物12(产率74％)，化合物13(产率72％)，化合物14(产率69％)，化合物15(产率77％)，化合物16(产率81％)。
实施例4 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入80％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶8，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应10小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入加入反应物总体积5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例4中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例4中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率70％)，化合物3(产率71％)，化合物4(产率69％)，化合物5(产率67％)，化合物6(产率70％)，化合物7(产率55％)，化合物8(产率58％)，化合物9(产率70％)，化合物10(产率66％)，化合物11(产率65％)，化合物12(产率68％)，化合物13(产率54％)，化合物14(产率68％)，化合物15(产率56％)，化合物16(产率57％)。
实施例5 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入80％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶4，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为50℃，反应10小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积2倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例5中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例5中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率72％)，化合物3(产率71％)，化合物4(产率72％)，化合物5(产率71％)，化合物6(产率70％)，化合物7(产率57％)，化合物8(产率60％)，化合物9(产率71％)，化合物10(产率68％)，化合物11(产率69％)，化合物12(产率69％)，化合物13(产率58％)，化合物14(产率70％)，化合物15(产率59％)，化合物16(产率61％)。
实施例6 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入100％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与100％水合肼摩尔比为1∶1，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应8小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积4倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例6中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例6中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率52％)，化合物3(产率53％)，化合物4(产率57％)，化合物5(产率61％)，化合物6(产率62％)，化合物7(产率68％)，化合物8(产率73％)，化合物9(产率64％)，化合物10(产率62％)，化合物11(产率63％)，化合物12(产率65％)，化合物13(产率48％)，化合物14(产率58％)，化合物15(产率68％)，化合物16(产率71％)。
实施例7 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入100％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与100％水合肼摩尔比为1∶6，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为50℃，反应4小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积3倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例7中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例7中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率45％)，化合物3(产率46％)，化合物4(产率44％)，化合物5(产率47％)，化合物6(产率46％)，化合物7(产率48％)，化合物8(产率46％)，化合物9(产率41％)，化合物10(产率40％)，化合物11(产率42％)，化合物12(产率45％)，化合物13(产率46％)，化合物14(产率44％)，化合物15(产率87％)，化合物16(产率85％)。
实施例8 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入100％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与100％水合肼摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应0.5小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积4倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例8中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例8中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率91％)，化合物3(产率93％)，化合物4(产率88％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率92％)，化合物7(产率92％)，化合物8(产率93％)，化合物9(产率88％)，化合物10(产率86％)，化合物11(产率86％)，化合物12(产率90％)，化合物13(产率92％)，化合物14(产率83％)，化合物15(产率90％)，化合物16(产率94％)。
实施例9 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入100％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与100％水合肼摩尔比为1∶2，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为90℃，反应1小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积2.5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例9中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例9中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率52％)，化合物3(产率55％)，化合物4(产率46％)，化合物5(产率58％)，化合物6(产率59％)，化合物7(产率58％)，化合物8(产率61％)，化合物9(产率62％)，化合物10(产率62％)，化合物11(产率66％)，化合物12(产率51％)，化合物13(产率57％)，化合物14(产率57％)，化合物15(产率72％)，化合物16(产率82％)。
