专利名称：：取代的吲唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用的制作方法取代的吲唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用本发明涉及取代的吲唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备以及这些化合物作为药物活性剂的用途。发明背景蛋白质激酶通过将磷酸基团添加到蛋白质上来调节许多不同信号传导过程(Hunter,T.,细胞(Cell)50(1987)823-829);特别地丝氨酸/苏氨酸激酶在丝氨酸或苏氨酸残基的醇部分上将蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移、分化、基因表达、肌肉收縮、葡萄糖代谢、细胞蛋白合成和细胞周期调节的成员。Aurora激酶是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，其被认为在蛋白质磷酸化事件中发挥关键作用，该蛋白质磷酸化事件对于完成基本的有丝分裂事件是必需的。Aurora激酶家族由三个关键成员组成AuroraA,B和C(也分别称为Aurora-2，Aurora-1禾BAurom-3)。Aurora-1禾卩Aurora—2在Sugen的US6,207,401以及相关专利和专利申请例如EP0868519和EP1051500中描述。对于AuroraA，存在渐增的证据表明它是新的原癌基因。在大多数人类肿瘤细胞系和原发性结直肠肿瘤、乳房肿瘤和其它肿瘤中AuroraA基因被扩增并且转录物/蛋白质被高表达。已经显示AuroraA过量表达导致遗传不稳定性，这通过扩增的中心体和非整倍性的显著增加显示，并且体外转化Rati成纤维细胞和小鼠NIH3T3细胞。AuroraA-转化的NIH3T3细胞在裸鼠中作为肿瘤生长(Bischoff,J.R.，和Plowman,G.D.,细胞生物学趋势(TrendsCellBiol.)9(1999)454-459;Giet，R.，和Prigent,C.,细胞科学期刊(J.CellSci.)112(1999)3591-3601;Nigg，E.A.，国家分子细胞生物学评论(Nat.Rev.Mol.CellBiol.)2(2001)21-32;Adams,R.R.,等，细胞生物学趋势(TrendsCellBiol.)11(2001)49-54)。此外，AuroraA的扩增与非整倍性和侵入性临床行为相关(Sen，S.，等，国家癌症研究所期刊(J.Natl.CancerInst.)94(2002)1320-1329)并且它的基因座的扩增与对于淋巴结-阴性的乳腺癌患者的差的预后相关(Isola，J丄，等，美国病理学期刊(Am.J.Pathology)147(1995)905-911)。由于这些原因，有人提出AuroraA过量表达通过参与染色体分离和有丝分裂检查点控制而促进癌症表型。缺失AuroraA转录物的人肿瘤细胞系停滞在有丝分裂中。因此，通过选择性抑制剂将Aurora激酶特异性抑制被认为停止不受控制的增殖、重建有丝分裂检查点控制和导致肿瘤细胞编程性细胞死亡。在异种移植模型中，Aurora抑制剂因此减缓了肿瘤生长和诱导退化(Harrington，E.A.,等，国家医药学(Nat.Med.)10(2004)262-267)。蛋白激酶的低分子量抑制剂在现有技术中广泛己知。对于Aurora抑制，这些抑制剂是基于即下列专利和专利申请中要求保护的喹挫啉衍生物WO00/44728;WO00/47212;WO01/21594;WO01/21595;WO01/21596;WO01/21597;WO01/77085;WO01/55116;WO95/19169;WO95/23141;WO97/42187;WO99/06396;下列专利和专利申请中要求保护的吡唑衍生物WO02/22601;WO02/22603;WO02/22604;WO02/22605;WO02/22606;WO02/22607;WO02/22608;WO02/50065;WO02/50066;WO02/057259;WO02/059112;WO02/059111;WO02/062789;WO02/066461;WO02/068415。从Mertens,A.,等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)30(1987)1279-1287;vonderSaal,W.，等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)32(1989)1481-1491;US4，666，923A;US4，695,567A;US4,863，945A和US4，954，498A中已知作为红细胞叠积抑制剂的一些三环杂环化合物或相关化合物。WO03/035065涉及作为激酶抑制剂的、特别是作为针对以下的抑制剂的苯并咪唑衍生物KDR，SYK禾BITK酪氨酸激酶。WO01/02369禾口WO01/53268涉及作为激酶抑制剂的、特别是作为针对以下的抑制剂的具有抗增殖活性的吲挫衍生物VGEF,LCK,FAK,TEK,CHK-1和CDKs。发明概述本发明涉及通式I的三环氨基吡唑衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R1是烷基；R2和R3是烷基；W和Rs之一是a)-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被以下取代1至3次烷基，烷基-C(O)-,烷氧基,氟化烷基，氟化垸氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或卤素；b)-y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，烷基-C(O)-,羧基，烷基-NHC(O)-,烷氧基，氟化垸基，氟化垸氧基，氰基，羟基，硝,基5氨基5烷基氨基j二烷基氨基5垸基-C(O)NH-，垸基-S(0)2NH-,卤素，2,4-二氧杂(dioxa)-戊-l，5-二基或2,5-二氧杂-己-1,6-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；或c)-Z-环烷基；并且W和115中的另一个是氢；X是单键，-CEHCH-或-C三C-;y是单键，-chk:h-或-c三c-;Z是-CH:CH-;及其全部药用盐。按照本发明的化合物显示作为Aurora家族激酶抑制剂、特别是作为10AuroraA激酶抑制剂的活性，并因此可以有效用于治疗由所述激酶介导的疾病。AuroraA抑制导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。这显示AuroraA抑制剂可以用于治疗即过度增殖性疾病如癌症和特别是结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏(kidney)癌或肾(renal)癌，白血病或淋巴瘤。包括急性-骨髓性白血病(AML,急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)的治疗。本发明的目的是式I的化合物和它们的互变异构体、药用盐、对映异构体形式、非对映异构体和外消旋物，它们作为Aurora激酶抑制剂的应用，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在治疗、控制或预防疾病或在制备相应药物中的应用，所述疾病特别是以上提及的疾病和病症，如肿瘤或癌症(例如结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤)。发明详述本文使用的术语"烷基"表示饱和的、直链或支链的含有1至6个、优选1至4个碳原子的烃基，如甲基，乙基正-丙基，异丙基，正-丁基,2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基。本文使用的术语"垸氧基"是指其中垸基如上定义的垸基-o-基团。本文使用的术语"垸基氨基"是指其中烷基如上定义的烷基-NH-基团。本文使用的术语"二垸基氨基"是指其中垸基如上定义的(垸基)2N-基团。本文使用的术语"卤素"是指氟，氯或溴，优选氟或氯。本文使用的术语"氟化烷基"是指被氟取代1次或数次、优选1至6次和更优选1至3次的如上定义的烷基。实例有二氟甲基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。本文使用的术语"氟化烷氧基"是指被氟取代1次或数次、优选1至6次和更优选1至3次的如上定义的垸氧基。实例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，优选三氟甲氧基。术语"环烷基"是指具有3至7个、优选3至6个环原子的单环饱和烃环。这些饱和的碳环基团的实例有例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，优选环戊基或环己基。术语"杂芳基"是指具有5至10个、优选5至6个环原子的单环-或二环芳环，其含有最多可达3个、优选1或2个独立地选自N、O或S的杂原子并且其余的环原子是碳原子。该杂芳基的实例包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等，优选吡唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，吡啶基或嘧啶基。如果W和RS的定义中的-X-杂芳基的杂芳基被取代，那么该杂芳基优选被取代一次或两次。如果W和R5的定义中的-Y-苯基的苯基被取代，那么该苯基优选被取代一次或两次。如果W和RS的定义中的-Y-苯基的苯基被2,4-二氧杂-戊-1,5-二基或2,5-二氧杂-己-1,6-二基取代，那么它优选被2，4-二氧杂-戊-1，5-二基或2，5-二氧杂-己-l,6-二基取代一次并且与2,4-二氧杂-戊-1,5-二基或2,5-二氧杂-己-l,6-二基取代基一起形成苯并[l,3]间二氧杂环戊烯基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基部分。如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语"ESI+"是指正电雾化电离模式，术语"ESI-"是指负电雾化电离模式，术语"API+"是指正大气压电离模式，术语"API-"是指负大气压电离模式。如本文所用，与核磁共振(NMR)相关，术语"DMSO"是指氖化的二甲亚砜。如本文所用，术语化合物的"治疗有效量"是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活时间的化合物的量。确定治疗有效量属于本领域的技术。本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。该剂量将在每个具体情形中根据个体需要进行调节，所述具体情形包括所施用的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于体重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约l，OOOmg的日剂量应当是适合的，但是当需要时可以超出上限。该日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注液给予。如本文所用，"药用载体"或"药用辅剂"意欲包括任何和所有与药物给药相容的材料，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，和与药物给药相容的其它材料和化合物。只要任何常规介质或试剂与活性化合物相容，考虑它们在本发明组合物中的应用。辅助的活性化合物也可以掺入组合物。式i化合物可以以不同互变异构形式和以其可变混合物存在。所有的式i化合物的互变异构形式及其混合物是本发明的一个目的。例如，式i的三环系统的咪唑部分可以以两种互变异构形式存在，如下文所示式i。本发明的一个实施方案是根据式i的化合物，其中R"和rS之一是a)-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被垸基或烷氧基取代1至3次，优选1次或2次；b)-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次，优选1次或2次烷基，烷基-C(O)-,垸氧基，氟化烷基，硝基，二垸基氨基，卤素或2,4-二氧杂-戊-l，5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；或C)-Z-环烷基；并且W和RS中的另一个是氢；X是单键；Y是单键，-CH二CH-或-CEC-;并且Z是-CH《H-。