专利名称：吉他霉素缓释微球制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及饲料药物添加剂领域，主要是关于吉他霉素预混剂剂型的改进，以及吉他霉素缓释微球的制备工艺发明。本发明所指吉他霉素又名北里霉素、白霉素、柱晶白霉素。吉他霉素微球制剂也可以叫做吉他霉素微囊制剂。微型胶囊简称微囊，根据定义系指利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径1～5000μm的微小胶囊。本制剂从外形定义可为吉他霉素微球，从内在包囊机理也可叫做微囊。
背景技术：
吉他霉素属于抗革兰氏阳性菌的抗菌促生长剂，是一种广泛使用的兽用抗生素饲料添加剂，是国家农业部 20号文件批准可长期添加于饲料中的一种抗生素。在饲料企业中用做防治鸡、猪等畜禽动物的消化道、呼吸道疾病的一种良好的抗菌促生长药物添加剂。按抗生素分子结构属于大环内酯类。《中国兽药典2005版》和《农业部兽药质量标准2003版》收载了该品种及其预混剂。
目前国内及世界范围内吉他霉素的制剂形式主要有如下几类①简单的预混形式直接将吉他霉素原料与辅料互混，不做其他的加工，工艺极其简单，使用效果与使用吉他霉素原粉区别不大。
②普通微颗粒制剂吉他霉素原粉与简单的辅料(多为玉米淀粉)，采用固体微分散技术，将吉他霉素均匀分散，可以提高吉他霉素的利用效果。
③包被(包衣)颗粒制剂该技术在普通微颗粒制剂的基础上，采用喷雾制粒技术将包被材料喷涂于吉他霉素颗粒表面，这种技术可以掩盖吉他霉素的强苦味，还可以保护吉他霉素免受胃酸的破坏，同时也消除了吉他霉素对畜禽胃部的不良刺激，提高的吉他霉素的生物利用度。
以上三种吉他霉素的制剂形式可以从《不同加工工艺吉他霉素制剂对仔猪促生长作用的研究》(李梦云、陈代文，《饲料工业》2004年第25卷)、《不同抗生素添加剂对生长猪前期生产性能的影响》(樊哲炎，《饲料工业》2004年，第25卷，第8期)、《吉他霉素与不同抗生素配伍影响断奶仔猪生产性能的试验效果报告》(徐勇本，樊哲炎，《广东饲料》2004年，第13卷，第3期)等相关文献中了解。
吉他霉素预混剂在国内的应用越来越广泛，其良好的抗菌效果得到了广大养殖户的认可，但市场对吉他霉素的要求也越来越严格，希望吉他霉素的使用效果更加良好。根据市场上各种剂型的吉他霉素预混剂的优缺点，开发可以消除吉他霉素苦味，强化吉他霉素预混剂的缓释作用，降低吉他霉素对胃的刺激及其在胃中被破坏降解的程度，同时提高吉他霉素在肠中的有效药物浓度和作用时间，从而使其成为一种更为优良的抗菌促生长药物添加剂。并且还要克服以上三种形式的预混剂在生产过程粉尘量大，接触有机溶剂，物耗大，成本高，对环境污染大等等缺点。
根据吉他霉素市场与生产加工的情况，本发明提供了一种与现在市场所见的完全的不同的吉他霉素制剂形式与加工工艺。与此相关，由本加工工艺所生产的吉他霉素制剂形式也是明显区别于市场上其他吉他霉素制剂产品形式，属于一种新的制剂形式。
发明内容
本发明的目的，可克服现有技术制备吉他霉素预混剂的缺点，以及现有吉他霉素制剂实际使用效果受限的缺点，所开发的新制剂形式除对畜禽的防治效果有很大改善外，所制备的工艺也克服了上文所述的缺点。同时本发明提供的制剂工艺特点，也可用于除吉他霉素之外的其他药物添加剂制剂制备，所以本发明并不限定该技术只用于吉他霉素，其他的饲料添加剂，如要需要达到类似于吉他霉素防治疾病效果的，例如消除苦味，缓释，减少被胃液破坏等等都可以使用本发明所提供之加工工艺，也都属于发明保护范围。