实施例10 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入50％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与50％水合肼摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应2小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积3.5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2-化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例10中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例10中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率91％)，化合物3(产率93％)，化合物4(产率88％)，化合物5(产率92％)，化合物6(产率92％)，化合物7(产率92％)，化合物8(产率93％)，化合物9(产率88％)，化合物10(产率86％)，化合物11(产率86％)，化合物12(产率90％)，化合物13(产率92％)，化合物14(产率83％)，化合物15(产率90％)，化合物16(产率94％)。
实施例11 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入50％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与50％水合肼摩尔比为1∶6，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应8小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例11中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例11中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率89％)，化合物3(产率90％)，化合物4(产率84％)，化合物5(产率88％)，化合物6(产率87％)，化合物7(产率90％)，化合物8(产率89％)，化合物9(产率86％)，化合物10(产率82％)，化合物11(产率83％)，化合物12(产率87％)，化合物13(产率90％)，化合物14(产率78％)，化合物15(产率88％)，化合物16(产率90％)。
实施例12 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入50％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与50％水合肼摩尔比为1∶2，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应6小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积1倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例12中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例12中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率50％)，化合物3(产率51％)，化合物4(产率53％)，化合物5(产率58％)，化合物6(产率48％)，化合物7(产率56％)，化合物8(产率59％)，化合物9(产率49％)，化合物10(产率51％)，化合物11(产率52％)，化合物12(产率43％)，化合物13(产率45％)，化合物14(产率53％)，化合物15(产率64％)，化合物16(产率66％)。
实施例13 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入20％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与50％水合肼摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应10小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积3.5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例13中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比与工艺过程与实施例13中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率50％)，化合物3(产率51％)，化合物4(产率53％)，化合物5(产率58％)，化合物6(产率48％)，化合物7(产率56％)，化合物8(产率59％)，化合物9(产率49％)，化合物10(产率51％)，化合物11(产率52％)，化合物12(产率43％)，化合物13(产率45％)，化合物14(产率53％)，化合物15(产率64％)，化合物16(产率66％)。
实施例14 化合物1 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的制备 在本实施例中，先将4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，用搅拌机搅拌下加入4′，7-二羟基异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入20％水合肼，4′，7-二羟基异黄酮与20％水合肼摩尔比为1∶6，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应5小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。
化合物2～化合物16的制备 在本实施例中，以7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮分别代替实施例14中化合物1的制备中的4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例14中化合物1的制备相同，可分别得到化合物2(产率50％)，化合物3(产率51％)，化合物4(产率53％)，化合物5(产率58％)，化合物6(产率48％)，化合物7(产率56％)，化合物8(产率59％)，化合物9(产率49％)，化合物10(产率51％)，化合物11(产率52％)，化合物12(产率43％)，化合物13(产率45％)，化合物14(产率53％)，化合物15(产率64％)，化合物16(产率66％)。
二化合物17和化合物18制备实施例 实施例15 化合物17 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑制备 在本实施例中，先将3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，回流活化10分钟，再加入80％水合肼，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶6，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应6小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压过滤，向滤液中加入滤液总体积5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤的分离方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。得化合物17的纯品(产率80％)。