本发明的另一个实施方案是根据式i的化合物，其中W和RS之一是-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基或烷氧基取代1至3次；并且尺4和W中的另一个是氢；本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中W和rS之一是-x-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基或烷氧基取代1至3次；并且W和RS中的另一个是氢；并且X是单键。这些化合物例如可以选自下列组成的组5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(1/7-[1，2,4]三唑-3-基)-1//-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-/1吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(1//-[1,2,4]三唑-3-基)-1乐吲唑-3-基]-5,7-二氢-3//-咪唑并[4，5:/]卩引哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(1//-四唑-5-基)-lF-吲哇-3-基]-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-噻吩-3-基-1//-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-1//』引唑-3-基]-5,7-二氢-3/f-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-吡啶-3-基-1仏吲唑-3-基)-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-力吲哚-6-酮；5-乙基-2-[6-(6-甲氧基-卩比啶-3-基)-1//-吲唑-3-基]-7,7-二甲基-5，7-二氢-3乐咪唑并[4，5-/]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-吡啶-4-基-1//-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3//-咪唑并[4，5-力吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-噻吩-2-基-1//』引唑-3-基)-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-2-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-311-咪唑并[4，5-幻吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-噻吩-3-基-lH-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-(5-吡啶-3-基-lH-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-嘧啶-5-基-lH』引唑-3-基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-吡啶-2-基-lH-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(5-嘧啶-5-基-l/f-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3/f-咪唑并[4,5-y]B引哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(5-吡啶-2-基-1//-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；禾口5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(1乐吡唑-4-基)-1//-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4和R5之一是-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，垸基-C(O)-,垸氧基，氟化垸基，硝基，二烷基氨基，卤素或2,4-二氧杂-戊-l，5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；并且W和W中的另一个是氢。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4和R5之一是-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次垸基-c(o)-,羧基，烷氧基，硝基，二烷基氨基或卤素；或其中所述苯基被苯基取代一次；并且W和RS中的另一个是氢；并且Y是单键。这些化合物例如可以选自下列组成的组2-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-l/f-吲唑-3-基卜5-乙基-7,7-二甲基-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-/)吲哚-6-酮；2-[6-(4-乙酰基-苯基)-1//-吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；4-[3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5-y]吲哚-2-基)-1//-吲唑-6-基]-苯甲酸；2-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1//-吲唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；2_[6_(3-二甲基氨基-苯基)-177』引唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5，7-二氢—3乐咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-(3-硝基-苯基)-1//-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-力吲哚-6-酮；2-[5-(4-二甲基氨基-苯基)—lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-311-咪唑并[4,5-幻刚哚-6-酮；2-[5—(3-二甲基氨基-苯基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5，7-二氢-3&咪唑并[4，5-￡]卩引哚-6-酮；2-(5-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基-lH-吲唑-3-基)-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-苯基-1//-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]口引哚-6-酮；和2-[6-(3，5-二甲氧基-苯基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4和R5之一是-y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次垸氧基，氟化垸基，硝基或卤素；或其中所述苯基被苯基取代一次；并且W和RS中的另一个是氢；并且y是-chk:h-。这些化合物例如可以选自下列组成的组5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-((￡)-苯乙烯基)-1//-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3//-咪唑并[4，5-/]吲哚-6-酮；5-乙基-2-{6-[问-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-7，7-二甲基-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5-/|吲哚-6-酮；2-[6-((E)-2-联苯基-4-基-乙烯基H乐吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-/|吲哚-6-酮；5-乙基-2-{6-[问-2-(4_甲氧基-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-7，7-二甲基-5，7-二氢-3/7-咪唑并[4，5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；2-{6-[问-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-5-乙基-7，7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4，5-/]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(6-[(E)-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；禾口5-乙基-7,7-二甲基-2-{6-[(E)-2-(3-硝基-苯基)-乙烯基吲唑-3-基}-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮;与乙酸的化合物。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4和R5之一是-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，垸基-C(O)-，烷氧基，氟化烷基，硝基，二烷基氨基，卣素或2,4-二氧杂-戊-l,5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；并且W和RS中的另一个是氢；并且Y是-C三C-。该化合物例如是5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-1^吲唑-3-基)-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4和R5之一是-Z-环烷基；并且W和RS中的另一个是氢。该化合物例如是2-[6-(^)-2-环己基-乙烯基)-1//-吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-5,7-二氢-3/Z-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮。本发明的另一个实施方案是根据式I的化合物，其中R4是a)-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基或垸氧基取代1至3次；.b)-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次垸基，垸基-C(O)-,烷氧基，氟化垸基，硝基，二烷基氨基，卤素或2,4-二氧杂-戊-1,5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；或c)-Z-环垸基；r5XyZ本发明的另-r4r3X本发明的另-r4r5y本发明的另-r4Z本发明的另-r5是单键；是单键，-ch二ch-或-c三c-;并且是-cench-。-个实施方案是根据式i的化合物，其中是-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基或垸氧基取代1至3次；是氢;并且是单键。-个实施方案是根据式i的化合物，其中是-y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，垸基-c(o)-,烷氧基，氟化烷基，硝基，二烷基氨基，齒素或2，4-二氧杂-戊-1,5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；是氢；并且是单键，-chk:h-或-c三c-。-个实施方案是根据式i的化合物，其中是-Z-环垸基；是氢；并且是-ch-ch-。-个实施方案是根据式i的化合物，其中是a)-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被垸基或烷氧基取代1至3次；b)-y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，垸基-c(o)-，烷氧基，氟化垸基，硝基，二烷基氨基，卣素或2，4-二氧杂-戊-l，5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；或c)-Z-环烷基；.R4XYZ本发明的另R4X本发明的另R5R4Y本发明的另R4z本发明的另a)式-CH=CH-或-C三C-;并且是-CH:CH-。