本发明所述涉及吉他霉素制剂形式，加工过程中所使用的辅料，配制方法，配制比例以及产品的物理性状等；本发明所述还涉及加工微球制剂的生产工艺，该生产工艺主要用于吉他霉素，还可用于除吉他霉素之外的饲料添加剂。
吉他霉素缓释微球为黄色或淡黄色的球形微粒；无苦味；对胃肠道没有刺激性；具备缓释的效果；药物在胃酸中(0.1mol/l盐酸溶液，pH值为2)溶出较少，在肠液中(pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液中)缓慢释放出药物，释药时间达8小时以上，释药量每小时为标示量的10％-20％左右。
所应用的辅料有硬酯酸或硬酯酸钙单甘油脂或脂肪粉等，配制比例为50∶50或者10∶90或者55∶45或者11∶89，这些辅料在人药中广泛应用，属于无毒无副作用的安全辅料。
经广东省科学技术情报研究所查新(查新报告编号06109)，结论表明国内外还没有制备工艺路线和产品性能特点等相同的吉他霉素缓释微球(微球)制剂的文献报道。
本发明的吉他霉素缓释微球的加工工艺由以下步骤组成一种制备新型兽用吉他霉素微球制剂的新工艺，其特征在于它包括如下步骤①吉他霉素原料与辅料按配制方法准备；②将辅料投入化料罐，加热，将辅料全部融化，同时搅拌；③将已融化辅料从化料罐中导入配料罐，并将已准确称量的吉他霉素原料投入配料罐，剪切搅拌，其间要注意温度控制；④将已配好的物料导入储料罐，保温加热；⑤启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料喷雾制粒；⑥将所制成品颗粒经冷却系统并用24目-60目震荡筛过筛收集。
本工艺化料温度为80℃-105℃；配料罐的搅拌为剪切搅拌，时间为6-12分钟；储料罐中的温度控制在80℃-100℃；最后通过喷雾装置制粒，优选24目-60目之间的吉他霉素微球颗粒。
本工艺生产过程为全封闭式的生产流程和全封闭的物料输送系统，减少粉尘飞扬和材料损耗，产品总收率高，产品外观呈球形，流动性好，更有利于混合，与普通颗粒比较有极大改进。
1、吉他霉素缓释微球加工工艺流程图见说明书附图部分1、辅料2、吉他霉素原料3、化料罐4、配料罐5、储料罐6、喷雾装置7、冷却系统8、振动筛
具体实施例方式实例一选用硬酯酸225kg投入化料罐，加热到80℃，不断搅拌，待辅料全部融化；将已融化硬酯酸从化料罐中泵入配料罐，同时将已准确称量的效价1636μ/mg的吉他霉素100kg投入配料罐，剪切搅拌10分钟，其间温度要控制在80℃；将已配好的物料导入储料罐，并加热温度至80℃-100℃；启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料通过喷雾制粒；将所制成品颗粒用24目-60目震荡筛过筛收集。最后得到313kg成品吉他霉素微球制剂，粒径在250μm-700μm，收率可达96％。
实例二选用硬酯酸175kg投入化料罐，加热到80℃，不断搅拌，待辅料全部融化；将已融化硬酯酸从化料罐中泵入配料罐，同时将已准确称量的效价1617μ/mg的吉他霉素80kg投入配料罐，剪切搅拌8分钟，其间温度要控制在80℃；将已配好的物料导入储料罐，并加热温度至80℃-100℃；启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料通过喷雾冷冻设备制粒；将所制成品颗粒用24目-60目震荡筛过筛收集。最后得到245kg成品吉他霉素微球制剂，粒径在250μm-700μm，收率可达96％。