在本实施例中，以化合物3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮代替实施例15中化合物17的制备中的3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，其投料比与工艺过程与实施例15中化合物17的制备相同，可分别得到化合物18(产率85％)。
采用本实施例制备的化合物17，经测试，其理化性能如下 白色针状晶体，熔点为290-292.3℃.易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
参见图17a，本实施例的化合物17分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3387，3306，3211，3005，2579，1615，1557，1467，1406，1332，1295，1224，1178，1117，953，910，819，753，707，630. 参见图17b，本实施例的化合物17分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]4.36-4.50(br，4H)，6.09-6.84(m，10H)，7.03(s，1H)，7.06(s，1H)，7.46(s，1H)，7.73(s，1H)，8.81-9.07(br，2H)，9.38-9.50(br，3H)，10.91(s，1H)，12.42(s，1H)，12.99(s，1H). 参见图17c，本实施例的化合物17分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6+D2O/TMS，δ(ppm)]4.49(s，2H)，6.35(d，1H，J＝7.8Hz)，6.47-6.51(d，2H)，6.73(t，2H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(s，1H). 参见图17d，本实施例的化合物17分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]103.2，107.1，109.8，115.0，115.2，117.5，120.0，125.6，128.9，131.3，136.1，143.2，155.7，156.7，158.3. 参见图17e，本实施例的化合物17的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C15H14N3O3(M+H)+calcd 284.1030，found 284.1034. 采用本实例制备的化合物18，经测试，其理化性能如下 白色针状晶体，熔点为184.9-186.5℃.易溶于乙醇，甲醇等有机溶剂。
本实施例的化合物18分子结构经红外光谱仪测试结果如下 IR(KBr)ν(cm-1)3426，3296，2932，1626，1543，1510，1466，1439，1370，1256，1182，1112，1063，1028，988，820，755，709，659. 参见图18a，本实施例的化合物18分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]3.71(s，12H)，4.57-4.71(d，4H)，6.29-7.15(m，12H)，7.52(s，1H)，7.80(s，1H)，9.74(s，1H)，10.97(s，1H)，12.55(s，1H)，13.10(s，1H). 参见图18b，本实施例的化合物18分子结构式中的H用核磁共振仪测试结果如下 1H NMR[300MHz，DMSO-d6+D2O/TMS，δ(ppm)]3.74(s，6H)，4.04(s，2H)，6.40-6.52(m，3H)，6.67-6.74(t，2H)，7.10(s，1H)，7.70(s，1H). 参见图18c，本实施例的化合物18分子结构式中的C用核磁共振仪测试结果如下 13C NMR[75MHz，DMSO-d6/TMS，δ(ppm)]55.5，55.7，101.8，105.3，111.1，114.3，116.5，119.9，126.6，130.2，137.3，145.8，156.8，160.6. 参见图18d，本实施例的化合物18的高分辨质谱测试结果如下 HRMS(ESI)for C27H25N3O9Na(M+Na)+calcd 558.1483，found 558.1479. 实施例16 化合物17 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑制备实施例 在本实施例中，先将3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，回流活化10分钟，再加入80％水合肼，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶10，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应6小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压抽滤，向滤液中加入滤液总体积1倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤分离的方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。得化合物17的纯品(产率82％)。
在本实施例中，以化合物3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮代替实施例16中化合物17的制备中的3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例16中化合物17的制备相同，可分别得到化合物18(产率86％)。
实施例17 化合物17 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑制备实施例 在本实施例中，先将3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，回流活化10分钟，再加入80％水合肼，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮与80％水合肼摩尔比为1∶2，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应6小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压抽滤，向滤液中加入滤液总体积3倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤分离的方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。得化合物17的纯品(产率80％)。
在本实施例中，以化合物3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮代替实施例17中化合物17的制备中的3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例17中化合物17的制备相同，可分别得到化合物18(产率85％)。
实施例18 化合物17 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑制备实施例 在本实施例中，先将3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，回流活化10分钟，再加入60％水合肼，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮与60％水合肼摩尔比为1∶8，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为80℃，反应6小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压抽滤，向滤液中加入滤液总体积4倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤分离的方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。得化合物17的纯品(产率80％)。