一个实施方案是根据式I的化合物，其中是-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被垸基或烷氧基取代1至3次；是氢；并且是单键。一个实施方案是根据式I的化合物，其中是-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次:烷基，垸基-C(O)-,烷氧基，氟化烷基，硝基，二烷基氨基，卤素或2，4-二氧杂-戊-1,5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；是氢；并且是单键，-CH-CH-或-C三C-。一个实施方案是根据式I的化合物，其中是-Z-环烷基；是氢；并且是-CH-CH-。一个实施方案是制备式I化合物的方法，其中V的化合物，式V,其中R1,W和ie具有以上关于式I给出的含义，Fg"和FgS之一表示选自溴，碘，硼酸或硼酸酯的官能团，并且FgA和FgS中的另一个是氢，与式Via或VIb的化合物反应，R4-G或R5-G式Via式VIb,其中W和RS具有以上关于式I给出的含义，并且G表示选自下列组成的组的官能团氢，溴，碘，硼酸和硼酸酯，条件是如果G是溴或碘，那么Fg"或FgS是硼酸或硼酸酯，和如果G是氢、硼酸或硼酸酯，那么Fg"或FgS是溴或碘，以获得式I化合物式I，其中R1,R2，R3,114和R5具有以上关于式I给出的含义，b)分离式I化合物；和c)如果需要，将式I化合物转化为它们的药用盐。式I的化合物或其药用盐是本发明的目的，可以通过已知适合于制备化学相关化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I化合物或其药用盐时，通过下列代表性的反应路线1至7和实施例举例说明，其中除非另外指明，Ri,R、RW和RS具有上文关于式I给出的含义。所需的原材料或者可商购或者它们可以通过有机化学标准方法获得。这些原材料的制备例如在后附实施例中或在以下引用的文献中关于反应路线1至7所描述。备选地，所需原材料可以通过类似于所述的方法制备，这些类似方法在有机化学家的普通技术范围内。一条用于制备式I化合物的路线起始于式II的二胺，式II。在式II中，Ri,R2和RS具有以上关于式I给出的含义。式II的二胺或其前体的合成在以下中描述Mertens,A.,等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)30(1987)1279-1287;vonderSaal，W.,等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)32(1989)1481-1491;US4，666，923A,US4,695,567A,US4，863，945A,US4,985,448A和DE3410168。例如，式II的二胺可以如反应路线la所示合成反应路线la在反应路线la中，R'，W和R具有以上关于式I给出的含义，不同之处在于R不是氢，并且L表示离去基团如例如碘、溴、氯、三氟甲磺酸酯(盐)等。在备选方案中，式II的二胺可以通过式III的二胺的烷基化来获得，如反应路线lb所示。式III的二胺可以按照反应路线1、在省略步骤5的情况下合成。反应路线lb在反应路线lb中，R',RS和R具有以上关于式I给出的含义，不同之处在于R'不是氢，并且L表示离去基团如例如碘、溴、氯、三氟甲磺酸酯(盐)等。该垸基化反应典型地在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，所述碱例如是氢化钠，氢化钾等，特别是氢化钠，所述惰性溶剂例如是二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-吡咯垸酮(NMP)，四氢呋喃等。将式II的二胺随后用于形成式I的咪唑环系。用于该环化的不同合成途径在文献中描述(例如参见Mertens,A.,等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)30(1987)1279-1287和US4，695,567A)。例如，如反应路线2所示，式II的二胺可以与下列各项反应羧酸(式IV的H引唑化合物，其中A是羟基)，酰氯(式IV的吲唑化合物，其中A是氯)，醛(式IV的B引唑化合物，其中A是氢)，羧酸甲酉旨(式IV的吲唑化合物，其中A是甲氧基)或活化酯(式IV的吲唑化合物，其中A是例如羟基苯并三唑)。关于详细步骤，参加按Mertens，A.，等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)30(1987)1279-1287和US4,695，567A。反应路线2在反应路线2中，R1,R2和R3具有以上关于式I给出的含义并且A是羟基，氯，氢，甲氧基或例如羟基苯并三唑。取代基Fg4和Fg5之一是适于转化为114和R5的官能团，并且FgA和Fg5中的另一个是氢。如果Fg4或FgS是适于转化为W和RS的官能团，该官能团选自下列组成的组羧基，氰基氣碘，三氟甲磺酸酯(盐)，-ZnCl，硼酸，硼酸酯(例如，硼酸频哪醇酯)和三垸基锡烷类(例如Me3Sn，Bu3Sn)。优选该官能团选自下列组成的组羧基，氰基，溴，碘，硼酸和硼酸酯(例如硼酸频哪醇酯)。关于转化为114和R5(其具有以上关于式I限定的含义)的实例在反应路线5-7中描述。式IV的吲唑可商购或者它们可以根据"A"的性质、通过不同的合成路线进行制备。如果"A"是羟基，相应的3-吲唑羧酸命名为IVa并且可以例如如下列反应路线3所示进行制备。IVa反应路线3在反应路线3中，FgA和FgS具有以上关于反应路线II给出的含义。如Snyder,H.R.,等，美国化学协会期刊(J.Am.Chem.Soc.)74(1952)2009-2012所述，式Ilia的3-吲唑羧酸可以如下由靛红制备基环打开(basicringopening),接着将氨基重氮化，还原为肼并縮合以获得所需的吲唑。所需的靛红可商购或者可以通过标准有机化学方法获得，例如通过用草酰氯还原相应的苯胺。该反应开始是N-酰化，接着分子内酰化，其可以通过路易斯酸催化。(例如Piggott，M丄和Wege,D,,澳大利亚化学期刊(AustralianJournalofChemistry)53(2000)749-754;March,J"高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry),第4版，JohnWiley&Sons，纽约(1992)539-542)。更经常地，将相应的苯胺与氯醛水合物(2，2，2-三氯-l,l-乙二醇) 和羟胺(盐酸盐)(经由羟基亚氨基乙酰胺)在环化反应中反应，获得所需靛红(例如Sheibley，F.E.,禾卩McNulty,J.S.，有机化学期刊(J.Org.Chem.)21(1956)171-173;Lisowski,V.,等，有机化学期刊(J.Org.Chem.)65(2000)4193-4194)。如果"A"是氢，相应的1H-吲唑-3-甲醛命名为IVb并且可以例如如下列反应路线4所示进行制备。IVb反应路线4在反应路线4中，Fg豸和FgS具有以上关于反应路线II给出的含义。式IVb的化合物可以从适当取代的吲哚、通过用NaN02/HCl处理来合成，如例如Sail,D丄，等，医药化学期刊(J.Med.Chem.)40(1997)2843-2857所述。其中W或RS具有以上定义的含义的式I化合物可以例如通过如反应路线5所示的钯催化的偶联反应进行制备，该偶联反应是在式V化合物和式Via或VIb化合物之间进行，其中R1,R2和R3具有如上定义的含义，并且F^和FgS表示适于偶联反应的官能团，如溴，碘，三氟甲磺酸酯(盐)，-ZnCl，硼酸，硼酸频哪醇酯和三垸基锡垸(例如Me3Sn,Bu3Sn)，R4-G或R5-G式Via式VIb,其中W和RS具有如上定义的含义并且G表示适于偶联反应并且与如上定义的Fg相容的官能团。G选自氢，氣碘，三氟甲磺酸酯(盐)，-ZnCl,硼酸，硼酸酯(例如硼酸频哪醇酯)和三垸基锡垸(例如Me3Sn，Bii3Sn)。优选地G选自氢，溴，碘，硼酸和硼酸酯。 反应路线5该反应可以例如是但不限于Suzuki类型的钯催化交叉偶联反应(G是硼酸，硼酸频哪醇酯等，并且Fg是溴或碘；或Fg是硼酸，硼酸频哪醇酯等，并且G是溴或碘；参见例如Miyaura，N.,等，化学综述(Chem.Rev.)95(1995)2457;Miyaura,N"等，合成通讯(Synth.Commun.),11(1981)513),Negishi类型的反应(G是ZnCl等并且Fg是溴或碘；或Fg是ZnCl等并且G是溴或碘；参见例如Negishi,E.,等，有机化学期刊(J.Org.Chem.)42(1977)1821)或S仙e类型的反应(G是三烷基锡垸，例如Me3Sn,Bu3Sn并且Fg是三氟甲磺酸酯(盐)，溴或碘；或Fg是三垸基锡烷，例如Me3Sn,Bu3Sn并且G是三氟甲磺酸酯(盐)，溴或碘；参见例如Stille,J.K.，Angew.Chem.1986,98，504)。其中Fg是硼酸，硼酸频哪醇酯或三烷基锡垸等的式V中间体可以例如通过标准有机化学方法获自相应的卤化物(Fg是溴或碘)。例如，其中Fg是硼酸频哪醇酯的式V化合物可以从溴化物通过钯催化(例如PdCl"dppf)-CH2Cl2-复合物)的与频哪醇硼或双(频哪醇根合)二硼的偶联而制备。例如，其中Fg是三烷基锡垸的式V化合物可以从溴化物通过钯催化的(例如PdCl2(MeCN)2-复合物)与六烷基二锡的偶联来制备。该钯催化的偶联反应也可以是例如但不限于Sonogashira类型(Fg是例如Br，I或OTf，G是氢并且R4或R5是任选取代的苯基乙炔基或任选取代的杂芳基乙炔基；参见例如Sonogashira,K.，等，四面体学报(TetrahedronLett.)16(1975)4467-4470;Sonogashira,K.,有机金属化学期刊(J.Organomet.Chem.)653(2002)46-49)。该钯催化的偶联反应也可以是例如但不限于Heck类型(Fg是例如Br，I或OTf,G是氢并且R4或R5是任选取代的苯乙烯基或任选取代的杂芳基乙烯基；参见例如Heck，R.F.,等，有机化学期刊(J.Org.Chem.)37(1972)2320)。其中W或RS是三唑的式I化合物命名为Ia，并且可以从相应的羧酸(式V的化合物，其中Fg4或Fg5是COOH,其命名为Va)制备，如下列反应路线6所示(参见例如Ankersen,M.,等，生物有机药物化学学报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(1997)1293-1298或Lin,Y.,等，有机化学期刊(J.Org.Chem.)44(1979)4160-4164):反应路线6将该羧酸转化为酰胺，其与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应。获得的酰基脒类在与肼在冰醋酸中加热后环化，获得所需的1,2,4-三唑。其中W或RS是四唑的式I化合物命名为Ib，并且可以例如从相应的腈(其中Fg"或FgS是CN的式V化合物，命名为Vb)制备，如下列反应路线7所示(参见例如EP0512675Al或Ankersen,M.，等，生物有机药物化学学报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(1997)1293-1298):反应路线7腈与三甲基锡叠氮化物的环加成导致四唑环系的形成。在基团W或RS上的某些取代基也可以对于上述合成序列的条件不是惰性的，因此可能需要通过本领域已知的标准保护基进行保护。例如，氨基或羟基可以保护为乙酰基或叔丁氧羰基(BOC)衍生物。备选地，一些取代基可以在反应序列结束时衍生于其它基团。例如，可以合成在基团R4或RS上携带硝基-、氰基-、乙氧羰基、醚、磺酸取代基的式I化合物，该取代基通过标准方法最终转化为a)氨基-(例如通过还原硝基，还原氰基或裂解适当的氨基保护基(例如通过用三氟乙酸(TFA)去除BOC基团))，b)烷基氨基-(例如通过还原性胺化氨基)，c)二垸基氨基-(例如通过将氨基烷基化，用氢化铝锂还原适当的酰基氨基或使用适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)，d)酰基氨基-(例如通过从氨基使用适当的酰基卤或使用适当的羧酸形成酰胺，所述羧酸之前用l,l'-羰二咪唑(CDI),1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]-碳二亚胺盐酸盐(EDC)等活化)，e)烷基磺酰基氨基(例如通过将氨基与磺酰氯反应)，f)芳基磺酰氨基取代基(例如通过将氨基与磺酰氯反应)，g)羟基-(例如通过裂解适当的羟基保护基(例如氢解去除苄基醚或氧化裂解对-甲氧基苄基醚或氟化物辅助的甲硅垸基保护基的裂解)，h)醚基团-(例如从羟基通过Williamson's醚合成)，i)氨甲酰基团(例如在用CDI、EDC等活化羧酸基团，或者转化为酰基氯之后从羧酸基团和适当的胺形成酰胺)，或j)磺酰胺基团。