实例三选用硬酯酸钙单甘油脂220kg投入化料罐，加热到80℃，不断搅拌，待辅料全部融化；将已融化硬酯酸钙单甘油脂从化料罐中泵入配料罐，同时将已准确称量的效价1617μ/mg的吉他霉素100kg投入配料罐，剪切搅拌8分钟，其间温度要控制在80℃；将已配好的物料导入储料罐，并加热温度至80℃-100℃；启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料通过喷雾器制粒；将所制成品颗粒经冷却系统并用24目-60目震荡筛过筛收集。最后得到303.5kg成品吉他霉素微球制剂(50％)，粒径在250μm-700μm，收率可达95％。
实例四胃酸溶出度测定取缓释微球吉他霉素样品6份，每份重1000mg，精密称定，分别置750ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸至刻度，将容量瓶放入37℃恒温水浴锅中，或者直接放入溶出度测定仪中，保温放置2小时。在规定时间抽取样品5ml(经≤0.8um的微孔滤膜过滤或滤纸过滤)，精密量取3ml，用0.1mol/L盐酸稀释至100ml，于231nm处测定紫外吸收值。
对照品溶液的制备精密称取该吉他霉素微球制剂样品适量(约0.25g)，加乙醇适量(约20ml)，使吉他霉素完全溶解(必要时研磨、超声溶解)，用适量0.1mol/L盐酸定量稀释至每1ml含20单位的溶液，在231nm的波长处测吸收值。
样品测定值与对照品溶液测定值比较，计算其在胃酸中溶出量为25.4％。
缓冲液中释放量的检测将250ml 0.2mol磷酸钠溶液，加入到溶出仪的溶出杯中(必要时用2mol/LNaOH溶液调PH值至6.8±0.05)，加温使溶液保持在37℃±0.5℃，调整转速50转/分，并保持稳定，取样品6份，每份重1g，精密称定，分别投入溶出杯中开启运转，分别于2小时、4小时、6小时、8小时在规定取样点吸取样品溶液5ml(经≤0.8um的微孔滤膜滤过，取样至过滤应在30秒钟内完成)，立即在操作容器中补充溶出介质5ml，精密量取2ml，用溶出介质稀释至50ml，于231nm处测定紫外吸收值。
对照品溶液的制备、测定同上。
根据测定结果，可得样品在缓冲液中的释放量分别为32.5％、42.3％、53.2％、63.8％。
实例五本实例是选用成品吉他霉素缓释微球制剂与普通吉他霉素制剂对仔猪的生长性能的影响所做的对照实验。
随机选用同生产批次，日龄与初体重相近的三元杂交(长×约×杜)断奶仔猪160头，先在25日龄断奶后连续观察10天，在确定临床观察健康条件下于35日龄开始给药。
实验分四组，第一组为空白对照组，不用药；第二组添加吉他霉素原粉；第三组添加普通吉他霉素制剂；第四组添加吉他霉素微球制剂。添加吉他霉素的组别以有效效价吉他霉素计都完全相同。所有组别基础日粮都相同。日粮配方如下
所测指标增重、采集量和饲料转化率、腹泻和腹泻指数。
结论如下表表一
注*表示试验组各阶段平均增重与空白对照组比较差异显著(p＜0.05)。
**表示试验组各阶段平均增重与空白对照组比较差异显著(p＜0.01)。
表一说明吉他霉素缓释微球制剂对仔猪的增重影响最为显著，效果明显。与空白对照组比较，吉他霉素微球制剂的净增重率最高达到12.01％，而吉他霉素预混剂颗粒(8.71％)和原粉(5.78％)则明显低于微球制剂。
表二 注计算腹泻率时，仅以某阶段内即每2周的每组试验猪(n＝40)出现腹泻症状的头数。