在本实施例中，以化合物3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮代替实施例18中化合物17的制备中的3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例18中化合物17的制备相同，可分别得到化合物18(产率85％)。
实施例19 化合物17 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑制备实施例 在本实施例中，先将3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，回流活化10分钟，再加入50％水合肼，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮与50％水合肼摩尔比为1∶3，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为100℃，反应6小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压抽滤，向滤液中加入滤液总体积3倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤分离的方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。得化合物17的纯品(产率80％)。
在本实施例中，以化合物3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮代替实施例19中化合物17的制备中的3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例19中化合物17的制备相同，可分别得到化合物18(产率85％)。
实施例20 化合物17 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑制备实施例 在本实施例中，先将3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮加入反应釜中，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁，活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，六水合三氯化铁与活性碳(比例220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，回流活化10分钟，再加入50％水合肼，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮与50％水合肼摩尔比为1∶3，用搅拌机搅拌后，用调温装置使反应液的温度为60℃，反应8小时，得到3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑和未反应原料的混合物，反应后的混合物减压抽滤，向滤液中加入滤液总体积2.5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，用减压抽滤分离的方法分离并用蒸馏水洗至中性，其它工艺过程与实施例1相同。得化合物17的纯品(产率80％)。
在本实施例中，以化合物3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮代替实施例20中化合物17的制备中的3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，其投料比，反应条件及工艺流程与实施例20中化合物17的制备相同，可分别得到化合物18(产率85％)。
三、制剂实施例 实施例21 以制备本发明化合物13-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑片剂1000片为例所用的原料和辅料配比如下 化合物1 50g 淀粉 250g 淀粉浆(10％) 85g 硬脂酸镁 15g 采用常规片剂的制备工艺制成，每片重0.4g，每片3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的含量为50mg。用法成人一日三次，每次1片口服，儿童酌情减量。
制备本发明化合物2～化合物18的片剂制备工艺与制备本发明化合物1片剂制备工艺相同。
实施例22 以制备本发明化合物13-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑散剂1000袋为例所用的原料和辅料配比如下 化合物1 40g 乳糖 2800g 淀粉浆(10％) 60g 采用常规散剂的制备工艺制成，每袋重3g，每片3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑的含量为50mg。用法成人一日三次，每次1袋口服，儿童酌情减量。
制备本发明化合物2～化合物18的散剂制备工艺与制备本发明化合物1散剂制备工艺相同。
发明人将本发明的有效成分3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑、3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧苯基)吡唑、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑及3-(4-乙氧基-2，6-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑委托试验单位进行了药效试验，例举下列实验内容及其试验结果，证明用本发明制备的药物治疗心、脑血管疾病的有效性。
1受试药物 3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑(以下用A表示)、3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑(以下用B表示)、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧苯基)吡唑(以下用C表示)、3-(2，4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑(以下用D表示)、3-(4-乙氧基-2，6-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑(以下用E表示)。
2实验动物 ICR小鼠由陕西省中医药研究院实验动物中心提供，体重20～22g，鼠龄6-7周，动物合格证为医动字08-25号。
3实验方法与结果 (1)动物分组及处理 实验动物随机分为空白对照组，阳性药对照组，受试药物A、B、C、D、E分别分为大剂量组和小剂量组，共12组，每组12只小鼠。空白组每日灌胃给予等体积溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠悬浊液)，受试药物大剂量和小剂量分别为100mg·kg-1·d-1和50mg·kg-1，灌胃给药，连续给药7天后处理动物。
药物处理 受试药物A、B、C、D、E、阳性药均用0.5％羧甲基纤维素钠配制成相应浓度的悬浊液或溶液。
(2)各指标的测试方法 急性脑缺氧试验按(1)所述方法分组，以尼莫地平为阳性药，剂量为30mg·kg-1·d-1，最后一次给药1h后，自小鼠耳后部迅速断头，记录小鼠从断头开始到最后一次喘气时间。
化学性缺氧试验按(1)所述方法分组，以尼莫地平为阳性药，剂量为120mg·kg-1·d-1，最后一次给药1h后，各组均腹腔注射亚硝酸钠200mg·kg-1，立即开始记录小鼠存活时间。