含有本发明化合物或其药用盐和药用载体的药物是本发明的目的，它们的制备方法同样也是，该方法包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要)与一种或多种药用载体制成盖仑制剂给药形式。根据本发明，本发明的化合物以及它们的药用盐用于控制或预防疾病。基于它们的Aurora酪氨酸激酶抑制和/或它们的抗增殖活性，所述化合物用于治疗疾病如人类或动物癌症和用于生产相应的药物。剂量取决于各种因素如给药方式、物种、年龄和/或个体健康状况。本发明一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物、以及药用赋形剂。本发明另一个实施方案是含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂的药物，其用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂，用于抑制肿瘤生长。本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂，用于治疗结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I化合物以及药用辅剂，用于治疗急性-骨髓性白血病(AML,急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由Aurora家族酪氨酸激酶的不适当激活介导的疾病。本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗以下的相应药物中的应用结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、子宫颈癌、肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤。本发明另一个实施方案是式I化合物在制备用于治疗以下的药物中的应用急性-骨髓性白血病(AML,急性淋巴细胞性白血病(ALL)和胃肠基质瘤(GIST)。本发明另一个实施方案是式I化合物作为AuroraA激酶酪氨酸抑制剂的应用。本发明另一个实施方案是式I化合物作为抗增殖剂的应用。本发明另一个实施方案是一种或多种式I化合物用于治疗癌症的应用。根据本发明的化合t/可以以它们的药用盐的形式存在。术语"药用盐"是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(编辑)，药用盐手册(HandbookofPharmaceuticalSalts),VerlagHelveticaChimicaActa(VHCA),Ziirich，(2002)或Bastin,R丄，等，有机方法研究进展(OrganicPro"Res.Dev.)4(2000)427-435。式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照己知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相(HPLC:高效液相色谱)上的色谱法实现。药理学活性式I化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质。已发现，所述化合物显示作为Aurora激酶家族抑制剂的活性并且还显示抗增殖活性。因此，本发明的化合物用于治疗和/或预防已知Aurora家族、优选AuroraA激酶过量表达的疾病，特别用于治疗和/或预防上述疾病。作为Aurora激酶家族抑制剂的本发明化合物的活性通过下列生物学测定证明对于AuroraA激酶抑制剂的IC，测定测定原理AuroraA是参与纺缍体组装和染色体分离的丝氨酸苏氨酸激酶。该测定是典型的ELISA-类型测定，其中底物(GST-组蛋白H3)被偶联至测定板并且被激酶磷酸化。磷酸化通过小鼠抗-磷酸肽mAb和HRP-标记抗-小鼠pAb检测。该测定被证实对于ICso-测定有效。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)来测量激酶活性将Maxisorp384-孔平板(Nunc)用重组融合蛋白包被，该融合蛋白包含与谷胱甘肽-S-转移酶的N-末端融合的组蛋白H3的残基1-15。然后将平板用磷酸盐缓冲盐水中的1mg/mLI-阻断(I-block)溶液(Tropix目录号17015—高度纯化的酪蛋白形式)封闭。激酶反应在ELISA平板的孔中进行，将适量的突变AuroraA激酶与测试化合物和30pMATP合并。反应缓冲液是添加1ng/mLI-阻断(I-block)的lOX激酶缓冲液(细胞信号传导(CellSignaling)目录号9802)。在40分钟后通过加入25mMEDTA终止反应。在洗涤后，通过加入抗-磷酸-组蛋白H3(Ser10)6G3mAb(细胞信号传导(CellSignaling)目录号9706)和绵羊抗-小鼠pAb-HRP(Amersham目录号NA931V)，接着用TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺，来自Kirkegaard&Perry实验室(Kirkegaard&PerryLaboratories))比色显色来检测底物磷酸化。在读取吸收值后，使用非线性曲线拟合(Xlfit软件(ID商业解决方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.),Guilford,Surrey,UK》计算ICso值。结果在表1中显示。结果表l实施例号IC50AuroraA激酶抑制f阔<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>抗增殖活性本发明化合物作为抗增殖剂的活性通过下列生物学测定证明在HCT116细胞中的CelITiter-GloTM测定CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(LuminescentCellViabilityAssay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均质方法，该方法是基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。将HCT116细胞(人结肠癌，ATCC-No.CCl-247)培养在RPMI1640培养基中，其中含有GlutaMAXI(Invitrogen,目录号61870-010)，2，5%胎牛血清(FCS,Sigma目录号F4135(FBS));100单位/ml青霉素/100)ig/ml链霉素(=Pen/Strep，来自Invitrogen目录号15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔1000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从30pM至0.0015pM(10个浓度，1:3稀释)。在5天后，按照制造商的使用说明进行CdlTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定，来自Promega)。简而言之将细胞-平板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-Gk)TM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。细节第l天:-培养基RPMI1640，含GlutaMAXI(Invitrogen,目录号61870),5%FCS(Sigma目录号F4135),Pen/Strep(Invitrogen，目录号15140)。陽HCT116(ATCC陽No.CC1-247):384孔平板(Greiner781098，pClear-平板白色)，每孔60iil中1000个细胞-在接种后在37。C,5n/。C02下温育平板24h第2天温育f用化合物处理，10个浓度)为了获得终浓度为最高浓度30pM，将3,5pi10mM化合物贮液直接加入163pl培养基。然后接着以下所述的稀释方法的步骤e)。为了获得次最高至最低浓度，按照本文以下所述方法(a-e)接着1:3的稀释步骤的一系列稀释a)对于次最高浓度，将10pi10mM化合物贮液加入20pl二甲亚砜(DMSO)b)在该DMSO稀释行中稀释8x1:3(始终10)il加至20)ilDMSO)(在9孔中获得浓度为3333,3jiM至0.51pM)c)稀释每个浓度1:47,6(3,5pl化合物稀释液加入163pl培养基)e)将10pl每个浓度加入细胞平板中的60^U培养基获得每孔中DMSO的终浓度为0.3°/。并且获得10倍化合物终浓度，范围为30jiM至0.0015)iM。-每个化合物进行一式三份测试。画在37。C,5%C02下温育120h(5天)分析-每孔加入30|ilCdlTiter-GIo试剂(从购自Promega的CellTiter-Glo缓冲液和CellTiter-GloTM底物(冻干)制备)，-室温下振荡15分钟-在室温下在不振荡下温育另外45分钟测量-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac),发光模式(0.5秒/读取，477nm)-使用非线性曲线拟合(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(IDBusinessSolutionLtd.),Guilford,Surrey,UK》测定IC50检测到所有化合物显著抑制HCT116细胞生存力，这通过表2所示的化合物举例说明。结果表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。上述药物组合物可以通过用药用的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。药物组合物包含例如下列各项a)片剂制剂(湿法造粒):<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>制备方法1、混合第l、2、3和4项，并用纯化水造粒。2、在50。C下干燥颗粒。3、让颗粒通过合适的研磨设备。4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。b)胶囊制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟;2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。C)微混悬剂1.在定制的管GL25中称量4.0g玻璃珠,4cm(珠粒填充管的一半)。2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量明胶溶液=2:1)并涡旋。4.加盖并包裹在铝箔中避光。5.制备磨碎机的平衡重。6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(IOOpm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。8.将提取物转移到量筒中。9.用小体积(这里lml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。10.用明胶填充至终体积并均化。提供下述实施例有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。实验方法A:原材料制备5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-卩引哚-2-酮i)l-乙基-3,3-二甲基-6-硝基-l，3-二氢』引哚-2-酮将3，3-二甲基-6-石肖基-l,3-二氢』引哚-2-酮(6g，29.10mmol)在无水iV，TV-二甲基甲酰胺(DMF)(35ml)中的溶液用氢化钠处理。将获得的悬浮液在60。C搅拌1小时。加入溴-乙烷(2.17mL,3.17g,29.10mmol)在DMF(10ml)中的溶液。使得混合物冷却至室温并搅拌1小时。在去除溶剂后用水(IOOml)猝灭混合物，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将萃取物通过Na2S04干燥，蒸发并将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/^庚烷(1:3)洗脱，获得5.94g(87%)黄色固体。