空白对照组与各试验组猪的各阶段平均饲料消耗量和饲料报酬率(料重比)见表二。与空白对照组比较，各阶段中不同吉他霉素制剂的试验组的饲料报酬率均有提高，料重比均降低，尤其在试验前期即第0～2周表现明显。比较三种吉他霉素制剂，可以看出吉他霉素原粉组猪在各阶段的采食量受到影响，表现有一定的下降；预混剂颗粒组猪的采食量有一定的提高，但明显低于吉他霉素微球组，即微球组猪的饲料报酬率最高。
从表二可知添加三种吉他霉素制剂都显著降低了仔猪的腹泻率和腹泻指数(p＜0.05)，原粉组、预混剂颗粒组和微球组仔猪的腹泻率分别为5.0％、3.33％和2.5％，与对照组的腹泻率(15.0％)相比较分别下降了66.67％、77.8％和83.33％；同样以上三种吉他霉素制剂组仔猪的的腹泻分别为1.57、1.53和1.25，与对照组的腹泻指数(5.4)相比较分别下降了70.9％、71.67％和76.85％分别下降了77.8％、69.5％和79.7％。结果表明添加不同吉他霉素制剂均能有效的预防仔猪腹泻，吉他霉素微球制剂明显优于普通颗粒和原粉。
权利要求
一、本发明涉及药物添加剂领域，提供了一种新的兽用吉他霉素制剂形式，按照使用特点、胃肠中的溶出度、外观形状，定为缓释微球制剂，有效提高了吉他霉素对动物疾病的防治效果。同时本发明也提供了一种生产缓释微球的新工艺，本工艺从安全、节能、降低物耗及生产效益等方面都有很大改进。二权利要求
权利1一种制备新型兽用吉他霉素微球制剂的新工艺，其特征在于它包括如下步骤①吉他霉素原料与辅料按配制方法准备；②将辅料投入化料罐，加热，将辅料全部融化，同时搅拌；③将已融化辅料从化料罐中导入配料罐，并将已准确称量的吉他霉素原料投入配料罐，剪切搅拌，其间要注意温度控制；④将已配好的物料导入储料罐，保温加热；⑤启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料喷雾制粒；⑥将所制成品颗粒经冷却系统并用24目-60目震荡筛过筛收集。权利2根据权利1，所制备吉他霉素微球制剂工艺步骤②，加热温度为80℃-105℃；权利3根据权利1，所制备吉他霉素微球制剂工艺步骤③，搅拌为高速乳化剪切搅拌，搅拌时间为6-12分钟；权利4根据权利1，所制备吉他霉素微球制剂工艺步骤④，加热温度为80℃-100℃；权利5根据权利1，所制备吉他霉素微球制剂工艺步骤⑤，使用的喷雾装置为高速离心喷雾干燥机；权利6根据权利1，所制备吉他霉素微球制剂工艺步骤⑥，过筛为24目-60目，粒径大小700-250μm；权利7本发明所提供的微球，呈淡黄色或黄色球形颗粒，流散性能好，无苦味，对胃部刺激作用小，所用辅料安全，对畜禽无毒副作用，在胃中释放小于40％，在肠中缓慢释放；权利8根据权利7要求，其辅料为硬酯酸或硬酯酸钙单甘油脂或脂肪粉等；权利9根据权利7要求，吉他霉素缓释微球，其原料与辅料的配制比例为50∶50或者10∶90或者55∶45或者11∶89；权利10根据权利7要求，吉他霉素缓释微球，在0.1mol/l的盐酸溶液(模拟胃液，pH等于2)，37℃恒温水浴锅中，保温放置2小时后，用溶出测定仪所测溶出度小于40％。
全文摘要
本发明涉及药物添加剂领域，提供了一种新的兽用吉他霉素制剂形式，按照使用特点、胃肠中的溶出度、外观形状，定为缓释微球，有效提高了吉他霉素对动物疾病的防治效果。同时本发明也提供了一种生产缓释微球的新工艺，本工艺从安全、节能、降低物耗及生产效益等方面都有很大改进。
文档编号A61K9/16GK101045064SQ20071002661
公开日2007年10月3日 申请日期2007年1月30日 优先权日2007年1月30日
发明者周玉岩 申请人:佛山市海纳川药业有限公司