心肌特异性缺氧试验在(1)所述方法分组基础上，再增加模型对照组，空白对照组与模型对照组皆给予等体积溶媒，以盐酸普萘洛尔为阳性药，剂量为120mg·kg-1·d-1，最后一次给药40min后，除空白对照组外，其余各组均腹腔注射给予10mg·kg-1的异丙肾上腺素，给予异丙1肾上腺素15min后，将各组小鼠置于体积为200mL装有10g钠石灰的广口瓶中，密封，记录小鼠死亡时间。
(3)实验结果 受试药物对急性脑缺血小鼠的作用、对化学性缺氧小鼠的作用和对心肌特异性缺氧小鼠的作用分别见表1、表2和表3。
表1受试药物对急性脑缺血小鼠的作用(
，n＝12) 注*表示与空白对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01 表2受试药物对化学性缺氧小鼠的作用(
，n＝12) 注*表示与空白对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01，#表示与空白对照组相比，p＞0.05 表3受试药物对心肌特异性缺氧小鼠的作用(
，n＝12) 注*表示与模型对照组相比 *P＜0.05，**P＜0.01 4结论 小鼠断头后，由于脑供血终止，在短时间内脑中原有的血液中含有的氧和营养物质尚能使脑功能维持短暂时间，小鼠显示有规律的张口喘气，凡能使脑耗氧量降低的药物，均能延长小鼠喘气时间；亚硝酸钠进入体内后，可以和血红蛋白结合，使其失去携带氧的能力，从而造成组织缺氧，引起动物死亡；给予异丙肾上腺素后，心率加快，心肌收缩力增强，心肌耗氧量上升，在缺氧时，心肌细胞最先受到伤害，从而引起动物死亡。具有降低组织耗氧量，扩张血管，促进血流速度，提高组织中氧的利用率，扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量等功能的药物均可以延长动物缺氧致死时间。本试验可以看出，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑及其衍生物均可以有效地延长缺氧动物死亡时间，其作用效果有比较明显的量效关系，说明3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑及其衍生物具有较明显的抗缺氧作用，其详细的抗缺氧机制尚需进行进一步的研究。
3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑及其衍生物是以黄酮类化合物为前体合成，一般认为黄酮类化合物有抗氧化、耐缺氧、扩张冠状动脉等多种生理活性，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑及其衍生物在黄酮母核上加入了含氮集团，是一类结构比较新颖的化合物，本试验结果显示，3-(2，4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑及3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑均有加好的耐缺氧作用，该类化合物的生物活性及其药用价值也值得进一步的研究。
权利要求
1.符合下述通式的化合物1～化合物18，当通式中各取代基为下表所示的原子或基团时，化合物1～化合物18的化学名称见下表。
2.一种权利要求1中化合物1～化合物16的制备方法，该方法包括以下步骤
在反应釜中加入一种异黄酮化合物，搅拌下加入异黄酮化合物8-12倍重量的溶剂，再加入水合肼，使异黄酮化合物与水合肼进行化学反应，所用异黄酮化合物与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为50～100℃，反应0.5～10小时，得权利要求1中化合物1～化合物16的一种3，4-二苯基吡唑化合物与未反应物的混合物；将反应后的混合物减压蒸馏，加入反应物总体积1～5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，减压过滤并用蒸馏水洗至中性，将该3，4-二苯基吡唑化合物分离出来，得到粗品，再加入粗品量的1～5倍量50～80％乙醇溶液重结晶使其纯化，得到3，4-二苯基吡唑化合物的纯品。
3.一种权利要求1中化合物17和化合物18的制备方法，该方法包括以下步骤
在反应釜中加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，再加入3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮8-12倍重量的溶剂，六水合三氯化铁和活性碳(六水合三氯化铁和活性碳的用量220毫克六水合三氯化铁/摩尔异黄酮，8g活性炭/摩尔异黄酮)，加热活化10分钟，搅拌下再加入水合肼，使3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮与水合肼进行化学反应，所用3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮或3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮与水合肼的摩尔比为1∶1～1∶10，用调温装置使反应液的温度为50～100℃，反应0.5～10小时，得化合物17或化合物18与未反应物的混合物；将反应后的混合物减压过滤，向滤液中加入其总体积1～5倍量蒸馏水，充分搅拌，静置过夜生成沉淀，减压过滤并用蒸馏水洗至中性，将化合物17或化合物18分离出来，得到粗品，再加入粗品量的1～5倍量50～80％乙醇溶液重结晶使其纯化，得到化合物17或化合物18的纯品。
R1＝OH，R2＝OH 化合物17
R1＝OCH3，R2＝OCH3 化合物18
4.按照权利要求2所述的权利要求化合物1～化合物16的制备方法，其中异黄酮化合物与水合肼的反应温度为50℃～100℃，化学反应时间为0.5小时～10小时，所说的异黄酮包括4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二乙氧基异黄酮，7-甲氧基-4′-羟基异黄酮，4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮，3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮，4′-甲氧基-7-羟基异黄酮，3′，5′-二异丙基-4′，7-二羟基异黄酮，7-乙氧基-4′，5-二羟基异黄酮，5-羟基-4′，7-二乙氧基异黄酮，4′，5，7-三乙氧基异黄酮，4′，5，7-三甲氧基异黄酮，4′，5，6，7-四甲氧基异黄酮，8-溴-7-异丙氧基异黄酮，7-异丙氧基异黄酮。
5.按照权利要求3所述的权利要求化合物17和化合物18的制备方法中，异黄酮与水合肼的反应温度为50-100℃，化学反应时间为0.5-10小时。
6.按照权利要求2所述的权利要求化合物1～化合物16和权利要求3所述的权利要求化合物17和化合物18的制备方法，其特征在于所说的溶剂可以是乙醇，甲醇，乙腈，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺；所说的水合肼浓度可以是20％-100％。
7.一种治疗心、脑血管疾病的药物组合物，其中有治疗有效量的权利要求化合物1～化合物16或化合物17或化合物18药学上可接受的载体。
8.权利要求化合物1～化合物16或化合物17或化合物18在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及到杂环不氢化的含五节环，有两个氮原子作为仅有环杂原子，不与其它环稠合的杂环化合物。本发明提供了一类符合通式1的3，4－二芳基吡唑类化合物，其工艺包括在溶剂中加入反应物异黄酮，再加入水合肼，反应物与水合肼进行化学反应，得到本发明化合物与未反应物的混合物，用减压抽滤和重结晶使其纯化，得到本发明的化合物纯品。又提供了一种治疗心、脑血管疾病的药物和组合物，其中有治疗有效量的所合成的化合物和药学上可接受的载体；以及所合成的化合物在制备治疗心、脑血管疾病的药物中的应用。
文档编号A61P9/00GK101020662SQ20071001750
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月15日 优先权日2007年3月15日
发明者张尊听, 谭大金, 薛东, 李发荣 申请人:陕西师范大学