MS:M=235.3(ESI+)'H-画R,MHz,DMSO):S(ppm)=1.16(t，3H)，1.32(s,6H)，3.81(q,2H),7.66(d，1H),7.86(s,1H),7.97(d，1H)ii)6-氨基-l-乙基-3,3-二甲基-l，3-二氢-吲哚-2-酮向l-乙基-3,3-二甲基-6-硝基-l,3-二氢』引哚-2-酮(5.9g，25.19mmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1:1，80ml)中的溶液加入披钯木炭(IO%,1.2g)，将混合物在室温氢化4小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离作为白色固体的5.05g(98%)6-氨基-l-乙基-3，3-二甲基-l,3-二氢』引哚-2-酮。墜]\4=205.0(API+)!H-NMR(400MHz,DMSO):§(ppm)=1.11(t,3H),1.17(s,6H)，3.58(q:2H)，5.12(br,2H)，6.21(d,1H)，6.25(s,1H),6.92(d，1H)iii)7V-(i-乙基-3，^二甲基-:2-氧代-:2，3-二氢-m-刚哚-6-基)-乙酰胺将6-氨基-l-乙基-3,3-二甲基-l,3-二氢-口引哚-2-酮(5.05g,24.72mmol)在乙酐(80ml)中的溶液室温搅拌4小时。将混合物倒在冰水(150ml)上，使得升温至室温并再次搅拌2小时。在用乙酸乙酯(3x100ml)萃取后，将合并的有机层用饱和NaHC03-溶液(3x100ml),盐水(IOOml)洗涤并通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/"-庚烷1:1)纯化，获得5.6g(91%)iV-(l-乙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-6-基)-乙酰胺，为淡黄色固体。墜]\4=247.1(API+)'H-醒R(400MHz,DMSO):5(ppm)=1.13(t,3H)，1.23(s,6H),2.04(s,3H),3.63(q，2H),7.12(d，1H)，7.23(d,1H)，7.37(s,1H)，9.97(br,1H)iv)7V-(l-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-lH-卩引哚-6-基)-乙酰胺向,(l-乙基-3,3-二甲基J-氧代-2，3-二氢-m-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.6g,22.73mmol)在乙酐(70ml)中的溶液在0。C下加入硝酸(IOO%,1.96g,1.29ml,31.2mmol)。在搅拌4小时后，将混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用氢氧化钠溶液(1M,100ml)和水(100ml)洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/n-庚烷1:1)获得5.2g(78%)N-(l-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基)-乙酰胺，为黄色固体。MS:M=292.0(API+)'H-丽R(400MHz'DMSO):5(ppm)=1.16(t，3H)，1.31(s，6H)，2.13(s,3H),3.71(m,2H),7.54(s,1H)，8.12(s,1H)，10.39(br,1H)v)6-氨基-l-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-l，3-二氢』引哚-2-酮将AKl-乙基-3,3-二甲基-5-硝基-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-6-基)-乙酰胺(5.2g，17.85mmol)溶解在乙醇(40ml)中。在加入盐酸(25%,8ml,81.44mmol)后，将混合物在回流下搅拌3小时。使得反应混合物冷却至室温，然后用水(80ml)猝灭。通过抽吸分离黄色沉淀，用乙醇/水(l:l)洗涤。将该固体溶解在乙酸乙酯中，通过硫酸钠干燥并浓缩，获得4.15g(93%)6-氨基-l-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-l，3-二氢』引哚-2-酮，为橙色固体。MS:M=250.0(API+)'H-NMR,MHz,DMSO):5(ppm)=1.15(t,3H),1.27(s，6H),3.64(m,2H),6.54(s,1H),7.67(br,2H),7.95(s,1H)vi)5，6-二氨基-1-乙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-卩引哚-2-酮向6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基-5-硝基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(4.15g,16.65mmol)在乙醇(80ml)中的溶液加入Pt02(0.4g)，将混合物在室温下氢化3.5小时。在过滤和蒸发溶剂后，分离3.25§(89%)5，6-二氨基-1-乙基-3,3-二甲基-l，3-二氢』引哚-2-酮，为橙色固体。MS:M=220.0(API+)'H-NMR,MHz,DMSO):S(ppm)=1.10(t,3H),U3(s,6H),3.53(m,2H),4.08(br,2H),4.48(br,2H),6.27(s,1H)，6.50(s,1H)制备5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基1，3-二氢-卩引哚-2-酮以类似于关于5,6-二氨基-1-乙基-3,3-二甲基-1,3-二氢-卩引哚-2-酮所述的6-步-合成制备5，6-二氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮。M^lM=234.1(ESI+)制备5，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-卩引哚-2-酮i)3，3-二乙基-5-硝基-1，3-二氢-卩引哚-2-酮在0。C下向3,3-二乙基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(10.0g，52.84mmo1，Mertens等，J.Med.Chem.30(1987)1279-1287)在浓硫酸(50ml)中的溶液缓慢加入硝酸(65%,5.12g,3.63ml，52.84mmol)和浓硫酸(10ml)的混合物。在室温下2小时后，将混合物倒入冰水中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，获得11.7g3,3-二乙基-5-硝基-l,3-二氢-卩引哚-2-酮(49.95mmol,94%)。M§lM=235.1(ESI+)ii)3，3-二乙基-1-异丙基-5-硝基-1，3-二氢-卩引哚-2-酮将3，3-二乙基-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(11.7g,49.95mmol)在无水7V,7V-二甲基甲酰胺(DMF)(60ml)中的溶液用氢化钠(1.558g,64.93mmol)处理。将获得的悬浮液在60°C搅拌1小时。加入2-碘-丙烷(4.99ml，8.49g，49.95mmol)溶液。将混合物保持在60°C另外3小时，使得冷却至室温，倒入冰水中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，获得12.6g3,3-二乙基-1-异丙基-5-石肖基-l,3-二氢-口引哚-2-酮(45.60mmo1,91%)。MSlM=277.1(ESI+)Hi)5-氨基-3，3-二乙基-l-异丙基-l，3-二氢』引哚-2-酮向3,3-二乙基-1-异丙基-5-石肖基-1,3-二氢』引哚-2-酮(12.6g，45.60mmo1)在甲醇/四氢呋喃(THF)(l:l,80ml)中的溶液加入披钯木炭(10。/。，1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤催化剂后，蒸发溶剂并将残余物用异己烷研制，获得9.7g5-氨基-3,3-二乙基-l-异丙基-l，3-二氢-卩引哚-2-酮(39.37mmo1，86%)。MSlM=247.1卿+)iv)N-(3,3-二乙基-l-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺将5-氨基-3，3-二乙基-l-异丙基-l，3-二氢吲哚-2-酮(9.7g,39.37mmo1)在乙酐(57ml)中的溶液室温搅拌4小时。将混合物倒入冰水中，使得升温至室温并再次搅拌2小时。在用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机层用NaOH水溶液(1M)和盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，将粗产物用异己烷研制，获得10.4gN-(3,3-二乙基-l-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺(36.06mmol,91%)。MS:M=289.2(ESI+)v)N-(3，3-二乙基-l-异丙基-6-硝基-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺在0摄氏度下向N-(3,3-二乙基-l-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺(10.4g,36.06mmol)在浓硫酸(50ml)中的溶液缓慢加入硝酸(650/。,3.84g,2.72ml,39.67mmol)和浓硫酸(10ml)的混合物。在室温2小时后，将混合物倒入冰水中。将沉淀滤出，用水洗涤并干燥。粗制物通过硅胶色谱法(异己垸/乙酸乙酯l:l)纯化，获得2.2gN-(3,3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺(6.60mmo1,18%)，另外包括不希望有的N-(3,3-二乙基-l-异丙基-7-硝基-2-氧代-2,3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺(5.5g)。MS;M=332.2(ESI-)vi)5-氨基-3，3-二乙基-l-异丙基-6-硝基-l,3-二氢-吲哚-2-酮将N-(3,3-二乙基-l-异丙基-6-硝基-2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-5-基)-乙酰胺(2.2g，6.60mmol)溶解在乙醇(50ml)中。在加入盐酸(25%,3.2ml,33.0mmol)后，将混合物在回流下加热3小时。蒸发大部分溶剂，加入水。将混合物通过加入NaOH水溶液弱碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相通过硫酸镁干燥，蒸发溶剂，获得1.9g5-氨基-3,3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-l,3-二氢-吲哚-2-酮(6.52mmo1,99%)。墜M二290.1(ESI-)vii)5，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮向5-氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-6-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.9g，6Wmmol)在甲醇/四氢呋喃(THF)(1:1,80ml)中的溶液加入披钯木炭(IO%,1.2g)，将混合物在室温下氢化4小时。在过滤后蒸发溶剂，将残余物用异己烷研制，获得1.785，6-二氨基-3，3-二乙基-1-异丙基-1,3-二氢-卩引哚-2-酮(6.50mmo1,99%)。MS:M=262.3(ESI+)'H-NMR,MHz,DMSO):5(ppm)=0.44(t,6H)，1.34(d，6H),1.55(q:2H)，1.65(q，2H),4.40(br,4H),4.45(m,1H)，6.42(s,1H),6.46(s，1H)制备5，6-二氨基-1，3，3-三乙基-1，3-二氢-卩引哚-2-酮以类似于关于5,6-二氨基-3,3-二乙基-1-异丙基-1,3-二氢』引哚-2-酮所述的7-步-合成制备5，6-二氨基-1,3，3-三乙基-1,3-二氢』引哚-2-酮。,M=248.1(API+)'H-丽R(400MHz,DMSO):5(ppm)=0.43(t,6H),1.08(t,3H),1.55(q，2H),1.63(q，2H),3.54(q，2H),4.10(br,2H),4.48(br,2H)，6.27(s,1H)，6.43(s,m)制备3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4,5-/]B引哚-2-基)-l乐吲唑-5-羧酸i)3-甲酰基-lH-吲唑-5-羧酸向吲哚-5-羧酸(5.5g,0.0338mol)在水(250ml)中的混合物加入NaN02(23.5g,0.338mol)和盐酸溶液(6N，42ml,0.293mol)。在室温12小时后，滤出沉淀，用水(270ml)洗涤，并在50。C干燥，获得5，36g3-甲酰-lH-吲唑-5-羧酸(0.028mol,83%)，其在不进一步纯化下使用。ii)3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-/]吲哚-2-基)-li/-吲唑-5-羧酸5，6-二氨基-1-乙基-3,3-二甲塞-1，3-二氢』引哚-2-酮(l.lg，(X005mo1)，3-甲酰-lH-吲唑-5-羧酸(l.Og,0.005mol)和硫(0.176g,0.005mol)在DMF<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>系统命名'H陽醒R(400MHz,DMSO):S(ppm)=MS:M=3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5-f][l引哚-2-基)-lH-吲唑-5-腈1.21(m,3H),1.34(s,6H),3.79(m,2H),7.05和7.44(s,1H),7.47和7.79(s,1H),7.83(m,2H),8.95(m，1H),13.14和13.20(s,1H),14.06禾卩14.09(s,1H)371.06(ESI+)实施例15-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(lH-[l，2，4三唑-3-基)-lH-吲唑-3-基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮i)3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3,5，6，7-四氢-咪唑并[4，5:/]吲哚-2-基)-1好-吲唑-5-羧酸酰胺在0。C向3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4，5:/]吲哚-2-基)-1乐卩引唑-5-羧酸(实施例69,500mg，1.28mmol)和DMF(1滴)在THF(15ml)中的悬浮液在氮气气氛下加入草酰氯(494mg，335fil，3.89mmo1)。使得混合物升温至室温并搅拌5.5小时。在3禾卩4小时后，加入另外1和0.5当量的草酰氯。将反应混合瓦倒入氨水溶液(25%,250ml,3339mmol)并在室温下搅拌l小时。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并蒸发合并的有机相的溶剂。将残余物用二异丙基醚/正庚垸和用水研制，然后真空干燥。获得410mg3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5:/]吲哚-2-基)-177』引唑_5-羧酸酰胺(1.056mmo1，82%)。M^lM=389.2(ESI+)'H-NMR(400MHz,DMSO):5(ppm)=1.22(t，3H),1.36(s，6H),3.81(q:2H),7.28(br，1H),7.41(br，1H)，7.68(br，1H),7，71(m，1H),7.99(m,lH),8.09(br,1H),9.10(s,1H)，14.04(br,1H)ii)3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5-0吲哚-2-基)-111-口引唑-5-羧酸二甲基氨基亚甲基酰胺将3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5-/]吲哚-2-基)-1//-卩引唑-5-羧酸酰胺(75mg,0.193mmol)和二甲氧基甲基-二甲基-胺(336.4mg，2.653mmol)的混合物在20°C在氮气气氛下搅拌20分钟。在冰冷却下用水猝灭反应，将获得的沉淀滤出以获得70mg粗制3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5-f]吲哚-2-基)-lH-吲唑-5-羧酸二甲基氨基亚甲基酰胺(70mg),其在不进一步纯化下用于下一步骤。iii)5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(lH-[l，2，4三唑-3-基)-lH-吲唑-3-基卜5，7-二氢-311-咪挫并[4，5-^引哚-6-酮将3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3，5,6,7-四氢-咪唑并[4，5-f]吲哚-2-基)-lH-吲唑-5-羧酸二甲基氨基亚甲基酰胺(70mg，粗制物)，腙水合物(41.3mg,0.825mmol)和冰醋酸(350inl)的混合物在75°C加热1小时，然后冷却至室温。加入水，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物用二乙基醚研制并通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇9:l)纯化，获得41mg5-乙基-7,7-二甲基-2-[5-(lH-[l,2,4]三唑-3-基)-1^1-(1引唑-3-基]-5，7-二氢-3&咪唑并[4,5-3吲哚-6-酮(0.0994mmo1,63%),M=413.18(ESI+)'H-NMR(400MHz,DMSO):5(ppm)=14.58-13.51(bm，2H),13.01(m，1H),9.22(s,1H),8.49(s,1H),8.14(d,1H),7.84和7.51(s，1H),7.73(d,1H),7.46和7.04(s,1H),3.79(m,2H),1.34(s,6H),1.23(m,3H)实施例25-乙基-7,7-二甲基-2-[6-(lH-[l，2，4]三唑-3-基)-lH-吲唑-3-基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-fJ吲哚-6-酮以类似于关于实施例1所述的方式，由3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5-!]吲哚-2-基)-111-吲唑-6-羧酸制备5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(lH-[l，2,4]三唑-3-基)-m-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-幻吲哚-6-酮。M^lM=413.3(ESI+)1H-NMR(400MHz,DMSO):5(ppm)=13.71(m,2H);13.01(m,lH);8.58-8.52(bm,2H);8.27(s,lH);8.02(d,1H);7.75和7.46(s，lH);7.40和7.04(s，lH);1.35(s,6H);1.22(t,3H)实施例35國乙基-7，7-二甲基-2-[5-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将3-(5-乙基-7,7-二甲基-6-氧代-3,5，6,7-四氢-咪唑并[4,5-f]吲哚-2-基)-lH-卩引唑-5-月青(55mg,0.15mmo1),三甲基锡叠氮化物(123mg,0.6mmo1)和DMF(4ml)的混合物加热至150°C达3天。将反应混合物冷却至室温，用水处理并蒸发至干燥。用乙醇处理残余物三次，接着蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯研制，获得5-乙基-7,7-二甲基-2-[5-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(58mg,0.14mmo1,93%)M^lM=414.15(ESI+)!H-画R(400MHz,DMSO):5(ppm)=13.97(m,1H),9.28(s，1H),8.12(d,1H),7.88(d,1H),7.67(m,1H),7.25(m,1H),3.80(q,2H),1.35(s，6H)，1.22(t,3H)实施例45-乙基-7,7-二甲基-2-(6-噻吩-3-基-lH』引唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-fJ吲哚-6-酮i)2-[6-溴-l-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基-5-乙基-7，7-二甲基-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将2-(6-溴-lH-吲唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-幻吲哚-6-酮(860mg,2.027mmol)在THF(15ml)中的溶液在0°C、在氮气气氛下用叔丁醇钠(430mg，4.474mmol)处理。在0。C下1小时后，加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅垸(1017.4mg，6.102mmo1)。在2小时后，加入另外两当量的(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅垸，使得反应混合物升温至室温。在1.5小时后，将反应混合物用水处理，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，获得粗制2-[6-溴-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(1798mg)，其用于下一步骤。ii)5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-噻吩-3-基-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]刚哚-6-酮向2-[6-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-111-吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-31^-咪唑并[4,5-幻吲哚-6-酮(120mg，0.175mmol)在甲苯(2ml)和甲醇(0.3ml)中的溶液加入四(三苯膦)钯(20.2mg，0.017mmo1),噻吩-3-硼酸(33.6mg,0.263mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(480pl)。在加热至90。C达5.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-噻吩-3-基-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH』引唑-3-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-幻吲哚-6-酮(61.3mg，0.089mmo1，51%)。iii)5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-噻吩-3-基-lH-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮将5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-噻吩-3-基-l-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(61.3mg,0.089mmo1)，氟化四-正丁基铵(lMTHF溶液，1.834ml)和乙二胺(54.4mg,0.905mmol)的混合物在70。C加热48小时。使得反应混合物冷却至室温，用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-噻吩-3-基-lH-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]刚哚-6-酮(27.8mg,0.065mmo1,73%)。MS:M=426,2(ESI-)H陽丽R,MHz,DMSO):5(ppm)=1.22(t，3H),1.35(s,6H),3.80(m,2H)，7.04和7.74(s,1H,两种互变异构形式)，7.42(d,1H),7.70(m,3H)，7.89(s，1H),8.03(m,1H),8.50(m,1H),12.96(m,1H),13.58(s，1H)以类似于关于实施例4所述的方式，从2-(6-溴-lH-吲唑-3-基)-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮和各自适当的硼酸硼酸酯制备下列实施例5-23:<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>ii)5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-苯基-l-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f|吲哚-6-酮向5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(4，4,5，5-四甲基-[1，3,2]二氧杂戊硼烷-2-基)-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H』引唑-3-基]-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]ll引哚-6-酮(106.9mg,0.146mmol)在甲苯(2ml)和甲醇(0.3ml)中的溶液在氩气气氛下加入溴-苯(35.8mg,0.228mmo1)，四(三苯膦)钯(17mg，0.015mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(400pl)。在加热至90°C达6.5小时后，使得反应混合物冷却至室温并用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-苯基-l-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(39.5mg，0.058mmo1,40%)。iii)5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-苯基-lH』引唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮将5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-苯基-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(39.5mg,0.058mmo1),氟化四-正丁基铵(lMTHF溶液,1.15ml)禾口乙二胺(35mg，0.582mmol)的混合物在70。C加热48小时。使得反应混合物冷却至室温，用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-苯基-111-吲唑-3-基)-5,7-二氢-311-咪唑并[4，5-3吲哚-6-酮(27.8mg，0.065mmo1，73%)。以类似于关于实施例31所述的方式，从2-[6-溴-1-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮和适当的芳基溴制备下列实施例32-34:<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>以类似于关于实施例31所述的方式，从2-[5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]喷哚-6-酮和适当的芳基溴制备下列实施例32-34:<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例375-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(lH-吡唑-4-基)-lH』引唑-3-基-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮i)4-碘-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吡唑将4-碘-lH-吡唑(1000mg,5.104mmol)在THF(20ml)中的0。C溶液在氩气气氛下用叔丁醇钠(1079mg,11.23mmol)处理。在室温1小时后，加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅垸(2253mg,15.31mmo1)。在室温48小时后，将反应混合物用水处理，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得4-碘-1-(2-三甲基硅浣基-乙氧基甲基)-lH-吡唑(1050mg,3.24mmol,63%)。ii)5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(lH-吡唑-4-基)-lH-吲唑-3-基卜5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮以类似于关于实施例32ii)和iii)所述的方式，从4-碘-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吡唑和5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-(4，4，5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼垸-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(lH-吡唑-4-基)-lH-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。M^lM=412.3(ESI+)'H-画R簡MHz,DMSO):S(ppm)=1.21(t,3H)，1.34(s,6H),3.79(m，2H),7.03和7.73(s，1H,两种互变异构形式)，7.1(d,1H),7.59(d,1H),7.77(s,1H)，8.20(s,2H),8.43(d,1H),12.93(s,1H),13.48(s,1H)实施例385-乙基-7，7-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-lH-吲唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮i)5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-苯基乙炔基-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-卩引唑-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并4，5-f]吲哚-6-酮将2-[6-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1&吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(150mg,0.219mmo1),乙炔基-苯(33.5mg,0.328mmo1),二氯双(三苯膦)钯(II)(8mg，O.Ollmmol),碘化铜(I)(5mg，0.026mmol)和二乙基胺(426mg，60(V1,5.82mmol)的混合物在氩气气氛下加热至60°C达6小时。使得反应混合物冷却至室温并用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-苯基乙炔基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(103.5mg,0.146mmo1,67%)。ii)5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-lH-卩引唑-3-基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮以类似于关于实施例4iii)所述的方式，从5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-苯基乙炔基-l-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮制备5-乙基-7,7-二甲基—2-(6-苯基乙炔基-lH-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。墜M二446.14(ESI+)'H-丽R,MHz,DMSO):S(ppm)=13.74(m,1H)，13.04(m，1H)，8.53(m,1H)，7.85(s，1H),7.73禾B7.47(s,1H)，7.63(m,2H)，7.46(m,4H),7.38和7.04(s，1H),3.79(m,2H),1.34(s,6H)，1.21(t,3H)实施例395-乙基-7，7-二甲基-2-(6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基-lH-吲唑-3-基卜5，7-二氢-311-咪唑并[4，5^吲哚-6-酮i)5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH』引唑-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-fl吲哚-6-酮将2-[6-溴-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f)吲哚-6-酮(50mg,0.073mmo1),l-硝基-3-乙烯基-苯(16.6mg,O.lllmmol),乙酸钯(II)(0.5mg,0.0022mmo1),三-邻-甲苯基膦(1.5mg,0.0049)，三乙基胺(14.9mg，20.5pl,0.147mmol)和DMF(0.5ml)的混合物在氩气气氛下加热至140°C达14小时。使得反应混合物冷却至室温，用水处理。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相通过MgS04干燥，蒸发溶剂。将残余物通过HPL色谱法纯化，获得5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-1-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑-3-基]-3-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-5，7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮(21.5mg,0.0285mmo1,39%)。ii)5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基-lH』引唑-3-基卜5，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-fJ吲哚-6-酮以类似于关于实施例4iii)所述的方式，从5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-1-(2-三甲基硅垸基-乙氧基甲基)-111-卩引唑-3-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5,7-二氢-3&咪唑并[4，5-￡]卩引哚-6-酮制备5-乙基-7，7-二甲基-2-{6陽[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-3-基〉-5,7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮。MSlM=493.30(ESI+)'H隱丽R(400MHz,DMSO):5(ppm)=13.67(m，1H),12.99(m，1H),8.55-8.45(m，2H)，8.14(m,2H)，7.83(s,1H),7.77-7.70(m,3H)，7.69禾口7.45(s,1H),7.64-7.56(d,1H),7.39和7.03(s,1H)，3.79(m,2H)，1.34(m,6H)，1.22(m,3H)权利要求1.按照式I的化合物，其中R1是烷基；R2和R3是烷基；R4和R5之一是a)-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被以下取代1至3次烷基，烷基-C(O)-，烷氧基，氟化烷基，氟化烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或卤素；b)-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，烷基-C(O)-，羧基，烷基-NHC(O)-，烷氧基，氟化烷基，氟化烷氧基，氰基，羟基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基-C(O)NH-，烷基-S(O)2NH-，卤素，2，4-二氧杂-戊-1，5-二基或2，5-二氧杂-己-1，6-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；或c)-Z-环烷基；并且R4和R5中的另一个是氢；X是单键或-C≡C-；Y是单键，-CH＝CH-或-C≡C-；Z是-CH＝CH-；及其所有药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其中W和RS之一是a)-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基或烷氧基取代1至3次；b)-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代1至3次烷基，垸基-C(O)-,烷氧基，氟化烷基，硝基，二烷基氨基，卤素或2,4-二氧杂-戊-l,5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；或c)-Z-环烷基；并且114和115中的另一个是氢；X是单键；Y是单键，-CH二CH-或-C三C-;并且Z是-CH《H-。3.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中W和R5之一是-X-杂芳基，其中所述杂芳基任选地被烷基或烷氧基取代1至3次；并且W和RS中的另一个是氢。4.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中114和115之一是-Y-苯基，其中所述苯基任选地被以下取代l至3次烷基，烷基-C(O)-,烷氧基，氟化烷基,硝基，二垸基氨基，卤素或2,4-二氧杂-戊-1,5-二基；或其中所述苯基被苯基取代一次；并且W和W中的另一个是氢。5.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中R4和R5之一是-Z-环垸基；并且W和RS中的另一个是氢。6.根据权利要求1的化合物，其选自下列组成的组5-乙基-7,7-二甲基-2-[5-(1//-[1,2,4]三唑-3-基)-1//-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-(1//-[1,2,4]三唑-3-基)-1//-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3//-咪唑并[4，5-/]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-[5-(177-四唑-5-基)-17/-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-/]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-噻吩-3-基-1//-吲唑-3-基[4，5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-[6-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)-]氢-3/Z-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-吡啶-3-基-lH』引唑-3-基；[4,5-y]吲哚-6-酮；5_乙基-2-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1^』引唑-3-基]-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-吡啶-4-基-1//』引唑-3-基〕[4，5-/]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-噻吩-2-基-1//』引唑-3-基)[4,5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-2-[5-(6-甲氧基-妣啶-3-基)-lH-吲唑-3-基]一3H-咪唑并[4，5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-(5-噻吩-3-基-lH』引唑-3-基〕[4,5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-[5-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-(5-P比啶-3-基-lH』引唑-3-基)[4,5-f]吲哚-6-酮;5-乙基-7，7-二甲基-2-(6-嘧啶-5-基-111-卩引唑-3-基〕[4，5-f]吲哚-6-酮;5-乙基-H二甲基-2-(6-吡啶l基-lH』引唑-:3-基〕[4,5-f]吲哚-6-酮；-5,7-二氢-3//-咪唑并//-吲唑-3-基]-5，7-二-5,7-二氢-3//-咪唑并-7，7-二甲基-5，7-二氢-5,7-二氢-3//-咪唑并-5,7-二氢-3//-咪唑并-7，7-二甲基-5,7-二氢-5,7-二氢-311-咪唑并H-吲唑-3-基]-5，7-二-5，7-二氢-3H-咪唑并-5,7-二氢-3H-咪唑并-5，7-二氢-3H-咪唑并5-乙基-7,7-二甲基-2-(5-嘧啶-5-基-l/f-吲唑-3-基)-5,7-二氢-3乐咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；5-乙基-7，7-二甲基-2-(5-吡啶-2-基-1//-吲唑-3-基)-5，7-二氢-37/-咪唑并[4,5-/1吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-(1//-吡唑-4-基)-1//-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3/7-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；2_[6—(4-二甲基氨基-苯基)-1//-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5，7-二氢-3//-咪唑并[4，5:/]吲哚-6-酮；2-[6-(4-乙酰基-苯基)-1//-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3乐咪唑并[4，5-/]吲哚-6-酮；4-[3-(5-乙基-7，7-二甲基-6-氧代-3,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5-/]吲哚-2-基)^/7-吲唑-6-基卜苯甲酸；2-(6-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-1//-吲唑-3-基)-5-乙基-7,7-二甲基-5，7-二氢-3界咪唑并[4，5-力吲哚-6-酮；2-[6-(3-二甲基氨基-苯基)-1//-吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4，5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-(3-硝基-苯基)-1//-吲唑-3-基]-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；2-[5-(4-二甲基氨基-苯基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-311-咪唑并[4,5《吲哚-6-酮；2-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]B引哚-6-酮；2-(5-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基-lH-吲唑-3-基)-5-乙基-7，7-二甲基-5,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]吲哚-6-酮；与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-苯基-1乐吲唑-3-基)-5，7-二氢-3//-咪唑并[4，5:/]H引哚-6-酮；2-[6-(3,5-二甲氧基-苯基)-lH-吲唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-311-咪唑并[4,5-幻吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-[6-((￡)-苯乙烯基)-1//-吲唑-3-基]-5，7-二氢-3//-咪唑并[4，5-力吲哚-6-酮；5-乙基-2-{6-阳)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；2-[6-((E)-2-联苯基-4-基-乙烯基)-li7-卩引唑-3-基]-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5;/]吲哚-6-酮；5-乙基-2-{6-[(￡)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-/1吲哚-6-酮；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1A吲唑-3-基卜5,7-二氢-377-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；2-{6-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基吲唑-3-基}-5-乙基-7,7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4，5:/]吲哚-6-酮；5-乙基-2-(6-[(E)-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-l/Z-吲唑-3-基}-7，7-二甲基-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮；禾口5-乙基-7，7-二甲基-2-{6-[问-2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-1//-吲唑-3-基}-5，7-二氢-3//-咪唑并[4,5:/]吲哚-6-酮;与乙酸的化合物；5-乙基-7,7-二甲基-2-(6-苯基乙炔基-1乐吲唑-3-基)-5,7-二氢-3//-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮；禾口2-[6-((E)-2-环己基-乙烯基)-l仏吲唑-3-基]-5-乙基-7，7-二甲基-5，7-二氢-3/7-咪唑并[4,5-y]吲哚-6-酮。7.制备式I化合物的方法，其中a)式V的化合物，其中R1，112和R3具有以上在权利要求l中关于式I给出的含义，Fg'和FgS之一表示选自溴、碘、硼酸或硼酸酯的官能团并且Fg纟和Fg5中的另一个是氢，式V,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>与式Via或VIb的化合物反应，式ViaR3-G式VIb其中W和RS具有以上在权利要求1中关于式I给出的含义，并且G表示选自由氢、溴、碘、硼酸和硼酸酯组成的组的官能团，条件是如果G是溴或碘，那么F^或FgS是硼酸或硼酸酯，和如果G是氢、硼酸或硼酸酯，那么F^或FgS是溴或碘，以获得式I化合物其中R\R2,R3，R4和RS具有以上在权利要求1中关于式I给出的含义，b)分离式I化合物；和c)如果需要，将式I化合物转化为它们的药用盐。8.药物组合物，该药物组合物含有一种或多种如权利要求1至6所述的化合物以及药用赋形剂。9.药物组合物，该药物组合物含有一种或多种作为活性成分的如权利要求1至6所述的化合物以及药用辅剂，其用于抑制肿瘤生长。10.如权利要求1至6所述的化合物在制备用于抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。11.如权利要求1至6所述的化合物用于抑制肿瘤生长的应用。全文摘要本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。文档编号A61P35/00GK101400681SQ200780008674公开日2009年4月1日申请日期2007年3月21日优先权日2006年3月23日发明者伯恩哈德·科勒,克里斯蒂娜·许尔,吉·乔治,安雅·林贝格,彼得拉·吕格尔,马克·施塔尔,马蒂亚斯·吕特申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司